藥理學教學課件：腎上腺皮質激素類藥物

1、腎上腺皮質激素類藥物Adrenocortical hormones概述 1. 糖皮質激素 （gulcocorticoids）， 腎上腺皮質束狀帶細胞合成與分泌， 氫化可的松（hydrocortisone），可的松（cortisone）， 調節(jié):垂體前葉促腎上腺皮質激素（ACTH）， 主要影響糖代謝，對水鹽代謝影響較小；2. 鹽皮質激素（mineralocorticoids）， 腎上腺皮質球狀帶細胞合成與分泌， 醛固酮(aldosterone), 去氧皮質酮(desoxycorticosterone)， 調節(jié):腎素-血管緊張素-系統(tǒng)， 主要影響水鹽代謝，對糖代謝影響較小；3. 性激素 （sex

2、hormones), 由腎上腺皮質網狀帶細胞分泌。 臨床常用的皮質激素是指糖皮質激素。【化學與構效關系】基本結構為 類固醇(甾體,steroids)O123456A7891019B11121314C15161718DC CHOH= O2021OH=O1. C3上的酮基, C4-5的雙鍵及C20的羰基是保持生理活性的必須基團;2. 糖皮質激素的C17上有-OH, C11上有=O或-OH；3. 鹽皮質激素的C17上無-OH, C11上無=O 或有O與C18相連;4. C1-2為雙鍵以及C6引入-CH3則抗炎作用增強, 水鹽代謝作用減弱；5. C9引入-F,C16引入-CH3 或-OH則抗炎作用更強

3、,水鹽代謝作用更弱一、糖皮質激素 gulcocorticoids 【作用】（一）、生理效應1. 糖代謝：增加肝糖原、肌糖原含量, 升高血糖。 機制：1）促進糖原異生: 利用肌肉等肝外組織中蛋白質分解產生的氨基酸及其中間代謝物合成糖原血糖來源； 2）減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程:有利于中間代謝產物如丙酮酸和乳酸等在肝、腎再合成葡萄糖血糖來源；3）減少機體細胞攝取葡萄糖血糖去路； -加重或誘發(fā)糖尿病傾向。2. 蛋白質代謝：促進肝外組織：蛋白質分解, 合成 (肌肉, 皮膚, 骨, 淋巴腺, 胸腺等) 血中游離氨基酸含量，尿氮排泄量 負氮平衡; 3. 脂肪代謝： 脂肪分解, 合成 血膽固醇含量;

4、使脂肪重新分布 滿月臉，水牛背及向心性肥胖。4. 水和電解質代謝：鹽皮質激素作用(較弱)腎小管對Na+重吸收, K+, H+分泌鈉潴留, 堿中毒, 細胞外液 高血壓與水腫。腎臟鈣與磷排泄, 腸內鈣吸收 低血鈣, 骨質疏松。糖皮質激素 gulcocorticoids（二）藥理作用1. 抗炎作用 （超生理劑量）： 炎癥早期滲出炎性浸潤和滲出,水腫,毛細血管擴張，白細胞浸潤及吞噬反應; 糖皮質激素抑制炎癥, 改善紅, 腫, 熱, 痛等癥狀; 炎癥后期增生毛細血管和纖維母細胞增生,肉芽組織生成; 糖皮質激素防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥。 但炎癥后期組織修復的重要過程糖皮質激素抑制炎癥，減輕癥狀的同時

5、也降低機體的防御功能感染擴散，創(chuàng)口愈合延遲。糖皮質激素 gulcocorticoids抗炎作用機制：（1）抑制炎性介質的產生與釋放： 前列腺素(PG) 紅腫熱痛等炎癥反應; 白三烯(LT) 白細胞趨化作用與增加血管通透性作用 細胞粘附分子、趨化因子白細胞粘附, 游走與滲出 糖皮質激素脂皮素(lipocortin, LC)合成磷脂酶A2(PLA2)活性 細胞膜上的花生四烯酸 (AA)釋放 PG及LT生成 炎性介質 。 糖皮質激素細胞粘附分子、趨化因子表達介質 糖皮質激素誘導血管緊張素轉化酶(ACE)緩激肽降解 血管擴張和致痛作用 炎癥癥狀 。糖皮質激素 gulcocorticoids（2）調節(jié)細

6、胞因子的產生： 致炎細胞因子： 白細胞介素-1(interleukin-1,IL-1),IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-11, IL-12, IL-13; 腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF); -干擾素(-IFN); 粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）(1) 促進血管內皮細胞粘附白細胞白細胞從血液滲出到炎性部位; (2)使內皮細胞,中性粒細胞及巨噬細胞活化; (3) 使血管通透性增加(4) 刺激成纖維細胞增生；(5) 刺激淋巴細胞增殖與分化。 抗炎細胞因子： IL-10, IL-1 ra (IL-1 re

7、ceptor antagonist,IL-1ra) (1) 抑制巨噬細胞分泌IL-1,TNF, IL-8等致炎細胞因子;(2) 拮抗IL-1與其受體結合；糖皮質激素 gulcocorticoids糖皮質激素抑制致炎細胞因子基因轉錄 產生炎癥的細胞反應與血管反應。糖皮質激素誘導抗炎細胞因子IL-10及IL-1ra的生成。(3) 抑制一氧化氮合酶的活性：致炎細胞因子誘導一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS) NO生成炎癥部位血漿滲出,水腫,組織損傷 炎癥癥狀 糖皮質激素抑制巨噬細胞中NOS活性 抗炎作用。糖皮質激素 gulcocorticoids2. 免疫抑制作用（超

8、生理劑量）： (1) 抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理; 干擾淋巴細胞的識別及阻斷淋巴母細胞的增殖： 機制：巨噬細胞激活,吞噬抗原分泌IL-1 靜息T淋巴細胞激活識別抗原, 產生致炎細胞因子(IL-2,IL-3,IL-6, TNF, -IFN, GM-CSF等) 淋巴母細胞增殖 細胞免疫反應。 糖皮質激素致炎細胞因子基因轉錄 病理性免疫 (2) 加速淋巴細胞的破壞和解體血中淋巴細胞 ； 人體淋巴細胞移行至血液以外的組織血中淋巴細胞；糖皮質激素 gulcocorticoids (3) 干擾體液免疫，使抗體生成減少； (4) 消除免疫反應所致的炎癥反應。 糖皮質激素： 治療劑量: 抑制細胞免疫遲發(fā)性

9、過敏反應和異體器官移植的排斥反應, 自身免疫性疾病癥狀 。 大劑量: 抑制體液免疫選擇性增強T細胞亞群(Ts細胞)功能 抑制B細胞分化成漿細胞，減少抗體生成（而Th細胞能促進B細胞增殖）。糖皮質激素 gulcocorticoids 3. 抗毒作用：細菌內毒素高熱, 乏力,食欲減退等毒血癥狀。糖皮質激素穩(wěn)定溶酶體膜內源性致熱原釋放；糖皮質激素抑制下丘腦體溫調節(jié)中樞對致熱原的反應機體對內毒素的耐受力迅速退熱并緩解毒血癥狀。 4. 抗休克作用 (超大劑量) : 糖皮質激素除抗炎, 免疫抑制及抗毒作用外,尚有：(1) 加強心肌收縮力心輸出量；(2)血管對縮血管活性物質敏感性痙攣血管擴張改善微循環(huán);；(

10、3)穩(wěn)定溶酶體膜心肌抑制因子(myocardio-depressant factor, MDF)形成防止心肌收縮無力與內臟血管收縮。 糖皮質激素 gulcocorticoids5. 對血液與造血系統(tǒng)的影響：(1) 促使中性白細胞數增多 : 1) 骨髓釋放增多; 2) 消除變慢; 3）從血循環(huán)向血管外游走減少;。但抑制其游走,吞噬及消化功能對炎癥區(qū)的浸潤與吞噬活動;(2) 紅細胞和血紅蛋白含量, 大劑量血小板, 纖維蛋白原濃度, 凝血時間 ；（刺激骨髓造血功能）(3)血中淋巴細胞, 單核細胞, 嗜酸性及嗜堿性白細胞;（血細胞從外周血向淋巴組織重新分布）糖皮質激素 gulcocorticoids6

11、. 中樞作用： 提高中樞神經系統(tǒng)的興奮性欣快, 激動, 失眠等; 少數病人可表現為焦慮，抑郁，甚至誘發(fā)精神失常。 大劑量致兒童驚厥或癲癇樣發(fā)作。7. 消化系統(tǒng)： 使胃酸和胃蛋白酶分泌增多提高食欲,促進消化; 但大劑量誘發(fā)或加重潰瘍病。糖皮質激素 gulcocorticoids【作用機制】 糖皮質激素特異性受體(GR): 可溶性單鏈多肽組成的磷蛋白 GR受體結構上的功能部位：1. 含碳末端: 與糖皮質激素的結合部位;2. 受體中央: 受體與特異性DNA相互作用部位, 有兩個鋅指(zinc finger), 各結合4個半胱氨酸；3.含氮末端(1): 與DNA結合后的轉錄性基因轉移活化， 以及與其他

12、轉錄因子的結合; 人GR結合功能區(qū)中: 2影響受體進入核內。糖皮質激素 gulcocorticoidsZnZnDNA結合N1GCS結合C2HSP90蛋白質改變細胞功能皮質激素受體功能區(qū)示意圖糖皮質激素(GCS):分泌入血 皮質激素運載蛋白(CBG)結合 靶細胞胞漿內糖皮質激素受體(GR)結合 GR與抑制性蛋白質解離 GR活化激素-受體復合物 靶細胞核內 1. 與靶基因啟動子(promoter)序列中糖皮質激素反應成分(GRE)、或負性反應成分(nGRE) 結合靶基因mRNA轉錄增加(誘導)或減少(阻遏) 改變靶組織蛋白質合成水平抗炎，抗免疫效應。 2. 與其它轉錄因子TIF, AP-1, NF

13、-B相互作用調節(jié)靶基因轉錄抗炎，抗免疫效應。糖皮質激素 gulcocorticoids改變細胞功能CBGSCBG糖皮質激素作用機制HSP70HSP90GRIPSSGRIPHSP70HSP90細胞漿SGRSGRnGRE GRE基因mRNA轉錄蛋白質【臨床應用】僅能緩解癥狀,不能根治, 且易復發(fā)，故切忌濫用。 1.替代療法： 急, 慢性腎上腺皮質功能不全癥 (包括腎上腺危象和阿狄森氏病); 腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切切除術后。 2. 嚴重感染：原則上限于嚴重感染并伴有明顯毒血癥者 (1) 嚴重急性感染：中毒性菌痢, 爆發(fā)性流行性腦膜炎, 中毒性肺炎, 重癥傷寒, 急性粟粒性肺結核, 猩紅熱

14、及敗血癥等。 1) 為輔助治療措施：消除有害的炎癥和過敏反應, 迅速緩解癥狀,防止腦, 心等重要器官的損害, 有助于病人渡過危險期。 2) 必須與足量有效抗生素合用: 本身無抗菌作用，且降低機體的防御功能感染病灶擴散而導致嚴重后果。糖皮質激素 gulcocorticoids(2) 病毒性感染一般不用糖皮質激素：因無抗病毒作用，且用后可使感染擴散。帶狀皰疹,水痘反使病情加重。 但對嚴重傳染性肝炎，流行性腮腺炎，流行性乙型腦炎等，為了迅速控制癥狀，防止并發(fā)癥產生，也可考慮應用。(3) 防止某些炎癥后遺癥: 重要器官或要害部位炎癥早期應用防止組織粘連，或疤痕形成。 如結核性腦膜炎，腦炎，心包炎，風濕

15、性心瓣膜炎，損傷性關節(jié)炎，睪丸炎以及燒傷后疤痕攣縮等。 對虹膜炎，角膜炎，視網膜炎和視神經炎等非特異性眼炎，應用后也可迅速消炎止痛，防止角膜渾濁和疤痕粘連的發(fā)生。糖皮質激素 gulcocorticoids3.自身免疫性疾病和過敏性疾?。?(1)自身免疫性疾?。嚎删徑獍Y狀，但停藥后易復發(fā)。 風濕熱, 風濕性心肌炎, 風濕性及類風濕性關節(jié)炎, 全身性紅斑狼瘡, 結節(jié)性動脈周圍炎, 皮肌炎,自身免疫性貧血和腎病綜合征等。 (2) 過敏性疾?。嚎删徑獍Y狀，但停藥后易復發(fā)。 血清病, 過敏性皮炎, 過敏性鼻炎, 剝脫性皮炎, 頑固性重癥支氣管哮喘, 頑固性蕁麻疹, 濕疹, 嚴重輸血反應, 血管神經性水腫

16、, 過敏性血小板減少性紫癜和過敏性休克等。 (3)異體器官移植術后免疫排斥反應: 合用其它免疫抑制劑 必須指出, 上述疾病應采取綜合治療，糖皮質激素不是首選藥，僅在試用其它藥物無效或不能耐受時才考慮應用。糖皮質激素 gulcocorticoids糖皮質激素 gulcocorticoids4. 休克：適用于各種休克 (1) 感染中毒性休克: 與有效足量抗生素合用及早, 大量, 短時間突擊使用, 見效后立即停藥； (2) 過敏性休克: 與首選藥腎上腺素合用； (3) 心源性休克: 須結合病因治療； (4) 低血容量性休克: 應首先補足液體、電解質或血液, 如療效不明顯時可合用超大劑量糖皮質激素。

17、5.血液病： 治療急性淋巴性白血病, 再生障礙性貧血,粒細胞減少癥, 血小板減少癥等。停藥后易復發(fā)。 6.局部應用： 外用治療接觸性皮炎，濕疹，肛門瘙癢，牛皮癬等。宜用氫化可的松，潑尼松或氟輕松。對天皰瘡及剝脫性皮炎等嚴重病例仍需全身用藥。 局部用于眼前部炎癥如結膜炎,角膜炎,虹膜炎,能迅速奏效。對于眼后部炎癥如脈絡膜炎, 視網膜炎則需全身或球后給藥。糖皮質激素 gulcocorticoids【不良反應及注意事項】（一）長期大量應用所引起的不良反應： 1. 醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢進征（柯興氏征）： 長期大量糖皮質激素物質代謝和水鹽代謝紊亂所致： (1) 肌肉無力與萎縮, 滿月臉, 水牛背, 向

18、心性肥胖, 皮膚變薄, 痤瘡, 多毛, 浮腫, 低血鉀, 高血壓, 動脈硬化, 糖尿等。 停藥后可自行消退。 補鉀, 低鹽, 低糖, 高蛋白飲食可減輕癥狀。 高血壓，水腫，心與腎功能不全，糖尿病患者禁用。 (2) 骨質疏松: 自發(fā)性骨折, 骨缺血性壞死, 補充Vit D與鈣鹽。 (3) 傷口愈合延遲： 抑制蛋白質合成所致。糖皮質激素 gulcocorticoids2. 誘發(fā)或加重感染： 長期應用機體防御能力,且無抗菌作用誘發(fā)感染或使體內潛在病灶擴散如病毒，霉菌，結核病灶等與有效抗菌藥物合用。3. 誘發(fā)或加重潰瘍： 胃酸,胃蛋白酶分泌, 阻礙組織修復等； “甾體激素潰瘍”:表淺, 多發(fā),呈隱匿性

19、,出血或穿孔率高。不宜與能引起胃出血的藥物(阿司匹林, 保泰松)合用，潰瘍病者禁用。4.其它: 精神神經癥狀：欣快, 食欲增加, 激動, 失眠, 偶致精神失?；蛘T發(fā)癲癇發(fā)作。有精神病或癲癇病史者禁用或慎用。 眼部并發(fā)癥：眼內壓升高,白內障等;全身或局部給藥均可發(fā)生應對眼內壓進行監(jiān)護。糖皮質激素 gulcocorticoids（二）、停藥反應 1. 醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全： (1)長期應用負反饋下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統(tǒng)垂體前葉ACTH分泌內源性糖皮質激素分泌功能,腎上腺皮質萎縮; 突然停藥外源性糖皮質激素, 內源性皮質激素分泌不足 腎上腺皮質功能不全:心,嘔吐,食欲不振, 肌無力, 低血糖

20、, 低血壓; 應激狀態(tài)時(如感染, 外傷,出血,手術等)更易出現。 (2) 長期應用時應注意： 1) 緩慢減量, 不可驟然停藥； 2) 應盡量減低每日維持量或采用隔日給藥法； 3)在停藥數月或更長時間內如遇應激情況，應及時給予足量的糖皮質激素。糖皮質激素 gulcocorticoids2. 反跳現象與停藥癥狀： (1) 反跳現象: 長期用藥減量過快或突然停藥使原病復發(fā)或加重 病人對激素產生依賴性或病情尚未完全控制所致， (2) 停藥癥狀: 長期用藥減量過快或突然停藥出現一些原來沒有的癥狀, 如肌痛, 肌強直, 關節(jié)痛, 疲乏無力, 情緒消沉,發(fā)熱等.常需加大劑量再行治療,待癥狀緩解后再逐漸減量,停藥。糖皮質激素 gulcocorticoids 長期應用糖皮質激素后的不良反應滿月臉水牛背向心性肥胖皮膚變薄高血壓(有時有)上下肢消瘦 欣快 (有時出現抑郁或情緒不穩(wěn)定及其它精神癥狀)易于感染創(chuàng)傷不易愈合還有：負氮平衡,骨質疏松,食欲增加,低血鉀,高血壓傾向,消化性潰瘍【用法及療程】 1. 大劑量突擊療法: 用于危重病人的搶救,一般不超過3-5天, 可突然停藥。 如嚴重中毒性感染及各種休克。氫化可的松首次可靜脈注射200-300mg, 1.0g/日（或