微生物藥物學

1、微生物藥物學重點抗生素的定義（Waksman ，1942）：抗生素是微生物在其代謝過程中所產生的、具有抑制它種微生物生長及活動甚至殺滅它種微生物性能的化學物質。抗生素的一般定義：“抗生素”是在低微濃度下有選擇地抑制或影響它種生物機能的、是在微生物生命過程中產生的具有生物活性的次級代謝產物及其衍生物。抗生素與抗菌藥物的區(qū)別：1.完全通過化學合成方法制備的磺胺類、氟喹諾酮類和惡唑烷酮類等抗細菌藥物，以及像酮康唑類抗真菌藥物被稱之為抗菌藥物，而不屬于抗生素的范疇。2.而對于像磷霉素和氯霉素這些原來是來源于微生物的次級代謝產物，但由于結構簡單而用化學合成的方法代替微生物發(fā)酵法來生產制備的品種，以及像源

2、于微生物次級代謝產物硫霉素，后完全用化學合成方法制備的一系列碳青霉烯類-內酰胺抗生素等，通常將其歸納在抗生素的范疇。微生物藥物：由微生物（包括重組微生物）在其生命活動過程中產生的、在低微濃度下具有生理活性的次級代謝產物及其衍生物。初級代謝產物與次級代謝產物作為藥物的差別1.初級代謝和次級代謝是完全不同的兩個代謝系統(tǒng)；2.初級代謝物和次級代謝物的理化特性有著很大的區(qū)別，后者為小分子物質，其分子量小于3000，且化學結構多樣性；3.次級代謝物對產生它的微生物的作用不明顯或沒有作用4.初級代謝物作為藥物使用時盡管也有藥理活性作用，但一般往往沒有確定的作用靶點且更多的是作為輔助或營養(yǎng)藥物，而次級代謝物

3、具有確切的作用靶點和明顯的治療效果。廣義的天然藥物強調“來源于各種生物體的化合物”，可以是初級代謝產物也可以是次級代謝產物；而化學合成藥物一般是指通過化學方法合成的小分子化合物。天然藥物分類生物制品；生化藥物；抗生素；微生物藥物；植物藥物；中草藥；基因工程藥物；生物技術藥物等微生物藥學研究的內容：微生物藥學是藥學的一個分支，它與生化藥學一起構成微生物與生化藥學二級學科。微生物藥學的研究內容包括：微生物藥物生物合成的代謝調控、產物的分離純化、作用機制和耐藥機制的研究、產生菌的菌種選育及尋找新微生物藥物的方法和途徑等。微生物產生拮抗作用的可能原因1、營養(yǎng)物質被消耗。2、培養(yǎng)基的理化性質被改變。3、

4、微生物產生的酶的作用。4、產生毒物或抗生素。5、空間的爭奪。 1929年，F(xiàn)leming偶爾發(fā)現(xiàn)音符型青霉菌對葡萄球菌有拮抗作用；1941年，美國政府邀請Chain和Florey到美國幫助開發(fā)青霉素的生產；鏈霉素發(fā)現(xiàn)者Worksman；繼Fleming和Waksman后，在抗生素研究領域中作出卓越貢獻的第三位科學家，微生物來源酶抑制劑篩選的先驅梅澤濱夫Hamao Umezawa?；瘜W修飾的目的：1）擴展抗菌譜的修飾（氨芐西林與阿莫西林）2）增強抗菌活性的修飾（天然頭孢菌素C、頭霉素、頭菌素）3）克服耐藥性的修飾（降低底物對酶的結構適應性；消除鈍化酶作用基團；增辟新作用點）（甲氧西林、萘夫西林）

5、4）改善藥物動力學性能的修飾（增強穩(wěn)定性的修飾；改善吸收提高血藥濃度的修飾；延緩消除半衰期的修飾）（四環(huán)素；紅霉素；頭孢菌素；）5）降低毒副反應的修飾（氨芐西林）6）適應制劑需要的修飾（紅霉素）抗生素的結構修飾的重要性抗生素結構的適當修飾，可擴展天然抗生素的抗菌譜、增強抗菌活性、克服耐藥性、改善藥物動力學性能與降低毒副反應，但不是所有抗生素經過修飾都能如愿地得到良好的修飾物。有些天然抗生素僅經過微小的修飾，即全然喪失抗菌活性，而在眾多的修飾物中性能都不如原天然物的實例亦不罕見。在篩選新抗生素困難重重的今天，對獲得的天然物進行適當?shù)男揎検潜匾?。尋找微生物藥物的基本途徑和方法當前尋找新微生物藥?/p>

6、的主要途徑（重要）1、建立新的篩選模型尋找微生物新藥：從微生物代謝產物中尋找小分子量的酶抑制劑、免疫調節(jié)劑和受體拮抗劑或激活劑等生物活性物質，利用新的篩選模型，從已知的微生物次級代謝產物來篩選以上這些物質。2、擴大微生物來源尋找微生物新藥：從海洋微生物、稀有放線菌和在極端環(huán)境下生長的微生物的次級代謝產物中來篩選新的生理活性物質。3、以微生物來源的生理活性物質為先導化合物，進行化學改造尋找效果更好的微生物藥物：根據(jù)藥物的構效關系以及體內代謝的特性，對已知次級代謝產物進行結構改造的目的，主要是篩選相對于母體化合物具有如下特點的微生物新藥：擴大抗菌譜或作用范圍、克服細菌的耐性或改善藥物對作用靶的敏感

7、性、改進對細胞的通透性、改善化學和代謝的穩(wěn)定性、提高血漿和組織濃度、增強與宿主免疫系統(tǒng)的協(xié)調作用、能夠制備成合適給藥方式的結構狀態(tài)，以及減少毒副作用等。4、應用次級代謝產物的生物合成原理，“創(chuàng)造”微生物新藥：根據(jù)已知次級代謝產物的生物合成機理，通過改變培養(yǎng)基成分、控制發(fā)酵條件進行定向生物合成來尋找新的次級代謝產物；或是通過對已知抗生素產生菌進行誘變處理，使一些原先沉默的基因得以激活、或阻斷某些生物合成途徑中的某些基因而產生新的生物活性物質。5、利用基因工程技術構建能產生微生物新藥的基因工程菌：隨著對微生物次級代謝產物生物合成途徑和代謝調控機制的深入了解，最終人類能夠“理性化”地構建產生所需目的

8、產物的基因工程菌。前體（precursor）：即在微生物培養(yǎng)過程中，外源添加的某一化學物質，通過微生物的代謝，能夠將其整體地或部分地整合到某一特定的次級代謝產物的分子中去的化合物，如苯乙酸或苯乙酰胺及苯氧乙酸等）。微生物的次級代謝：微生物在一定生長時期（一般是穩(wěn)定生長期），以初級代謝產物為前體，合成一些對微生物的生命活動沒有明確功能物質的過程。微生物次級代謝的特征：1.次級代謝產物一般不在產生菌的生長期產生，而在隨后的生產期形成；2. 次級代謝以初級代謝產物為前體，并受初級代謝的調節(jié)；3.次級代謝酶的專一性低；4.種類繁多，結構特殊，含有不常見的化合物和化學鍵；如：抗生素、毒素、色素、生物堿。

9、5.次級代謝產物的合成具有菌株特異性；一種微生物的不同菌株可以產生分子結構迥異的次級代謝物；不同種類的微生物也能產生同一種次級代謝物； 6.次級代謝產物的合成比生長對環(huán)境因素更敏感。如菌體生 長，磷酸鹽濃度0.3300mmol/L；產物合成，磷酸鹽濃度 0.110mmol/L；7.次級代謝酶在細胞中具有特定的位置和結構；8. 由生長期向生產期過渡時，菌體形態(tài)會有所變化；9.次級代謝產物的合成過程是一類由多基因（基因簇）控制的代謝過程；這些基因不僅位于微生物的染色體中也位于質粒中，且后者的基因在次級代謝產物的合成過程中往往起主導作用。微生物次生代謝產物固有特性：1.特異性的微生物產生菌2.生理活

10、性的多樣性3.獨特的化學結構第四章（#重要章節(jié)#主要掌握四種抗生素的作用機制和耐藥機制）-內酰胺類抗生素（-lactams）：指化學結構中具有-內酰胺環(huán)的一大類抗生素，包括臨床最常用的青霉素與頭孢菌素，以及新發(fā)展的頭霉素類、硫霉素類、單環(huán)-內酰胺類等其他非典型-內酰胺類抗生素。此類抗生素具有殺菌活性強、毒性低、適應癥廣及臨床療效好的優(yōu)點。-內酰胺類抗生素作用機制：青霉素等-內酰胺類抗生素則以它們的結構與供體底物(D-丙氨酰-D-丙氨酸)結構相似(二者都有高度反應性的-C-N-鍵)而與轉肽酶起作用,從而干擾了正常的轉肽反應。然后導致細菌細胞壁不能正常合成，使細菌胞壁缺損，菌體膨脹裂解。-內酰胺類

11、抗生素耐藥機制：1.細菌產生-內酰胺酶（青霉素酶、頭孢菌素酶等）使易感抗生素水解而滅活；2.對革蘭陰性菌產生的-內酰胺酶穩(wěn)定的廣譜青霉素和第二、三代頭孢菌素，其耐藥發(fā)生機制是由于抗生素與大量的-內酰胺酶迅速、牢固結合，使其停留于胞膜外間隙中，因而不能進入靶位發(fā)生抗菌作用。此種-內酰胺酶的非水解機制又稱為“牽制機制”（trapping mechanism）；3.PBPs靶蛋白與抗生素親和力降低、PBPs增多或產生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。（與細菌細胞壁的合成、維持以及肽聚糖結構特征的調節(jié)等有關的一組酶通常即被稱之為PBPs）4.細菌的細胞壁或外膜的通透性改變，使抗生素不能或很少進入細

12、菌體內到達作用靶位。5.藥物外排機制。細菌滲透性屏障是細菌對藥物產生耐藥性的普遍性機制（非特異性），而由PBPs-介導的和由-內酰胺酶介導的耐藥機制是細菌對-內酰胺藥物產生耐藥性的特有機制（特異性）?？朔毦鷮?內酰胺抗生素產生耐藥性的對策一個好的-內酰胺類抗生素，能夠有效地抑制粘肽的合成，則必須具備以下三個條件：1)有好的滲透性，使藥物能達到作用部位；2)對-內酰胺酶穩(wěn)定，使-內酰胺環(huán)不被酶解；3)對靶酶，即對青霉素結合蛋白有高的親和力，從而抑制PBPs的酶活力，使細菌生長抑制或死亡。克拉維酸對-內酰胺酶的活性位點有高親和力，能與催化中心相結合，以競爭性抑制劑的方式發(fā)揮作用。隨后與酶分子中的

13、絲氨酸的羥基發(fā)生反應，通過-內酰胺羰基和-內酰胺環(huán)打開而使酶?；?，從而抑制耐藥性。-內酰胺酶抑制劑以下兩種：1.克拉維酸（clavulanic acid，棒酸）為氧青霉烷類廣譜-內酰胺酶抑制劑，抗菌譜廣，但抗菌活性低。與多種-內酰胺類抗菌素合用時，抗菌作用明顯增強。2、舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）為半合成-內酰胺酶抑制劑，對金葡菌與革蘭陰性桿菌產生的-內酰胺酶有很強且不可逆抑制作用，抗菌作用略強于克拉維酸，但需要與其他-內酰胺類抗生素合用，有明顯抗菌協(xié)同作用。-內酰胺類抗生素代表藥物：青霉素。氨基糖苷類抗生素：氨基糖苷類抗生素是由氨基糖與氨基環(huán)醇通過氧橋連接而成的苷類抗生素。有來自鏈

14、霉菌的鏈霉素等、來自小單孢菌的慶大霉素等天然氨基糖苷類，還有阿米卡星等半合成氨基糖苷類。氨基糖苷類抗生素作用機制：氨基糖苷類抗生素對于細菌的作用主要是抑制細菌蛋白質的合成，此類藥物可影響細菌蛋白質合成的全過程，妨礙初始復合物的合成，誘導細菌合成錯誤蛋白以及阻抑已合成蛋白的釋放，從而導致細菌死亡。氨基糖苷類抗生素抑制蛋白質合成起始過程的位點有三個:一是特異性地抑制30S合成起始復合體的形成，如春日霉素；二是抑制70S合成起始復合體的形成和使fMet-tRNA從70S起始復合體上脫離，如鏈霉素、卡那霉素、新霉素、巴龍霉素、慶大霉素等； 三是這類抑制70S合成起始復合體的抗生素也能引起密碼錯讀。氨基

15、糖苷類抗生素耐藥性機制1.細菌產生一種或多種有關的鈍化酶來修飾進入胞內的活性抗生素使之失去生物活性；2.氨基糖苷類抗生素的作用靶位核糖體或是與核糖體結合的核蛋白的氨基酸發(fā)生突變，而使進入胞內的活性抗生素不能與之結合或結合力下降。具有抗耐藥菌作用的新的氨基糖苷類抗生素的研究開發(fā)應用化學修飾的方法對那些易被各種鈍化酶作用的位點進行結構改造，能夠得到一系列非常有效的新的氨基糖苷類抗生素。一、對鈍化酶作用位點進行結構修飾（一）克服磷酸轉移酶鈍化作用的新藥開發(fā)（二）克服?；D移酶鈍化作用的新藥開發(fā)（三）克服核苷轉移酶鈍化作用的1-N-取代的新藥開發(fā)（四）制備改變手性結構的衍生物（五）1-C取代衍生物（六

16、）鹵代衍生物（七）其它衍生物（取代從而降低鈍化酶的敏感性）二、應用酶學方法研究開發(fā)新的氨基糖苷類抗生素（一）磷酸轉移酶 （氨基脫去；酶自殺性底物；酶抑制劑）（二）核苷酰轉移酶（鈍化作用）三、基于核糖體結構的新藥設計以30S核糖體特別是A位點作為抗生素作用的靶位，進而有可能篩選和設計化合物，使之能有效地結合于細菌30S核糖體的A位點上，從而發(fā)現(xiàn)新的抗生素；氨基糖苷類抗生素代表藥物：鏈霉素，慶大霉素，卡那霉素，妥布霉素，阿米卡星。MLS(macrolides-lincosamids-streptogramins)是一類包括十四、十五和十六元大環(huán)內酯類抗生素。MLS類抗生素的結構特性1、化學結構差異

17、大，但其抗菌機制和細菌耐藥性機制非常相似；2、抗菌譜較窄，對革蘭氏陽性球菌（特別是葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌）和桿菌以及革蘭陰性球菌有效；3、這些藥物尤其是氯林可霉素對厭氧菌也有效；4、革蘭氏陰性桿菌通常對這類藥物不敏感，但某些腸桿菌和嗜血桿菌在體外對阿齊霉素敏感。MLS類抗生素的作用機制大環(huán)內酯類抗生素對于50S大亞基形成的抑制作用是特異性的，即30S亞基的形成不受抗生素的影響，而且已組裝好了的50S大亞基也不會被降解。一般認為：MLS類抗生素為第類型的蛋白質合成抑制劑，即阻斷50S中肽酰轉移酶中心的功能，使P位上的肽酰tRNA不能與A位上的氨基酰tRNA結合形成肽鍵。紅霉素的抗菌作用機制：一

18、是抑制50S核糖體大亞基的形成；另一個是抑制核糖體的翻譯作用。鏈陽性菌素A僅能結合在50S中不含氨基酰tRNA的A位和P位，這種結合后能夠誘導核糖體產生永久性的構像變化并產生一個多余的60S亞基（這可能是由70S亞基分離而來），從而增加對B組分的特殊親和力，使達到殺菌作用，而鏈陽性菌素B和其它大環(huán)內酯類抗生素能夠在任何步驟與核糖體結合。因此，鏈陽性菌素A 和B的混合物就是通過這種雙重代謝阻斷來達到抗菌作用的。MLS類抗生素耐藥機制 內在性耐藥（intrinsic resistance）：所謂的內在性耐藥即為細菌的天然耐藥性，這些細菌的細胞外膜限制脂溶性抗菌藥物和分子量大于500的MLS類抗生素

19、進入胞內。 獲得性耐藥（acquired resistance）：1.藥物作用靶位分子發(fā)生了變異；2.抗生素活性分子被鈍化；3.細菌產生藥物主動轉運。細菌對紅霉素產生耐藥性的作用機制1.影響紅霉素在胞內的積累（大環(huán)內酯的外排機制）；2.破壞紅霉素的結構使其失去抗菌作用；3.改造或修飾紅霉素在核糖體上的結合作用位點。新型大環(huán)內酯類抗生素的耐藥性對策1.繼續(xù)修飾紅霉素化學結構；2.尋找具有抗菌特點的新大環(huán)內酯；3.探索具有抗菌活性以外其他生理活性的物質；4.開辟新用途。MLS類抗生素代表藥物：紅霉素，鏈陽性菌素。糖肽類抗生素：glycopeptide antibiotics.性質：糖肽類抗生素在結

20、構上共具高度修飾的七肽骨架，作用靶點在細菌胞壁成分D-丙氨酰-D-丙氨酸上。依據(jù)所含氨基酸的不同可分為四個族：vancomycin族，ristocetin族，avoparcin族，synmonicin族。糖肽類抗生素作用機制：1.糖肽類抗生素的抗菌作用雖與b內酰胺類抗生素的相同，都是通過干擾細菌細胞壁肽聚糖的鉸鏈，從而使細菌細胞發(fā)生溶解。2.直接抑制轉葡基酶。革蘭陽性菌的細胞壁是由一厚厚的肽聚糖層構成，其位于細胞質膜（內膜的外側）；而革蘭陰性菌在一薄薄的肽聚糖層外面還有一完整的細胞外膜，其阻止萬古霉素和替考拉寧等糖肽類抗生素滲透到肽聚糖。因此，這類抗生素僅對革蘭氏陽性菌有效。細菌對糖肽類抗生素

21、產生耐藥性的作用機制萬古霉素耐藥腸球菌(VRE) ：1.VRE逐漸增加的原因除了耐萬古霉素的遺傳因子可以傳播外；2.將糖肽類抗生素作為動物生長促進劑用于食源性動物，提供VRE出現(xiàn)的選擇壓力。耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus aureus，MRSA）萬古霉素中等耐藥金黃色葡萄球菌（vancomycin-intermidiate S.aureus，VISA），因此，由多重耐藥的MRSA變遷為VISA，而引起的感染就會導致任何治療無效；細菌對萬古霉素產生耐藥性的機制是由于耐藥菌能夠產生一種分子結構不同于敏感菌的肽聚糖前體末端二肽，D

22、-丙氨酰-D-乳酸、D-丙氨酰-D-絲氨酸或D-丙氨酸，使萬古霉素分子不能與之結合，而細菌能夠照樣合成其細胞壁。對細菌產生萬古霉素耐藥性的更為精細的作用機制的研究發(fā)現(xiàn)：vanA基因存在于被稱為轉座子或跳躍基因的Tn1546中；這一轉座子含有9個基因：其中二個編碼與轉座能力有關的功能；另外7個通常被稱為萬古霉素耐藥基因的“vanA基因簇”。具有抗耐藥菌作用的新的糖肽類抗生素1.達托霉素的抗菌機制與糖肽類抗生素的作用機制不同：它可擾亂細胞膜對氨基酸的轉運，從而阻礙細菌細胞壁肽聚糖的磷壁(酸) 脂質（LTA）的生物合成，改變細胞質膜的性質；另外，它還能通過破壞細菌的細胞膜，使其內容物外泄而達到殺滅細

23、菌的目的；也有報道是其與細胞膜的結合，導致膜電位的降低，從而破壞胞內RNA和DNA的合成，最終抑制細菌生長。該抗生素的抗菌活性為濃度依賴性的，并受到pH和離子化鈣濃度的影響。2.雷莫拉寧的作用機制特異地抑制細胞壁上肽聚糖的生物合成,研究表明這種抑制方式與萬古霉素及替考拉寧的作用方式不同：抑菌作用發(fā)生在轉肽反應之前,是一種膜上反應的抑制物,抑制UDP-N-乙酰-D-葡萄糖胺的摻入作用；萬古霉素及替考拉寧的抑制作用主要發(fā)生在肽聚糖的延伸和交聯(lián)水平上，即作用于肽聚糖生物合成的后期。3.半合成糖肽類抗生素 1、對糖肽類抗生素中的結合域進行改造2、改造和增加功能團3、改變糖肽類抗生素結構中的糖4.萬古霉

24、素耐藥基因產物抑制劑的研究糖肽類抗生素代表藥物：萬古霉素。其他類別抗生素（主要前四種比較重要）利福霉素（安莎類抗生素）：一類在化學結構上類似、以一個脂肪鏈連接著一個芳香核的兩個不相鄰碳原子的“安莎橋”結構為特征的抗生素所組成。代表藥物：利福平。其他類別的抑制細菌細胞壁合成的抗生素磷霉素的作用部位目前尚有爭議，可能與磷酸烯醇丙酮酸競爭UDP(uridine diphosphate)-NAG(二磷酸尿喧啶核苷-N-乙酰葡糖胺)轉移酶，抑制了粘肽合成的第一步，使UDP-NAG不能轉化為UDP-NAMA；桿菌肽的作用機制是阻止細胞膜上脂質體的再生，因而導致UDP-NAMA-五肽在細胞漿內堆積,從而影響

25、細胞壁粘肽的合成。D-環(huán)絲氨酸和鄰甲氨酰-D-絲氨酸的結構與D-丙氨酸相似，可干擾丙氨酸消旋酶的作用，使L-丙氨酸不能變成D-丙氨酸，并可阻斷兩分子D-丙氨酸連接時所需D-丙氨酸合成酶的作用。多黏菌素對多數(shù)革蘭陰性桿菌有殺滅作用。多肽類抗生素具有表面活性，含有帶陽電荷的游離氨基，能與革蘭陰性菌細胞膜的磷脂中帶陰電荷的磷酸根結合，使細菌細胞膜面積擴大，通透性增加，細胞內的磷酸鹽、核苷酸等成份外漏，導致細菌死亡。其他類別的抑制細菌蛋白質合成的抗生素四環(huán)類抗生素素抗菌作用的主要機制是阻斷多肽鏈的延長。四環(huán)類抗生素耐藥機制：最頻繁地發(fā)生的革蘭陰性細菌對四環(huán)素類抗生素耐藥是由Tet阻遏物識別作用所觸發(fā)的

26、；其引起阻遏物-操作子DNA復合物的締合作用，使耐藥蛋白質TetA能夠得以表達，TetA負責四環(huán)素的活性外排；Tet阻遏物與四環(huán)素-鎂復合的二聚體的2.5A分辨度的結晶結構揭示著詳細的藥物識別作用。氯霉素為廣譜抑菌劑。通過脂溶性可彌散進入細菌細胞內，主要作用于細菌70s核糖體的50s亞基，抑制轉肽酶，使肽鏈的增長受阻，抑制了肽鏈的形成，從而阻止蛋白質的合成。高濃度時或對本品高度敏感的細菌也呈殺菌作用。氯霉素耐藥機制：細菌對氯霉素產生耐藥性的主要作用機制是細菌產生的O-?；笇⒙让顾胤肿又械挠坞x羥基乙?；隆ｇ揞惪股刈饔脵C制是對氨基酸轉移酶有選擇性抑制作用,從而阻斷細菌蛋白質的合成。嘌呤霉素

27、能和結合在P位的肽酰-tRNA反應，生成肽酰嘌呤霉素復合體，并從核蛋白體上游離。嘌呤霉素是革蘭氏陽性細菌的強烈抑制劑，它是肽合成的一種有效抑制劑，所以對高等動物的毒性也頗大，沒有臨床應用價值。莫匹羅星Mupirocin為異亮氨酸的結構類似物，其作用機制為通過抑制異亮氨酰RNA合成酶，阻止異亮氨酰摻入到正在合成的肽鏈中去。-內酰胺類抗生素、氨基糖苷類抗生素、MLS類抗生素和糖肽類抗生素四種抗生素比較作用對象不同：-內酰胺類抗生素作用對象是干擾轉肽反應，從而使細菌不能合成細胞壁；氨基糖苷類抗生素作用對象特異性地抑制30S亞基合成起始復合體的形成，抑制細菌蛋白質的合成。MLS類抗生素作用對象是阻斷5

28、0S亞基中肽酰轉移酶中心的功能。糖肽類抗生素作用對象干擾細菌細胞壁肽聚糖的鉸鏈，從而使細菌細胞發(fā)生溶解或直接抑制轉葡基酶。代表藥物不同（太多，具體看上面）耐藥機制和對該機制對策不同細菌產生耐藥性機制1.細胞外膜滲透性發(fā)生改變的耐藥機制2.主動外排的耐藥機制，對策是采用外排泵抑制劑3.細菌菌膜耐藥機制主要包括滲透限制，營養(yǎng)限制，表達耐受表型，細菌菌膜環(huán)境不均一，對策是增強抗生素通透性，用特殊的酶解離胞外基質，以化學藥物抑制胞外基質合成以及在基因水平上控制細菌菌膜特異基因表達等。尋找新的藥物作用靶位與客服耐藥性研究1. 抑制蛋白質合成2. 基于反義RNA沉默技術的脂肪酸合成酶FabH超敏細胞抑制模

29、型（就是反義RNA沉默技術，反義RNA與靶位RNA結合，影響靶基因表達）3. 作用于細胞分裂的新靶位點4. 細菌感染的新的靶位分子，用藥物將其抑制。5. 細菌宿主細胞表面黏附作為藥物新靶點6. 使用疫苗（對腦膜炎抑制）7. 應用基因工程技術破壞細菌耐藥性基因8. 使用粒細胞集落刺激因子能夠提高白細胞的產生，減少抗菌藥物使用量，降低細菌耐藥性?？拐婢幬锏淖饔脵C制及耐藥性1、 抗真菌藥物的作用機制與真菌耐藥性機制1 作用于真菌細胞膜：作用靶位為真菌細胞膜的主要組成-麥角甾醇。l 多烯類抗真菌抗生素的作用機制：抗生素發(fā)揮作用時首先與膜結合，其結合程度與膜內甾醇含量成正比。結合后生成的膜-抗生素復合

30、物，使細胞質膜結構發(fā)生改變，在膜脂質雙層中形成由多烯大環(huán)內酯抗生素與膽固醇結合的環(huán)狀化合物，構成親水通道，致使細胞內容物向胞外泄漏。2 作用真菌細胞壁合成：作用于甘露聚糖、幾丁質、-和-葡聚糖3 抑制蛋白質合成：干擾氨基酸的傳輸4 抑制電子傳遞：對線粒體呼吸鏈的電子傳遞具有抑制作用，從而干擾線粒體的有氧呼吸，引起真菌細胞的死亡。5 作用于核酸合成：具有鳥嘌呤相似結構的灰黃霉素以競爭性抑制作用干擾真菌細胞的DNA合成，從而抑制其生長。抗菌肽 - 抗菌藥物新資源1、 抗菌肽：抗菌肽指昆蟲體內經誘導而產生的一類具有抗菌活性的堿性多肽物質，分子量在20007000左右，由2060個氨基酸殘基組成2、 陽離子多肽有兩個顯著的特征：1 一是根據(jù)組成多肽分子的精氨酸和賴氨酸的數(shù)量，這些多肽具有至少一個凈的二價正電荷，這些氨基酸在自然pH條件下