藥理學(xué)內(nèi)蒙古醫(yī)藥理常福厚PPT課件

1、第五章：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，通過(guò)擬似或拮抗傳出神經(jīng)的功能，從而改變內(nèi)臟器官或骨骼肌的功能。第1頁(yè)/共30頁(yè)第一節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能 自主神經(jīng)系統(tǒng)（又稱植物神經(jīng)系統(tǒng)）又分為交感神經(jīng)（sympathetic nervous system）和副交感神經(jīng)（parasympathetic nervous system）兩類。主要支配心肌、平滑肌和腺體等效應(yīng)器（effector）以及影響能量代謝。它們從中樞發(fā)出后，都要經(jīng)過(guò)神經(jīng)節(jié)（ganglion），更換神經(jīng)元，然后才到達(dá)效應(yīng)器。所以自主神經(jīng)有節(jié)前纖維和節(jié)后纖維之分 。 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)支配骨骼肌，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)自中樞發(fā)出后，中途不換N

2、元，直接到達(dá)骨骼肌。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)無(wú)節(jié)前和節(jié)后纖維之分。第2頁(yè)/共30頁(yè)腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system） 由腸壁內(nèi)大量密集的神經(jīng)元組成，它與自主神經(jīng)系統(tǒng)的節(jié)后纖維聯(lián)系，并接受腸感覺(jué)神經(jīng)傳入。主要支配腸肌，維持腸肌收縮舒張等生理功能。該系統(tǒng)常被看成是自主神經(jīng)系統(tǒng)的一部分。第3頁(yè)/共30頁(yè)突觸（synapse），遞質(zhì)（transmitter） 神經(jīng)元與神經(jīng)元或效應(yīng)器之間的信號(hào)傳導(dǎo)是通過(guò)突觸進(jìn)行的。神經(jīng)細(xì)胞膜構(gòu)成突觸前膜；效應(yīng)器或次一級(jí)神經(jīng)元鄰近部分的細(xì)胞膜構(gòu)成突觸后膜；突觸前后膜之間有一間隙，稱為突觸間隙。在近突觸前膜的神經(jīng)纖維內(nèi)，有一些亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)負(fù)責(zé)合成、貯存一些用于信號(hào)傳導(dǎo)

3、的特殊化學(xué)物質(zhì)-遞質(zhì)。第4頁(yè)/共30頁(yè)第二節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)與受體 神經(jīng)沖動(dòng)突觸突觸前膜興奮釋放遞質(zhì)突觸間隙突觸后膜后膜興奮完成信號(hào)傳導(dǎo)。傳導(dǎo)的核心是神經(jīng)遞質(zhì)（neuro-transmitter）。 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的主要遞質(zhì)是：乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）和去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）。 其它：多巴胺（dopamine，DA），三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）第5頁(yè)/共30頁(yè)一、傳出神經(jīng)按遞質(zhì)的分類 根據(jù)釋放遞質(zhì)的不同，傳出神經(jīng)被分為兩大類： 膽堿能神經(jīng)（cholinergic nerve）：神經(jīng)興奮時(shí)，末梢釋放Ach。

4、 去甲腎上腺素能神經(jīng)（noradrenergic nerve）腎上腺素能神經(jīng)（adrenergic nerve）第6頁(yè)/共30頁(yè)（一）膽堿能神經(jīng)包括 1.全部交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的節(jié)前纖維； 2.全部副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維； 3.運(yùn)動(dòng)神經(jīng)； 4.極少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維，如支配汗腺的分泌神經(jīng)和骨骼肌的血管舒張神經(jīng)。 腎上腺髓質(zhì)受交感神經(jīng)支配，此神經(jīng)也屬膽堿能神經(jīng)，興奮時(shí)末梢釋放Ach，促使腎上腺髓質(zhì)釋放腎上腺素和少量NA。第7頁(yè)/共30頁(yè)（二）去甲腎上腺素能神經(jīng) 幾乎全部交感神經(jīng)節(jié)后纖維都屬此類。第8頁(yè)/共30頁(yè)（三）其它傳出神經(jīng) 多巴胺能神經(jīng)（dopaminergic nerve）支配腎血管的交

5、感神經(jīng)節(jié)后纖維，神經(jīng)末梢釋放多巴胺（Dopamine），使腎血管擴(kuò)張。 非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)（nonadrenergic noncholinergic neurons）：屬腸神經(jīng)系統(tǒng)，末梢釋放肽類和嘌呤類。這些遞質(zhì)又稱共遞質(zhì)（cotransmitters）第9頁(yè)/共30頁(yè)二、遞質(zhì)的合成、釋放和消除 （一）去甲腎上腺素 合成部位：主要在神經(jīng)末梢 N末梢：酪氨酸多巴多巴胺NA 1.酪氨酸羥化酶2.多巴脫羧酶3.多巴胺羥化酶 腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞中：NA Adr 苯乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶第10頁(yè)/共30頁(yè)NA的貯存與釋放 NA貯存于囊泡中，大囊泡合成小囊泡貯存，生理狀態(tài)下，NA的釋放似以小囊泡為主，

6、而應(yīng)急狀態(tài)時(shí)以大囊泡為主。 胞裂外排（exocytosis）：N沖動(dòng)N末梢膜去極化Ca 2+內(nèi)流胞質(zhì)內(nèi)Ca 2+濃度升高囊泡與突觸前膜融合NA（或Ach）、ATP、肽類等外排突觸后膜受體發(fā)揮生理作用。 第11頁(yè)/共30頁(yè)NA的消除 攝取1（uptake1）：突觸前膜將NA重?cái)z取進(jìn)入神經(jīng)末梢內(nèi)，終止NA的作用。攝取1是一種稱為胺泵（amine pump）的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，能逆濃度梯度而攝取遞質(zhì)。其攝取量為釋放量的75%95%，攝取入的NA還可以被攝取入囊泡，貯存起來(lái)以供下次釋放。 未進(jìn)入囊泡的NA可被胞質(zhì)中線粒體膜上的MAO（monoamine oxidase）破壞。 攝取2（uptake2）：非

7、神經(jīng)組織如心肌、平滑肌等攝取NA。被細(xì)胞內(nèi)的兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）和MAO所破壞。 尚有小部分NA釋放后從突觸間隙擴(kuò)散到血液中，而被肝、腎等處的COMT和MAO所破壞。第12頁(yè)/共30頁(yè)（二）乙酰膽堿 部位：膽堿能神經(jīng)末梢 膽堿+乙酰輔酶A(acetyl coenzymeA) 乙酰膽堿（acetylcholine，Ach） 膽堿乙?；?cholineacetylase) Ach生成后即轉(zhuǎn)運(yùn)至囊泡，以高濃度貯存于囊泡內(nèi) Ach（膽堿酯酶） 膽堿+乙酸第13頁(yè)/共30頁(yè)三、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體 （一）膽堿受體（cholinocep

8、tor）：MR，5種亞型； M1R：分布于交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)，胃壁細(xì)胞，CNS。 效應(yīng)：N興奮，胃酸分泌。 M2R：分布于心肌，平滑肌器官，CNS。 效應(yīng)：心臟收縮力和心率。 M3R：分布于腺體和血管平滑肌，CNS。 效應(yīng) ：平滑肌松弛和腺體分泌。 NR：N1R（神經(jīng)節(jié)細(xì)胞），N2R（骨骼肌細(xì)胞） 第14頁(yè)/共30頁(yè)（二）腎上腺素受體 腎上腺素受體可分為：1、2和三種受體。 1（1A，1b，1C）：受體激動(dòng)引起血管收縮、胃腸道平滑肌松弛、唾液分泌及肝糖原分解等。 2 （ 2A、 2 B、 2 C）：受體激動(dòng)引起遞質(zhì)釋放抑制、血小板聚集、胰島素釋放抑制、血管平滑肌收縮等。 1受體主要分布于心?。患?/p>

9、動(dòng)引起心率心收縮力 2受體主要存在于支氣管和血管平滑?。患?dòng)引起支氣管擴(kuò)張、血管舒張、內(nèi)臟平滑肌松弛、肝糖原降解和肌肉顫動(dòng)等。 3受體主要在脂肪細(xì)胞上；激動(dòng)引起脂肪分解。第15頁(yè)/共30頁(yè)（三）多巴胺受體 多巴胺受體（dopamine receptor）：能與DA結(jié)合的受體，簡(jiǎn)稱D受體。D受體除存在于中樞外，外周分布有D1受體，主要在腎血管平滑??；D2受體分布于突觸前膜和平滑肌效應(yīng)器細(xì)胞上。第16頁(yè)/共30頁(yè)（四）突觸前膜受體 突觸前膜與突觸后膜受體對(duì)藥物的親和力、敏感性和生理功能不同。 突觸前膜可同時(shí)存在多種受體，功能是通過(guò)反饋機(jī)制增加或減少遞質(zhì)的釋放，間接影響效應(yīng)器官的反應(yīng)，調(diào)節(jié)神經(jīng)和組織

10、的反應(yīng)。 釋放的遞質(zhì)除了作用于釋放部位的突觸前膜外，還影響周圍其它突觸的突觸前膜。如：NA和Ach。 交感神經(jīng)興奮引起的生理效應(yīng)除NA自身的效應(yīng)外，副交感神經(jīng)的抑制也是一個(gè)原因，反之亦然第17頁(yè)/共30頁(yè)（五）同一組織多種受體的共存 膽堿受體與腎上腺素受體在許多組織中共存。 在胃腸道平滑肌、血管和肝細(xì)胞等組織中和受體共存。 許多器官組織可有幾種腎上腺素受體亞型存在，但數(shù)量有主次之分。心臟：1占80%2占20%；支氣管平滑肌1占85.3% 2占14.7%。第18頁(yè)/共30頁(yè)第三節(jié) 傳出神經(jīng)受體的生物效應(yīng)及機(jī)制 一、傳出神經(jīng)的生物效應(yīng) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)骨骼肌收縮 NA能N興奮，有利于機(jī)體的運(yùn)動(dòng)、觀察、應(yīng)急

11、等，表現(xiàn)為：心臟興奮、血管收縮、血壓上升、支氣管和胃腸道平滑肌松弛、瞳孔擴(kuò)大等。 膽堿能N興奮，使機(jī)體對(duì)外界的反應(yīng)下降，進(jìn)行休整和積蓄能量，表現(xiàn)為：心臟抑制，血管擴(kuò)張、血壓下降、支氣管和胃腸道平滑肌收縮、瞳孔縮小等。 NA能N和膽堿能N受CNS和自身的調(diào)節(jié)。第19頁(yè)/共30頁(yè)二、傳出神經(jīng)遞質(zhì)效應(yīng)的分子機(jī)制 第一信使（primary messenger）：NS遞質(zhì)，激素，激動(dòng)藥。 第二信使（second messenger）：cAMP，cGMP，IP3，DAG，Ca2+等。 cAMP-PK，cGMP-PK，Ca2+-CaMK。第20頁(yè)/共30頁(yè)傳出神經(jīng)遞質(zhì)效應(yīng)的分子機(jī)制 根據(jù)信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制的不同，

12、傳出NS有兩種類型受體。 （一）G蛋白偶聯(lián)受體： (二）含離子通道的受體： G蛋白位于胞質(zhì)膜面，是一大類有信號(hào)傳導(dǎo)功能的蛋白質(zhì)的總稱。它是一種中介物，連接質(zhì)摸受體與效應(yīng)器之間的信號(hào)傳導(dǎo)，其效應(yīng)酶包括AC（adenylyl cyclase C）、GC（guanylyl cyclase）、磷酯酶C（phospholipase C）等。每一種G蛋白均含有、三種亞單位。能激活A(yù)C的G蛋白稱激活性G蛋白（Gs），能抑制AC的G蛋白稱抑制性G蛋白（Gi AdrR和MR屬于G蛋白偶聯(lián)受體第21頁(yè)/共30頁(yè)、1、2受體激動(dòng)后的效應(yīng) ATP H+G蛋白變構(gòu)Gs 激活A(yù)C 效應(yīng) 特異蛋白磷酸化 cAMP-PK c

13、AMP 2R激動(dòng)Gi抑制ACcAMP 1R的信號(hào)傳導(dǎo)通常不涉及AC及cAMP的變化 1R激動(dòng)后通過(guò)G蛋白激活PLc PIP2 IP3+DAG IP3促使細(xì)胞內(nèi)貯存鈣釋放為游離鈣。 DAG激活蛋白激酶C（PK-C） 促進(jìn)細(xì)胞分裂 1R還可以使受體操縱性鈣通道開(kāi)放，促進(jìn)膜外的鈣內(nèi)流。第22頁(yè)/共30頁(yè)M受體激動(dòng)后的效應(yīng) 所有M膽堿受體均與G蛋白偶聯(lián)，M受體激動(dòng)后可產(chǎn)生多個(gè)“第二信使”，如IP3、DAG。 血管平滑肌M受體激動(dòng)內(nèi)皮釋放NO NO興奮GC cGMP血管平滑肌松馳。 M受體激動(dòng)促使細(xì)胞內(nèi)K外流，此效應(yīng)是與離子通道直接相連的G蛋白介導(dǎo)有關(guān)。 某些組織（如心?。㎝R抑制AC，受體激活A(yù)C。第23頁(yè)/共30頁(yè)(二）含離子通道的受體 H+NR受體蛋白構(gòu)型改變離子通道開(kāi)放離子跨膜流動(dòng)突觸后神經(jīng)細(xì)胞或神經(jīng)肌肉終板的去極化。第24頁(yè)/共30頁(yè)第四節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用方式和分類 一、藥物作用方式 （一）作用于受體 激動(dòng)劑（agonist） 拮抗劑（antagonist）阻斷劑（blocking drug，blocker）拮抗劑的生理效應(yīng)有賴于激動(dòng)劑的存在。 受體被激動(dòng)，效應(yīng)器可產(chǎn)生興奮效應(yīng)，也可產(chǎn)生抑制效應(yīng)。第25頁(yè)/共30頁(yè)(二）影響遞質(zhì) 1.影響遞質(zhì)的合成與轉(zhuǎn)化 影響Ach合成的藥物密膽堿（hemicholine） 影響NA合成的藥如-甲基酪氨酸（-met