藥物雜質(zhì)檢查2PPT課件

1、第一節(jié) 純度與雜質(zhì)第1頁(yè)/共95頁(yè)藥物的純度 指藥物純凈程度，反映藥物質(zhì)量的優(yōu)劣雜質(zhì)雜質(zhì)檢查 影響藥物純度的主要因素 控制藥物純度的主要方法 藥物純度的綜合評(píng)價(jià)：藥物性狀、理化常數(shù)雜質(zhì)檢查、含量測(cè)定第2頁(yè)/共95頁(yè)雜質(zhì)1. Impurities，這樣一類(lèi)物質(zhì)：有毒副作用無(wú)毒副作用，但影響藥物的穩(wěn)定性和療效無(wú)毒副作用，也不影響藥物的穩(wěn)定性和療效，但無(wú)治療作用第3頁(yè)/共95頁(yè)生產(chǎn)過(guò)程中引入：合成藥的生產(chǎn)過(guò)程中未反應(yīng)完全的原料、反應(yīng)中間體、副產(chǎn)物藥物制劑的生產(chǎn)過(guò)程中水解、氧化等引入雜質(zhì)引入溶劑、酸堿性試劑、催化劑等從使用的金屬工具中引入金屬雜質(zhì)生產(chǎn)條件不當(dāng)，引入低效、無(wú)效的藥物異構(gòu)體或晶型2. 雜質(zhì)

2、的來(lái)源第4頁(yè)/共95頁(yè)貯藏過(guò)程中引入：水解、氧化 、霉變、異構(gòu)化、晶型改變藥品保管不善或貯藏時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，會(huì)受外界條件的影響或微生物的作用雜質(zhì)第5頁(yè)/共95頁(yè)易發(fā)生水解反應(yīng)的結(jié)構(gòu)：酯、內(nèi)酯、酰胺、鹵代烴、苷類(lèi)等易發(fā)生氧化反應(yīng)的結(jié)構(gòu)：醛、酚羥基、醚、巰基、亞硝基、雙鍵等第6頁(yè)/共95頁(yè)3. 雜質(zhì)的種類(lèi) 按雜質(zhì)存在的廣泛度分:一般雜質(zhì)、特殊雜質(zhì)按雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)分:無(wú)機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)雜質(zhì)按性質(zhì)分:信號(hào)雜質(zhì)、有害雜質(zhì)第7頁(yè)/共95頁(yè)4. 雜質(zhì)的限量含義：在不影響藥物的療效和不產(chǎn)生毒性的情況下，藥物中可允許的雜質(zhì)量。即藥物中允許雜質(zhì)存在的最大量，常用百分之幾或百萬(wàn)分之幾（ppm）來(lái)表示。雜質(zhì)限量的確定：綜合考慮雜質(zhì)

3、的性質(zhì)、生產(chǎn)所能達(dá)到的實(shí)際水平和各國(guó)藥典的標(biāo)準(zhǔn)。第8頁(yè)/共95頁(yè)雜質(zhì)的限量檢查：不要求測(cè)定雜質(zhì)的含量，只需檢查雜質(zhì)是否超過(guò)限量。雜質(zhì)限量檢查方法：比較法取一定量被檢雜質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)溶液與一定量供試品在相同條件下處理后，比較反應(yīng)結(jié)果。特點(diǎn)：注意“平行操作 ”，不需知道雜質(zhì)的準(zhǔn)確含量第9頁(yè)/共95頁(yè)靈敏度控制法在供試品溶液中加入試劑，一定條件下反應(yīng)后，觀察有無(wú)正反應(yīng) 出現(xiàn)。以不出現(xiàn)正反應(yīng)為合格。特點(diǎn)：不需對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)溶液）第10頁(yè)/共95頁(yè)限量計(jì)算雜質(zhì)限量 =(雜質(zhì)最大允許量 / 供試品量)100%比較法:雜質(zhì)限量 =(標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度 標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積)/供試品量 100%第11頁(yè)/共95頁(yè)雜質(zhì)量 雜質(zhì)限

4、量 雜質(zhì)量藥品合格藥品不合格第12頁(yè)/共95頁(yè)藥用規(guī)格符合純度要求的藥品只有兩個(gè)等級(jí)：合格、不合格嚴(yán)格控制對(duì)生物體產(chǎn)生毒副作用或生理作用 的雜質(zhì)第13頁(yè)/共95頁(yè)試劑規(guī)格符合純度要求的化學(xué)試劑多等級(jí)控制對(duì)試劑的使用目的有影響的雜質(zhì)未考慮那些可能對(duì)生物體產(chǎn)生 毒副作用或生理作用的雜質(zhì)試劑規(guī)格的化學(xué)試劑不允許代替藥用規(guī)格的藥品使用第14頁(yè)/共95頁(yè)般雜質(zhì)的第二節(jié) 一檢查方法第15頁(yè)/共95頁(yè)對(duì)照：NaCl（二）方法 + AgNO3 HNO3 AgClc, V一. 氯化物檢查法（一）原理 HNO3第16頁(yè)/共95頁(yè)每1ml相當(dāng)于10g的Cl -適宜比濁濃度：50-80g Cl-/50ml硝酸可溶解A

5、g2 CO3、Ag3 PO4和Ag2 O沉淀，消除其干擾；加速AgCl沉淀的生成1. 反應(yīng)試劑 ： AgNO3試液2. 標(biāo)準(zhǔn)溶液 ： 標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液3. 反應(yīng)介質(zhì) ： 硝酸酸性溶液（三）方法討論第17頁(yè)/共95頁(yè)4. 觀察背景及方法黑色，從比色管上方向下觀察。5. 其他避光操作：觀察前，于暗處放置5min避免Ag+析出單質(zhì)Ag（氯化銀見(jiàn)光易分解）第18頁(yè)/共95頁(yè)（四）供試品的特殊處理1供試液混濁用濾紙濾過(guò)；濾紙中的氯化物先用含硝酸的水洗凈第19頁(yè)/共95頁(yè)2供試液有顏色改變對(duì)照溶液的制法：供試液1份，加入AgNO3 試液，搖勻，放置，反復(fù)過(guò)濾至濾液澄清；再加入規(guī)定量標(biāo)準(zhǔn)NaCl液與水適量。

6、排除顏色干擾：如高錳酸鉀中的氯化物檢查：先加乙醇適量，使高錳酸鉀還原褪色后，再檢查。第20頁(yè)/共95頁(yè)3供試液含碘化物或本身為碘化物氧化還原反應(yīng)排除法（H 2O2 / H+)沉淀濾過(guò)法：AgI不溶于氨水，AgCl和AgBr溶于氨水4不溶于水的有機(jī)藥物加水振搖，使氯化物溶解，濾出藥物等不溶物后檢查。加熱溶解供試品，放冷，析出沉淀，濾過(guò)后檢查。第21頁(yè)/共95頁(yè)5供試品含有機(jī)氯雜質(zhì)氯代脂烴或氯在環(huán)的側(cè)鏈上：堿性溶液中加熱水解成Cl-，再檢查。氯連接于苯環(huán)上：經(jīng)有機(jī)破環(huán)，變成無(wú)機(jī)氯化物，再檢查。第22頁(yè)/共95頁(yè)+ BaCl2 BaSO4二. 硫酸鹽檢查法（一）原理HCl藥物：SO24HCl對(duì)照：

7、K 2SO 4（二）方法+ BaCl2 BaSO4c V第23頁(yè)/共95頁(yè)每1ml相當(dāng)于100g的SO42-適宜比濁濃度：100-500g SO42- / 50ml鹽酸溶解BaCO3, Ba3(PO4) 2沉淀，消除干擾。4. 觀察背景及方法：同氯化物（三）方法討論1. 反應(yīng)試劑： BaCl2試液2. 標(biāo)準(zhǔn)溶液： 標(biāo)準(zhǔn)K 2SO 4溶液3. 反應(yīng)介質(zhì)： 鹽酸酸性溶液第24頁(yè)/共95頁(yè)供試液混濁過(guò)濾濾紙需用含鹽酸的水洗凈濾紙中的硫酸鹽供試液有顏色等:處理方法同氯化物（四）供試品的特殊處理第25頁(yè)/共95頁(yè)藥物： Fe2. 方法)6 3 HClFeFe Fe (SCN+ 6SCNo 2 +3 +3

8、 +三. 鐵鹽檢查法硫氰酸鹽法 （ Chp 、 USP）1. 原理)6 3 HCl Fe (SCN對(duì)照：Fe 3 + (c V ) + 6SCN第26頁(yè)/共95頁(yè)1)反應(yīng)試劑：硫氰酸銨 NH 4(SCN）2) 標(biāo)準(zhǔn)溶液：硫酸鐵銨 FeNH4(SO4) 212H 2O配制，同時(shí)加入硫酸防止鐵鹽水解。每ml標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液相當(dāng)于10g Fe3+適宜目視比色濃度：10-50g Fe3+ /50ml3) 反應(yīng)介質(zhì)：鹽酸酸性溶液，可防止Fe3+水解3. 方法討論第27頁(yè)/共95頁(yè)4) 觀察方法5) 其他加入氧化劑 過(guò)硫酸銨 的作用：將Fe2+氧化成Fe3+防止光線(xiàn)將硫氰酸鐵離子還原或分解褪色加硝酸 也可氧化F

9、e2+為Fe 3+ ，但須加熱除去HNO 2Because:HNO2 + SCN- + H+ NO . SCN + H2O紅色第28頁(yè)/共95頁(yè)硫氰酸銨應(yīng)過(guò)量使可逆反應(yīng)向右進(jìn)行，增加配位離子的穩(wěn)定性，提高反應(yīng)的靈敏度。消除其它陰離子與鐵鹽形成配位化合物而引起的干擾。第29頁(yè)/共95頁(yè)供試品溶液與對(duì)照溶液色調(diào)不一致，或硫氰酸鐵配位離子呈色較淺：可分別移入分液漏斗中，加正丁醇或異戊醇提取，分取醇層比色。具環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物：需經(jīng)熾灼破壞處理后，再依法4供試品的特殊處理第30頁(yè)/共95頁(yè)1. 適用對(duì)象四.重金屬檢查法（一）硫代乙酰胺法溶于水 、稀酸和乙醇的藥物。 CH 3CSNH 2 + H 2 O

10、 pH3.5 CH 3CONH 2 + H 2S 2. 原 理藥物： Pb 2 + + H 2 S pH3.5 PbS 黃色-棕黑色對(duì)照： PbNO 3 (c V ) + H 2 S pH3.5 PbS第31頁(yè)/共95頁(yè) 配成貯備液，臨用前稀釋成10g Pb2+ / ml的溶液 適宜目視比色濃度： 10-20 g Pb2+ / 27ml3. 方法4. 方法討論3） 反 應(yīng) 介 質(zhì) ： 弱酸性溶液，即 pH 3.5醋酸鹽溶液 pH 3.0 - 3.5時(shí)， PbS較完全 酸度增加，呈色變淺甚至不顯色4） 觀 察 背 景 及 方 法1） 反應(yīng)試劑：硫代乙酰胺的弱酸性溶液2） 標(biāo)準(zhǔn)溶液：Pb(NO3)

11、2 溶液第32頁(yè)/共95頁(yè)1）供試品有色 對(duì)照溶液管用稀焦糖溶液調(diào)色，使之與供試品溶液顏色一致。 改變對(duì)照溶液的制法加硫代乙酰胺試液，除去生成的PbS沉淀，再加標(biāo)準(zhǔn)Pb(NO3)2 。 改用第四法：微孔濾膜過(guò)濾法5 供 試 品 的 特 殊 處 理第33頁(yè)/共95頁(yè)有微量 Fe3+存在氧化H2S, 析出S, 產(chǎn)生混濁，影響比色。除去方法：加還原劑，F(xiàn)e3+ Fe +供試品為鐵鹽：Fe3+ 在鹽酸中生成HFeCl62-，用乙醚提取除去，剩余微量鐵在氨堿性溶液中，加KCN掩蔽，然后用第三法 檢查。2）供試品中有干擾物存在第34頁(yè)/共95頁(yè)(二 ) 熾灼后的 硫代乙酰胺法1 適 用 對(duì) 象 難溶于水、

12、乙醇、稀酸的有機(jī)藥物 含芳環(huán)、雜環(huán)的有機(jī)藥物能與重金屬離子形成配位化合物，使重金屬離子不能游離第35頁(yè)/共95頁(yè)2原理將供試品熾灼破壞后，加 硝酸加熱處理，使有機(jī)藥物分解，重金屬與鹽酸形成氯化物，再按第一法檢查。第36頁(yè)/共95頁(yè)HClH2OHNO3HClH2O樣品： S置坩堝中500-600oC熾灼殘?jiān)亟饘俚穆然颪H3 H2O調(diào)節(jié)pH至7.0左右pH3.5緩沖液 2.0ml依第一法檢查對(duì)照： 空坩堝H2SO4pH3.5緩沖液 2.0ml依第一法檢查NH3 H2O標(biāo)準(zhǔn)Pb(NO3)2溶液（取配制供試品溶液的試劑，置坩堝中蒸干后，依法檢查）HNO3除盡 HNO23方法第37頁(yè)/共95頁(yè)熾灼溫

13、度應(yīng)控制在500-600；熾灼殘?jiān)?硝酸 處理后，必須 蒸干 ，除盡NO，否則HNO2氧化 H2S析出硫，影響比色。含 鈉 及 氟 的有機(jī)藥物用鉑坩堝、石英坩堝或硬質(zhì)玻璃蒸發(fā)皿（可腐蝕瓷坩堝，帶入大量重金屬）4. 方法討論第38頁(yè)/共95頁(yè)（三）硫化鈉法1. 適用對(duì)象適用于溶于堿性水溶液而難溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的藥物。如磺胺類(lèi)、巴比妥類(lèi)。2. 原理藥物：對(duì)照：3. 方法4. 方法討論 反應(yīng)試劑：硫化鈉 反應(yīng)介質(zhì)： NaOH堿性溶液第39頁(yè)/共95頁(yè)（四）微孔濾膜法1. 適用對(duì)象重金屬限量很低的藥物。2. 原理依一法檢查，重金屬生成的硫化物富集于微孔濾膜上比較供試品和一定量標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液同法

14、處理后產(chǎn)生的色斑深淺。第40頁(yè)/共95頁(yè)AsH 3H2Zn + HCl+AsO 33-遇溴化汞 試紙產(chǎn)生 黃色-棕色砷斑，與一定量標(biāo)準(zhǔn)砷溶液生成的砷斑比較，不得更深。五砷鹽檢查法（一）古蔡氏法1. 適用對(duì)象適用于不含Sb或含Sb量小于100 g的供試品。2. 原理第41頁(yè)/共95頁(yè) As2O 3溶液, 臨用前稀釋成1g As/ml 的標(biāo)準(zhǔn)砷溶液。 ChP 規(guī)定：標(biāo)準(zhǔn)砷斑采用2ml標(biāo)準(zhǔn)砷溶液制備。3） 反 應(yīng) 介 質(zhì)鹽酸酸性溶液3. 方法4. 方法討論1） 反 應(yīng) 試 劑2） 標(biāo) 準(zhǔn) 溶 液第42頁(yè)/共95頁(yè)4） 其 他控制氫氣發(fā)生的速度： 過(guò)快，AsH 3 逸出快過(guò)慢，AsH 3 逸出慢 溶液

15、的酸度鋅粒的粒度和用量反應(yīng)溫度影響砷斑的色澤和清晰度可控制氫氣發(fā)生的速度第43頁(yè)/共95頁(yè)碘化鉀與酸性氯化亞錫的作用將5價(jià)砷還原為 3價(jià)砷增加AsH3的生成速度抑制SbH3的生成，防止形成銻斑,干擾測(cè)定使氫氣均勻而連續(xù)地發(fā)生醋酸鉛棉花的作用 吸收硫化氫（鋅粒和供試品含少量硫化物） 棉花填充的松緊度：60-80mg 填充60-80mm導(dǎo)氣管和溴化汞試紙應(yīng)保持干燥，砷斑應(yīng)避光，并立即與標(biāo)準(zhǔn)砷斑比較。（砷斑不穩(wěn)定）第44頁(yè)/共95頁(yè)第45頁(yè)/共95頁(yè)Fe3+ 氧化AsH3及 KI和 SnCl2，干擾測(cè)定。先加酸性氯化亞錫試液，將Fe3+ Fe2+5 供 試 品 的 特 殊 處 理1） 含 硫 藥 物

16、藥物 : 硫化物，亞硫酸鹽，硫代硫酸鹽等用 HNO3處理，將藥物氧化成硫酸鹽，去除干擾。2）含 Fe3+藥物第46頁(yè)/共95頁(yè)2As(棕褐色,膠態(tài))+ 3SnCl 4 + 6H +與一定量標(biāo)準(zhǔn)砷溶液經(jīng)同法處理后的顏色進(jìn)行比較，不得更深。3） 含 銻 藥 物 銻鹽被還原為銻化氫，與溴化汞試紙作用，產(chǎn)生灰色銻斑，干擾砷斑。 改用白田道夫 法檢查：2As 3+ + 3SnCl 2 + 6HCl 第47頁(yè)/共95頁(yè)三乙胺（二）二乙基二硫代氨基甲酸銀法silver diethyldithiocarbamate, Ag (DDC)1. 原理AsH3的產(chǎn)生同古蔡法AsH3 + 6Ag (DDC)As(DDC

17、)3 + 6Ag+ 3HDDC三乙胺紅色，膠態(tài)第48頁(yè)/共95頁(yè)2 方 法用目視法或在510nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，與一定量標(biāo)準(zhǔn)砷溶液經(jīng)同法處理后得到的有色溶液進(jìn)行比較。第49頁(yè)/共95頁(yè)檢查藥物中的 有色雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)比色液七易碳化物檢查法檢查藥物中遇 硫酸易碳化 或 易氧化呈色 的有機(jī)雜質(zhì)八澄清度檢查法 檢查藥物中的 不溶性雜質(zhì) 用作 注射劑 的原料藥一般應(yīng)作此項(xiàng)檢查 濁度標(biāo)準(zhǔn)液六 . 溶液顏色檢查法第50頁(yè)/共95頁(yè) 檢查有機(jī)藥物或揮發(fā)性無(wú)機(jī)藥物中的非揮發(fā)性無(wú)機(jī)雜質(zhì)（金屬氧化物或鹽類(lèi)） 熾灼殘?jiān)?：非揮發(fā)性無(wú)機(jī)雜質(zhì)的硫酸鹽。又稱(chēng)硫酸灰分 熾灼溫度： 700-800oC熾灼殘?jiān)袅糇髦亟饘贆z查時(shí)，

18、必須控制在500-600oC九熾灼殘?jiān)鼨z查法第51頁(yè)/共95頁(yè) 常見(jiàn)殘留有機(jī)溶劑：苯、四氯化碳、二氯乙烷、二氯乙烯、三氯乙烷 GC法測(cè)定頂空進(jìn)樣 ：適用于揮發(fā)性大的組分分析；樣品不需萃取、濃集等步驟，且可避免非揮發(fā)性組分對(duì)色譜柱的污染。十. 殘留溶劑測(cè)定第52頁(yè)/共95頁(yè)十一 . 干燥失重測(cè)定法常壓恒溫干燥法干燥劑干燥法減壓干燥法熱分析法- 水分，其它揮發(fā)性物質(zhì)第53頁(yè)/共95頁(yè)適用對(duì)象受熱較穩(wěn)定的藥物干燥溫度 一般105 o C 含較多結(jié)晶水的藥物: 提高溫度 含水較多且熔點(diǎn)較低的藥物：先低溫下加熱，再逐漸升溫至105 oC干燥時(shí)間干燥至恒重為止（一）常壓恒溫干燥法第54頁(yè)/共95頁(yè)適用對(duì)象

19、受熱分解或易升發(fā)的藥物干燥劑 變色硅膠: 含氯化鈷 五氧化二磷：貴，不能反復(fù)使用 濃硫酸（二）干燥劑干燥法第55頁(yè)/共95頁(yè)適用對(duì)象熔點(diǎn)低、受熱不穩(wěn)定或難驅(qū)除水分的藥物優(yōu)點(diǎn)可降低干燥溫度，縮短干燥時(shí)間（三）減壓干燥法第56頁(yè)/共95頁(yè)什么是熱分析？在程序控溫下，測(cè)定物質(zhì)的物理或化學(xué)變化與溫度 關(guān)系的一類(lèi)儀器分析方法。（四）熱分析法常用方法：熱重分析法thermogravimetric analysis, TGA差示熱分析法differential thermal analysis, DTA差示掃描量熱法differential scanning calorimetry, DSC第57頁(yè)/共95

20、頁(yè)在藥物分析中的作用：測(cè)定藥物的干燥失重 （TGA)測(cè)定藥物的物理常數(shù)（如熔點(diǎn)）對(duì)藥物進(jìn)行 晶型鑒別 和 純度檢查用于藥物的穩(wěn)定性研究及制劑輔料的優(yōu)選第58頁(yè)/共95頁(yè)熱重分析法含義：在程序控溫下，測(cè)量物質(zhì)的質(zhì)量 與溫度 關(guān)系的熱分析法。儀器： 熱重分析儀主要部件：程序升溫爐中的微量分析天平。其穩(wěn)定性不受溫度影響。天平在惰性氣流 下使用。第59頁(yè)/共95頁(yè)特點(diǎn) 樣品用量少，速度快。 適用于 貴重藥物 或在 空氣中易被氧化藥物的干燥失重測(cè)定。熱重曲線(xiàn)縱坐標(biāo): 樣品的質(zhì)量橫坐標(biāo): 溫度或加熱時(shí)間微商熱重曲線(xiàn)： dm/dtT第60頁(yè)/共95頁(yè)m第61頁(yè)/共95頁(yè)差示熱分析法含義：在程序控溫下，測(cè)量供

21、試品與參比物間的溫度差 與溫度 （或加熱時(shí)間）關(guān)系的熱分析法。參比物： 惰性, 加熱時(shí)不發(fā)生任何熱效應(yīng)的物質(zhì) 與被測(cè)物質(zhì)有相似的熱容 煅燒過(guò)的 AI2O3、 MgO、石英砂 熱容 Q ：物體溫度升高 1需吸收的熱量Q =比熱物質(zhì)量第62頁(yè)/共95頁(yè)EFDTA曲線(xiàn)吸熱峰：倒峰放熱峰：正峰發(fā)生物理變化，常得到尖峰；發(fā)生化學(xué)變化，常得到較寬的峰。第63頁(yè)/共95頁(yè) 放熱峰：倒峰吸熱峰：正峰差示掃描量熱法含義：程序控溫下，測(cè)量維持供試品與參比物的溫度相同 ，系統(tǒng)所需輸給樣品和參比物的 能量差隨溫度（或加熱時(shí)間）變化的熱分析法。能量差: 相當(dāng)于供試品發(fā)生物理或化學(xué)變化時(shí)所吸收或釋放的能量，即焓變。DSC

22、曲線(xiàn) 縱坐標(biāo)：熱流率mJ/s，熱量/加熱時(shí)間，dH/dt 橫坐標(biāo)：溫度或加熱時(shí)間第64頁(yè)/共95頁(yè)DSC 和 DTA 的作用1. 藥物晶型的鑒別依據(jù)：峰的位置、數(shù)目、形狀例 圖3-6a、b2. 藥物的純度檢查依據(jù)：藥品的純度降低 熔點(diǎn) ，熔距第65頁(yè)/共95頁(yè)第66頁(yè)/共95頁(yè)RT0雜質(zhì)限量檢查：將樣品的 DSC(DTA)曲線(xiàn)與標(biāo)準(zhǔn)樣品（含限量雜質(zhì)的樣品）的曲線(xiàn)進(jìn)行比較。測(cè)定藥物中存在的雜質(zhì)含量：X2: 雜質(zhì)的摩爾分?jǐn)?shù) T0: 純藥物的熔點(diǎn)Tm: 供試品的熔點(diǎn)(T0 Tm )H f2X 2 =H f :藥物的摩爾熔化熱第67頁(yè)/共95頁(yè)什么情況下，DSC、 DTA可用于檢查藥物的純度呢？前提：

23、雜質(zhì)的量?。浑s質(zhì)不與藥物發(fā)生反應(yīng)；藥物在加熱熔融過(guò)程中化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；雜質(zhì)與藥物形成低共熔混合物，不形成固態(tài)溶液。第68頁(yè)/共95頁(yè)熱重分析儀第69頁(yè)/共95頁(yè)熱重分析儀第70頁(yè)/共95頁(yè)綜合熱分析系統(tǒng)第71頁(yè)/共95頁(yè)第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查方法第72頁(yè)/共95頁(yè) 光譜分析法 色譜分析法 物理分析法 化學(xué)分析法第73頁(yè)/共95頁(yè)某波長(zhǎng)處，雜質(zhì)有最大吸收，而藥物無(wú)吸收控制供試品溶液在此波長(zhǎng)處的吸收度 一定值某波長(zhǎng)處，藥物有最大吸收，而雜質(zhì)無(wú)吸收控制供試品溶液在此波長(zhǎng)處的吸收度大小雜質(zhì)與藥物的UV重疊控制供試品溶液在 兩波長(zhǎng)處的吸收度比值光譜分析法1UV法第74頁(yè)/共95頁(yè) 主要用于藥物中無(wú)效或低效晶

24、型的檢查 晶型不同，IR會(huì)有區(qū)別2紅外分光光度法3熒光分析法4原子吸收分光光度法第75頁(yè)/共95頁(yè)雜質(zhì)對(duì)照品法供試品自身對(duì)照法雜質(zhì)對(duì)照品法與供試品自身對(duì)照法并用對(duì)照藥物法色譜分析法1TLC法第76頁(yè)/共95頁(yè)雜質(zhì)對(duì)照品法適用于已知雜質(zhì)并能制備雜質(zhì)對(duì)照品的情況方法：供試品溶液雜質(zhì)對(duì)照品溶液供試品中所含雜質(zhì)的斑點(diǎn)顏色，不得深于相應(yīng)雜質(zhì)的對(duì)照斑點(diǎn)（主斑點(diǎn)）顏色點(diǎn)于同一薄層板 上分析第77頁(yè)/共95頁(yè)適于雜質(zhì)結(jié)構(gòu)不確定或無(wú)雜質(zhì)對(duì)照品的情況要求： 藥物和雜質(zhì)對(duì)顯色劑顯相同的顏色，且顯色靈敏度相同或相近.方法： 對(duì)照溶液：供試品溶液的稀溶液 供試品溶液所顯雜質(zhì)斑點(diǎn)不得深于對(duì)照溶液的 主斑點(diǎn)顏色。 當(dāng)供試品

25、中有多個(gè)雜質(zhì)存在時(shí)，可配制幾種限量的對(duì)照品溶液，進(jìn)行比較（p55 ）。供試品自身對(duì)照法第78頁(yè)/共95頁(yè) 適用于無(wú)雜質(zhì)對(duì)照品，且雜質(zhì)斑點(diǎn)顏色與藥物斑點(diǎn)顏色 不相同的情況 用與供試品相同的藥物作對(duì)照品，此對(duì)照藥物中的待檢雜質(zhì)符合限量要求，且穩(wěn)定。 判斷方法：供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，不得多于對(duì)照藥物中雜質(zhì)斑點(diǎn)數(shù)，顏色也不得更深。對(duì)照藥物法第79頁(yè)/共95頁(yè) 峰面積歸一化法 不加校正因子的主成分自身對(duì)照法 加校正因子的主成分自身對(duì)照法 內(nèi)標(biāo)校正因子法 外標(biāo)法2HPLC法第80頁(yè)/共95頁(yè) 用于粗略考察供試品中的雜質(zhì)（限量檢查） 方法：供試品溶液進(jìn)樣分析，計(jì)算各雜質(zhì)峰面積及其總和占 總峰面積 的百分率

26、，不得超過(guò)限量 缺點(diǎn)：雜質(zhì)的 吸收程度 與藥物不一致 時(shí)，誤差較大;一般不宜用于微量雜質(zhì)的檢查峰面積歸一化法第81頁(yè)/共95頁(yè)用于無(wú)雜質(zhì)對(duì)照品的情況（限量檢查 ）要求：雜質(zhì)結(jié)構(gòu)與主成分結(jié)構(gòu)相似此時(shí)雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子基本相同。不加校正因子的主成分自身對(duì)照法方法： 對(duì)照溶液：供試品溶液的稀釋液 供試品溶液 各雜質(zhì)峰面積及其總和 ,與對(duì)照溶液主成分的峰面積 比較 常以不超過(guò) 主成分峰面積的x%控制雜質(zhì)限量第82頁(yè)/共95頁(yè) 用于有雜質(zhì)對(duì)照品的情況（ 限量檢查和含量測(cè)定） 雜質(zhì)對(duì)照品：用于測(cè)定校正因子 類(lèi)似于 “內(nèi)標(biāo)校正因子法 ”，藥物對(duì)照品相當(dāng)于內(nèi)標(biāo)。 對(duì)照溶液：供試品溶液的稀釋液加校正因子的主

27、成分自身對(duì)照法第83頁(yè)/共95頁(yè)f = =CR / ARCS / ASAS / CSAR / CR按內(nèi)標(biāo)法求出雜質(zhì)相對(duì)于主成分的校正因子 ：S 代表藥物對(duì)照品 R 代表雜質(zhì)對(duì)照品限 量 檢 查：將供試品溶液的各雜質(zhì)峰面積，分別 乘以相應(yīng)的校正因子后，與對(duì)照溶液主成分的峰面積進(jìn)行比較。第84頁(yè)/共95頁(yè)CS AxAS Cx = f 計(jì)算各雜質(zhì)含量:AS ：藥物對(duì)照品的峰面積CS ：藥物對(duì)照品的濃度考慮到：雜質(zhì)與主成分的結(jié)構(gòu)差異較大 ,響應(yīng)因子可能不同所引起的測(cè)定誤差第85頁(yè)/共95頁(yè)實(shí)例 紅霉素 A是紅霉素的主要活性物質(zhì)，紅霉素B和 C是紅霉素的雜質(zhì)，其中紅霉素C是主要雜質(zhì)，毒性比紅霉素 A大2倍，活性?xún)H為紅霉素A的20。中