白三烯與呼吸系統(tǒng)疾病

1、白三烯與呼吸系統(tǒng)疾病白三烯與呼吸系統(tǒng)疾病目錄contents01白三烯的發(fā)現(xiàn)與合成02白三烯與哮喘03白三烯與過敏性鼻炎04白三烯與氣道重塑05ICS不能降低白三烯水平01白三烯的發(fā)現(xiàn)與合成l 白三烯的發(fā)現(xiàn)l 白三烯的合成l 白三烯受體拮抗劑的研發(fā)01“慢反應(yīng)物質(zhì)”的發(fā)現(xiàn)1930年代，生理學(xué)家Feldberg和Kellaway在犬和猴的肺部觀察到“慢反應(yīng)物質(zhì)”（Slow reacting substance，SRS）1 80年前1960年代，Brockelhurst在致敏豚鼠的灌注肺中發(fā)現(xiàn)了一種相似的物質(zhì)，稱為“過敏反應(yīng)的慢反應(yīng)物質(zhì)（SRS-A）” 1 50年前1970年代，Samuelsso

2、n等人確定了SRS-A的結(jié)構(gòu)，并命名為“白三烯”（Leukotriene，LT） 1 40年前1. Young, R. N. (2012) Discovery and Development of Montelukast (Singulair), in Case Studies in Modern Drug Discovery and Development (eds X. Huang and R. G. Aslanian), John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA. doi: 10.1002/9781118219683.ch8 2. Hen

3、derson WR Jr. Ann Interm Med. 1994; 121:684-697Leukotriene C4 (LTC4)2Leukotriene D4 (LTD4)2Leukotriene E4 (LTE4)201“白三烯”的發(fā)現(xiàn)獲得諾貝爾獎(jiǎng)l1982年，諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)被授予Sune K. Bergstrm、Bengt I. Samuelsson和John R. Vane，以表彰包括白三烯*在內(nèi)的“前列腺素和有關(guān)的生物活性物質(zhì)”的發(fā)現(xiàn)1, 2Sune K. BergstrmBengt I. SamuelssonJohn R. Vane1. http:/www.nobelp

4、/nobel_prizes/medicine/laureates/1982/press.html2. /nobel_prizes/medicine/laureates/1982/*白三烯屬于前列腺素家族01“白三烯”的合成獲得諾貝爾獎(jiǎng)l1990年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)被授予Elias James Corey，以表彰他在生物合成理論和方法學(xué)中的貢獻(xiàn)1lCorey的研究涉及醫(yī)學(xué)上最重要的合成是對(duì)花生四烯酸類如白三烯、前列腺素、前列環(huán)素和血栓素的合成21. /nobel_prizes/chemi

5、stry/laureates/1990/2. /nobel_prizes/chemistry/laureates/1990/press.htmlElias James Croey01白三烯的生物合成Peters-Golden M ,et al. N Engl J Med 2007;357:1841-54半胱氨酰白三烯Cysteinyl leukotrienesCysLTs: LTC4, LTD4, LTE4PLA2：磷脂酶A25-LO：5-脂氧合酶FLAP：5-脂氧合酶活化蛋白LTA4H：LTA4水解酶LTC4S：LTC4合成酶白細(xì)胞磷脂花生四烯

6、酸轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)體細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞核生物學(xué)反應(yīng)激酶活化內(nèi)皮細(xì)胞Ca2+增加cAMP減少半胱氨酰白三烯齊留通孟魯司特扎魯司特普魯司特抗原免疫復(fù)合物交叉結(jié)合的IgE細(xì)菌補(bǔ)體細(xì)胞因子滲透性激發(fā)污染刺激01白三烯的種類Peters-Golden M ,et al. N Engl J Med 2007;357:1841-54LTA4LTC4LTD4不穩(wěn)定LTB4和CysLTs的前體其他CysLTs的前體最強(qiáng)的氣道平滑肌收縮作用LTE4終產(chǎn)物尿中測(cè)得CysLTs 半胱氨酰白三烯 水解aa LTA4水解酶：使LTA4水解為L(zhǎng)TB4；bLTC4合成酶：使谷胱甘肽結(jié)合物和LTA4結(jié)合形成LTC4LTB4粒細(xì)胞趨化因子化學(xué)

7、動(dòng)力物質(zhì)LTC4合成酶b01白細(xì)胞中白三烯合成和受體的表達(dá)Peters-Golden M ,et al. N Engl J Med 2007;357:1841-54細(xì)胞類型合成能力受體表達(dá)LTB4CysLTsBLT1BLT2CysLT1CysLT2中性粒細(xì)胞+-+巨噬或單核細(xì)胞+嗜酸性粒細(xì)胞-+嗜堿性粒細(xì)胞-+-+肥大細(xì)胞+B淋巴細(xì)胞-ND+NDCD4 T淋巴細(xì)胞-+NDCD8 T淋巴細(xì)胞-+NDND樹突細(xì)胞+ND造血祖細(xì)胞-ND+NDnot determined (ND) 未定01CysLT1受體的分布Pluripotent Hemopoietic Stem Cell：多能造血干細(xì)胞Will

8、iam Busse. Chest 2005;127;1312-132601白三烯相關(guān)的疾病白三烯相關(guān)的疾病過敏性疾病哮喘*、過敏性鼻炎*、鼻竇炎、變應(yīng)性皮炎、蕁麻疹纖維化疾病哮喘氣道重塑、肺移植后閉塞性細(xì)支氣管炎、特發(fā)性肺纖維化 、硬皮病、石棉癥其他肺綜合征急性肺損傷或成人呼吸窘迫綜合征、病毒性細(xì)支氣管炎、阻塞性睡眠呼吸暫停、COPD、囊性纖維化和其他原因?qū)е碌闹夤軘U(kuò)張、支氣管肺發(fā)育不良其他局部炎癥性疾病關(guān)節(jié)炎（包括骨關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)）、腎小球腎炎、間質(zhì)性膀胱炎、牛皮癬、炎性腸病系統(tǒng)性炎癥性疾病風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血管炎、移植排斥腫瘤實(shí)體瘤（包括黑色素瘤、間皮瘤、胰腺癌、肺癌、食道癌、前列腺癌和結(jié)腸癌

9、）、白血病、淋巴瘤心血管疾病動(dòng)脈粥樣硬化、主動(dòng)脈瘤、鐮狀細(xì)胞危象、缺血-再灌注損傷、肺動(dòng)脈高壓、敗血癥* FDA獲批適應(yīng)癥Peters-Golden M ,et al. N Engl J Med 2007;357:1841-5401 白三烯受體拮抗劑的研發(fā)過程1970年代末，默沙東開始研發(fā)“白三烯受體拮抗劑（LTRA）”白三烯受體尚未被純化和克隆，生物測(cè)評(píng)通量低、穩(wěn)定性很差第一代LTRA第二代LTRA第三代LTRA1980年代初，MSD獲得有說服力的臨床前POC數(shù)據(jù)進(jìn)入臨床后未達(dá)到預(yù)期終點(diǎn)受體占有率不夠，無法產(chǎn)生預(yù)期的藥效 1989年，為期6月的臨床藥效試驗(yàn)，預(yù)期的效果都達(dá)標(biāo) 但出現(xiàn)“肝腫大”

10、副作用 1991年，第三代第四個(gè)白三烯受體拮抗劑候選藥再次進(jìn)入臨床試驗(yàn) 口服劑量從2毫克到800毫克都沒有發(fā)現(xiàn)副作用，而有效的口服劑量只要4到10毫克左右，安全指數(shù)高 在兒科臨床研究中，咀嚼劑型也顯示良好療效和安全性，不影響嬰兒的生長(zhǎng)速率02白三烯與哮喘l 白三烯的致病機(jī)制l 白三烯受體拮抗劑的作用機(jī)制02感冒感冒病毒病毒運(yùn)動(dòng)運(yùn)動(dòng)變應(yīng)原變應(yīng)原觸發(fā)觸發(fā)觸發(fā)觸發(fā)觸發(fā)觸發(fā)常見哮喘癥狀: 呼吸困難 喘息 咳嗽 胸悶 癥狀癥狀氣道炎癥氣道炎癥GINA 2016Papadopoulos NG, et al. Allergy. 2012;67(8):976-997.氣道炎癥是導(dǎo)致哮喘癥狀的根本原因02白三烯

11、參與哮喘的速發(fā)相和遲發(fā)相反應(yīng)樹突細(xì)胞抗原遞呈抗原肺骨髓介質(zhì)釋放組胺白三烯白三烯肥大細(xì)胞毛細(xì)血管血漿增加平滑肌張力粘液層氣道上皮白三烯白三烯、細(xì)胞因子、趨化因子遲發(fā)相反應(yīng)：遲發(fā)相反應(yīng)：氣道炎癥、損傷、高反應(yīng)上皮損傷粘液過多骨髓中嗜酸性粒細(xì)胞生成嗜酸性粒細(xì)胞粘附持續(xù)性向肺和氣道移行Th0 CD4+T CellTh1 CD4+T CellTh2 CD4+T CellIL-4, IL-6IL-13B細(xì)胞IgE速發(fā)相反應(yīng)：速發(fā)相反應(yīng)：支氣管痙攣IL-3GM-CSFIL-502嗜酸性粒細(xì)胞在哮喘病理生理學(xué)中的作用GM-CSF：粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子 EOS是合成LTC4能力最強(qiáng)的細(xì)胞 Interle

12、ukin-5（IL-5）：EOS即受到IL-5的調(diào)控，又可以合成IL-5 IL-3、IL-5和GM-CSF：延長(zhǎng)EOS存活、活化EOS骨髓祖細(xì)胞生長(zhǎng)和分化白介素-5嗜酸性粒細(xì)胞血液滾動(dòng)選擇素粘附移行整合素內(nèi)皮細(xì)胞組織肥大細(xì)胞組織細(xì)胞白三烯趨化因子化學(xué)趨化作用白介素-3白介素-5存活和活化細(xì)胞外基質(zhì)T細(xì)胞GM-CSFGM-CSF白介素-3白介素-5GM-CSF嗜酸性粒細(xì)胞Rothenberg. N Enl J Med. 1998 May 28;338(22):1592-600.02GM-CSF： granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，粒

13、細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子Eo/B CFU： Eosinophil-basophil colony-forming unit，嗜酸粒細(xì)胞-嗜堿粒細(xì)胞集落生成單位NAMC： Nonadherent mononuclear cell，非粘附單核細(xì)胞LTRA調(diào)節(jié)外周血祖細(xì)胞生成一項(xiàng)稀釋劑對(duì)照、盲法計(jì)數(shù)的體外研究：外周血GM-CSF刺激的Eo/B CFU生成（每106 NAMC，n=10）：0.01mol/L LTD4組 vs 稀釋劑組（p=0.045）0.1mol/L LTD4組 vs 稀釋劑組（p=0.04）加用孟魯司特可以顯著抑制（vs 0.01mol/L LTD4組 ）：1mol/L (P =

14、0.01)10mol/L (P =0.028)50 mol/L (P =0.03）* P0.05 vs 0mol/L LTD4P0.05 vs 0mol/L 孟魯司特Braccioni F,et al. J Allergy Clin Immunol.2002 Jul;110(1):96-101LTD4協(xié)同GM-CSF刺激外周血嗜酸性造血祖細(xì)胞分化，孟魯司特可以抑制這種作用02LTRA調(diào)節(jié)骨髓祖細(xì)胞生成一項(xiàng)稀釋劑對(duì)照、盲法計(jì)數(shù)的體外研究：Braccioni F,et al. J Allergy Clin Immunol.2002 Jul;110(1):96-101Eo/B CFU： Eosino

15、phil-basophil colony-forming unit，嗜酸粒細(xì)胞-嗜堿粒細(xì)胞集落生成單位NAMC： Nonadherent mononuclear cell，非粘附單核細(xì)胞* P0.05 vs 0mol/L LTD4P0.05 vs 0mol/L 孟魯司特骨髓IL-5刺激的Eo/B CFU生成（每0.25106 NAMC，n=9）：0.1mol/L LTD4組 vs 稀釋劑組（p=0.01） 加用孟魯司特可以顯著抑制：1mol/L (P =0.001)10mol/L (P =0.002) 50 mol/L (P =0.004）LTD4協(xié)同IL-5刺激骨髓嗜酸性造血祖細(xì)胞分化，孟魯

16、司特可以抑制這種作用02白三烯和細(xì)胞因子相互作用Peters-Golden M ,et al. N Engl J Med 2007;357:1841-5402半胱氨酰白三烯在呼吸道組織中的作用Hay DWP et al. Trends Pharmacol Sci 16:304-309, 1995.02CysLT是哮喘的關(guān)鍵介質(zhì)之一介質(zhì)作用趨化因子具有在氣道中募集炎癥細(xì)胞的重要作用；主要由氣道上皮細(xì)胞表達(dá)。CCL11（嗜酸性粒細(xì)胞活化趨化因子）選擇性作用于嗜酸性粒細(xì)胞，而CCL17和CCL22募集Th2細(xì)胞。半胱氨酰白三烯主要由肥大細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生；強(qiáng)效的致支氣管收縮和促炎因子；唯一的一類

17、被抑制后即可見肺功能和哮喘癥狀改善的炎癥介質(zhì)。細(xì)胞因子協(xié)調(diào)哮喘的炎癥反應(yīng)，決定其嚴(yán)重程度。重要的細(xì)胞因子有：IL-1和TNF-可以放大炎癥反應(yīng)；GM-CSF可以促進(jìn)氣道中嗜酸性粒細(xì)胞存活；Th2-來源細(xì)胞因子：IL-5使嗜酸性粒細(xì)胞分化和存活，IL-4對(duì)Th2細(xì)胞分化和IgE表達(dá)有重要作用，IL-13作用于IgE表達(dá)。作用于哮喘患者的Th2方面，抗IL-5、抗IL-12、抗IL-4和IL-13抗體提示有很小的治療獲益。組胺由肥大細(xì)胞釋放，組胺可使氣管收縮以及產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。然而，因?yàn)槠溆邢薜寞熜?、副作用以及顯著的耐藥性，抗組胺治療在哮喘治療中幾乎沒有作用。一氧化氮強(qiáng)效的血管擴(kuò)張劑，主要由氣道上皮

18、細(xì)胞中活化的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶產(chǎn)生。因?yàn)楹舫鰵釴O和嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥相關(guān)，故正在進(jìn)行其對(duì)于監(jiān)測(cè)哮喘作用的研究。前列腺素D2主要由肥大細(xì)胞產(chǎn)生的支氣管收縮劑。參與Th2細(xì)胞在氣道中的募集作用。GINA 2016 Appendix (Chapter3 P19) 02白三烯受體拮抗劑的作用機(jī)制白三烯受體拮抗劑（LTRA）是非激素類抗炎藥半胱氨酰白三烯（CysLTs）是哮喘和過敏性鼻炎（AR）的病理生理中的炎癥介質(zhì)和調(diào)節(jié)因子，是關(guān)鍵的治療靶點(diǎn)， CysLTs可以調(diào)節(jié)造血祖細(xì)胞生成、嗜酸性粒細(xì)胞在炎癥組織募集和存活、細(xì)胞因子和趨化因子的活性、呼出氣NO的數(shù)量、平滑肌的收縮和成纖維細(xì)胞的增殖LTRA可

19、以通過阻斷CysLTs的活性減少哮喘和AR的過敏性炎癥，產(chǎn)生廣泛的臨床效應(yīng)Busse W, et al. Chest. 2005 Apr;127(4):1312-26.LTRA可以顯著抑制吸入過敏原誘發(fā)的速發(fā)相和遲發(fā)相哮喘反應(yīng)02LTRA降低哮喘患者EOS水平Adult Persistent AsthmaPersistent Asthma in Pediatric Patients成人持續(xù)性哮喘LTRA顯著降低血液、肺泡灌洗液和痰中嗜酸性粒細(xì)胞水平Busse W, et al. Chest. 2005 Apr;127(4):1312-26.兒童持續(xù)性哮喘LTRA顯著降低哮喘患兒血中嗜酸性粒細(xì)胞

20、水平02LTRA降低血中EOS水平Reiss TF, et al. Arch Intern Med. 1998;158(11):1213-1220.一項(xiàng)納入681例成人慢性哮喘患者的隨機(jī)、雙盲、3階段、安慰劑對(duì)照的平行分組研究* p5%。支氣管擴(kuò)張劑沙丁胺醇（200mg）可以改善FEV115%。輕度哮喘：FEV1/預(yù)計(jì)值為60-85%。哮喘是穩(wěn)定的，入組前1月內(nèi)沒有急性發(fā)作，入組前3個(gè)月內(nèi)沒有住院治療。02LTRA降低哮喘兒童血中EOS水平Knorr B, et al. JAMA. 1998;279:1181-1186 一項(xiàng)納入336例哮喘患兒的8周、多中心、隨機(jī)、雙盲研究6-14歲慢性哮喘患

21、兒FEV1/預(yù)計(jì)值為50-85%分組，用藥8周：睡前服用孟魯司特咀嚼片5mg安慰劑p = 0.02外周血EOS336例6-14歲哮喘患兒。FEV1/預(yù)計(jì)值為50-85%，吸入激動(dòng)劑后FEV1改善15%，最低程度的日間癥狀和每日激動(dòng)劑使用。使用ICS每日治療：孟魯司特組39%，安慰劑組33%。02LTRA降低哮喘患兒FENOBratton DL,et al. 1999 Dec;28(6):402-783586930405060708090ENO ppb基線值孟魯司特4周洗脫期4周30%p0.01一項(xiàng)納入12例輕中度持續(xù)性哮喘患兒的研究6-11歲有輕中度穩(wěn)定哮喘病史的患兒，其他方面健康無病史。入組

22、標(biāo)準(zhǔn)：在14天導(dǎo)入期至少7天存在癥狀需要使用激動(dòng)劑治療，氣道可逆（FEV1改善12%），F(xiàn)EV1/預(yù)計(jì)值60-85%。02LTRA+ICS可降低FeNOGroup A：1st 布地奈德（BD）200g bid，2nd BD 400g bidGroup B：1st BD 200g bid + 福莫特羅（FM）9g/d，2nd BUD 200g bid + 孟魯斯特5mg/dGroup C：1st BUD 200g bid + 孟魯斯特5mg/d，2nd BUD 200g bid + 福莫特羅9g/dGroup D：BUD 400g bid 用藥2個(gè)月Miraglia del Giudice M,

23、 et al. Respir Med.2007 Aug;101(8):1809-13.一項(xiàng)入組48例未使用過激素的過敏性哮喘患兒研究：T0T1T2A. BD 400/80039.92.93.8B. BD 400+FM/ BD 400+MK383.73.7*C. BD 400+MK/ BD 400+FM38.74.3193.8#25.23.9D. BD 800/80041.14.5274.527.74.7布地奈德+孟魯斯特治療階段FeNO值最低*P0.01 vs Group B T1, #P0.05 vs Group C T2T1：治療1個(gè)月，T2：治

24、療2個(gè)月03白三烯與過敏性鼻炎l 白三烯在AR發(fā)病中的作用l 中國(guó)AR指南推薦LTRA為一線治療l 哮喘伴AR的治療03白三烯參與AR的速發(fā)相和遲發(fā)相1. Kay AB. N Engl J Med. 2001 Jan 4;344(1):30-7.2.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編集委員會(huì)鼻科組, 中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科分會(huì)鼻科學(xué)組.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志. 2016;51(1): 1-17.組胺、白三烯、血小板活化因子膜結(jié)合IgEIL-5IL-4過敏原MHC 型分子T細(xì)胞受體IgE生成IL-4IL-5組胺釋放因子神經(jīng)肽神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子神經(jīng)肽組胺脂質(zhì)細(xì)胞因子基本蛋白白三烯血小板活化因子急性過敏反應(yīng)

25、喘息蕁麻疹噴嚏、鼻涕、結(jié)膜炎慢性過敏反應(yīng)喘息加重持續(xù)的鼻塞濕疹肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞B細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞樹突細(xì)胞Th2AR的發(fā)病機(jī)制203Peters-Golden M, et al. Clin Exp Allergy. 2006;36(6):689-703.Holgate ST, et al. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(11):902-914.半胱氨酰白三烯是鼻部變應(yīng)反應(yīng)中重要的炎性介質(zhì)032015中國(guó)AR指南：LTAR為AR的一線治療藥物L(fēng)TRA改善鼻塞的效果優(yōu)于第二代口服抗組胺藥LTRA有效緩解 噴嚏 和 流涕 癥狀對(duì)鼻用糖皮質(zhì)激素治療后鼻部癥狀(主要是鼻塞)未得到

26、良好控制的中-重度AR患者，可考慮聯(lián)合應(yīng)用白三烯受體拮抗劑安全性良好藥物種類給藥方式臨床治療推薦程度糖皮質(zhì)激素鼻用一線用藥推薦使用口服二線用藥酌情使用第二代抗組胺藥口服一線用藥推薦使用鼻用一線用藥推薦使用白三烯受體拮抗劑口服一線用藥推薦使用肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑口服二線用藥酌情使用鼻用二線用藥酌情使用減充血?jiǎng)┍怯枚€用藥酌情使用抗膽堿藥鼻用二線用藥酌情使用中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編集委員會(huì)鼻科組, 中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科分會(huì)鼻科學(xué)組.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志. 2016;51(1): 1-17.03多數(shù)哮喘患者伴有過敏性鼻炎的哮喘患者伴有過敏性鼻炎單純哮喘單純過敏性鼻炎過敏性鼻炎+ 哮喘Bous

27、quet J et al. J Allergy Clin Immunol 2001;108(Suppl 5):S147-S334. 03重度哮喘控制不佳與同時(shí)存在中重度鼻炎相關(guān) Ponte EV, et al. Allergy. 2008;63(5):564-9.R隨訪期內(nèi)急診就診哮喘未得到控制無鼻炎 輕度鼻炎 中重度鼻炎1.93.831.2312.6803MONICA研究及亞組分析在ICS或ICS+LABA控制不佳的哮喘患者中加用孟魯司特鈉的療效1. Respir Med. 2010;104:644651 2. J Asthma. 2010;47（9）:986993

28、 03伴/不伴過敏性鼻炎的亞組中，添加使用孟魯司特ACT評(píng)分改善的情況伴伴AR亞組亞組不伴不伴AR亞組亞組ACT評(píng)分：在伴AR組和不伴AR組中，自基線期添加孟魯司特至第12個(gè)月時(shí)，最小二乘平均ACT評(píng)分分別升高了6.4和4.71001.50.8ACT評(píng)分評(píng)分 25 (完全控制) 1619 (控制不佳) 2024 (控制良好) 16 (未控制) 各各ACT分類的患者數(shù)，分類的患者數(shù)，%基線期（n=968）第3個(gè)月（n=863）第6個(gè)月（n=755）第12個(gè)月（n=517）第3個(gè)月（n=589）第6個(gè)月（n=530）第12個(gè)月（n=377）基線期（n=654）075502514.157.425.2

29、24.551.054.410.219.514.934.326.25.531.626.139.418.915.525.213.558.625.4J Asthma. 2010;47（9）:986993. 04白三烯與氣道重塑l 氣道重塑的定義l CysLTs在氣道重塑中的作用機(jī)制l LTRA可改善氣道重塑04氣道重塑的定義氣道管腔側(cè)的改變包括上皮損傷、杯狀細(xì)胞增生、粘膜下層粘液腺增大和粘液過量分泌上皮下區(qū)域的改變包括成纖維細(xì)胞增殖和活化、大量細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白沉積、血管新生和重構(gòu)、平滑肌細(xì)胞增生肥大 以上這些改變最終導(dǎo)致氣道

30、壁增厚1. McAnulty RJ. Pulm Pharmacol Ther. 2011 Oct;24(5):478-86.2. Lazaar AL, et al. Am J Med 2003;115:652-9.氣道重塑是指氣道壁各種細(xì)胞和分子組分發(fā)生的數(shù)量和/或組織學(xué)的一系列改變04哮喘氣道重塑氣道慢性炎癥氣道慢性炎癥氣氣道重塑道重塑急性炎癥急性炎癥1922年Huber和Koessler首次描述了哮喘氣道重塑現(xiàn)象時(shí)間時(shí)間過敏原刺激后24h，氣道重塑和氣道炎癥將同時(shí)發(fā)生氣道重塑和氣道炎癥將同時(shí)發(fā)生現(xiàn)在觀念：有炎癥就有氣道重塑有炎癥就有氣道重塑在哮喘的各個(gè)階層各個(gè)階層都有氣道重塑發(fā)生，氣道重塑

31、是重度哮喘的主要特征主要特征Huber HL,et al. Arch Intern Med Exp 1922;30:689-760Kariyawasam HH, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:896-90404Montuschi P,et al. Drug Discov Today. 2007 May;12(9-10):404-12. CysLTs在氣道重塑中的作用機(jī)制肌成纖維組織沉積增加膠原沉積EOS趨化性活化減少凋亡增加粘液分泌血漿滲漏支氣管狹窄平滑肌增生CysLTs have a pathophysiological role in

32、asthma because they are potent bronchoconstrictors, increase AHR, mucus secretion and capillary permeability, cause eosinophil recruitment and activation, and decrease eosinophil apoptosis. CysLTs are also involved in airway remodeling, in that they promote myofibroblast accumulation and airway smoo

33、th muscle hyperplasia. 04Busse W, et al. Chest. 2005 Apr;127(4):1312-26.CysLTs在氣道重塑中的作用機(jī)制重塑：CysLTs對(duì)于氣道重塑的慢性作用或許比急性支氣管狹窄作用更為重要。CysLTs增加肺成纖維細(xì)胞增殖。在小鼠腹腔巨噬細(xì)胞中，LTC4劑量依賴性刺激巨噬細(xì)胞衍生的的纖維生長(zhǎng)因子；相反的，這種反應(yīng)可以被LTRA抑制。CysLTs通過刺激成纖維細(xì)胞增加膠原合成促進(jìn)肺纖維化。在大鼠成纖維細(xì)胞中，LTC4劑量依賴性的增加膠原合成而不依賴成纖維細(xì)胞增殖，這種增加可以被LTRA抑制。平滑肌增殖：CysLTs可以增加生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)

34、的氣道平滑肌增殖。在致敏小鼠中，卵清蛋白的刺激氣道旁的平滑肌層，使其厚度增加2.1倍（p0.001）；孟魯斯特可以減少80.1%的增殖反應(yīng)（p0.001）。04LTRA抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的小鼠氣道平滑肌細(xì)胞增生Henderson WR Jr, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Jan 1;165(1):108-16.小鼠模型試驗(yàn) p0.001p0.001氣道平滑肌厚度 (m)05101520253035生理鹽水n=5卵清蛋白n=7孟魯司特/卵清蛋白n=7形態(tài)學(xué)分析顯示，卵清蛋白致敏的小鼠氣道平滑肌層是鹽水對(duì)照組的2.1倍(p0.001) ，而經(jīng)過孟魯司特

35、治療的致敏小鼠和未經(jīng)治療的小鼠相比，氣道平滑肌層厚度減少了80.1%(p0.001)04LTRA抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的小鼠氣道平滑肌細(xì)胞增生AW=airway; EP=epithelial cell; arrowheads indicate collagen deposition; arrows indicate airway mucus小鼠模型試驗(yàn) Henderson WR Jr, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Apr 1;173(7):718-28.04LTRA抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的小鼠氣道重塑OVA=卵清蛋白；MK=孟魯司特；DEX=地塞米松Hende

36、rson WR Jr, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Apr 1;173(7):718-28.04LTRA地塞米松VSHenderson WR Jr, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Apr 1;173(7):718-28.LTRA抑制對(duì)激素抵抗的小鼠氣道結(jié)構(gòu)改變04LTRA對(duì)氣道重塑的影響臨床研究研究目的評(píng)估呼出氣冷凝物（EBC）中CysLTs水平與氣道重塑標(biāo)記物網(wǎng)狀基底膜（RBM）增厚的關(guān)系研究終點(diǎn)在ICS基礎(chǔ)上使用LTRA的患兒中，EBC中CysLTs水平是否降低在支氣管內(nèi)活檢中，檢測(cè)EBC中C

37、ysLTs水平與RBM增厚的關(guān)系Lex C, et al. Respir Res. 2006 Apr 7;7:63.04LTRA對(duì)氣道重塑的影響臨床研究 孟魯司特治療可顯著降低哮喘患者EBC中CysLTs水平研究結(jié)論：在未使用孟魯司特治療的哮喘患者中，EBC中CysLTs水平與RBM增厚相關(guān) 未接受孟魯司特治療的患者中，EBC中CysLTs水平與RBM增厚顯著相關(guān)（n=13, r=0.75, p=0.003）Lex C, et al. Respir Res. 2006 Apr 7;7:63.RBM厚度（m）使用LTRA患者(n=14)未使用LTRA患者(n=15)p0.01研究對(duì)象：20例病情

38、穩(wěn)定的輕度過敏性哮喘成人患者，平均FEV1為預(yù)計(jì)值的88%，患者在研究前6個(gè)月內(nèi)未使用過白三烯調(diào)節(jié)劑或口服激素研究設(shè)計(jì)：2個(gè)中心的隨機(jī)、雙盲、平行、對(duì)照研究目的：評(píng)估孟魯司特對(duì)低劑量變應(yīng)原刺激（LDAC）后氣道成肌纖維細(xì)胞的作用Kelly MM, et al. Chest. 2006 Sep;130(3):741-53.LTRA對(duì)氣道重塑的影響臨床研究04LTRA抑制氣道肌成纖維細(xì)胞增殖安慰劑n=10孟魯司特n=10研究結(jié)論：8周孟魯司特治療可明顯抑制過敏性哮喘氣道重塑中重要的結(jié)構(gòu)細(xì)胞數(shù)量的改變因此，孟魯司特可能是改善哮喘患者氣道重塑的有效治療措施Kelly MM, et al. Chest.

39、 2006 Sep;130(3):741-53.0405ICS不能有效降低白三烯水平l 口服潑尼松不能降低白三烯l ICS不能降低白三烯05糖皮質(zhì)激素對(duì)白三烯水平的影響Peters-golden M, et al. J Allergy Clin Immunol 2003;111:S37-48傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為糖皮質(zhì)激素通過脂皮素-1抑制磷脂酶A2導(dǎo)致前列腺素和白三烯合成減少。這種觀點(diǎn)受到很多挑戰(zhàn)，GCS在5-脂氧合酶通路的多個(gè)位點(diǎn)有陰性和陽性的效應(yīng)，正?；蛳瓊€(gè)體的體外研究顯示GCS對(duì)白三烯水平很少或沒有影響。05糖皮質(zhì)激素?zé)o法抑制白三烯的合成細(xì)胞白三烯合成肺泡巨噬細(xì)胞肥大細(xì)胞中性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞

40、嗜堿性粒細(xì)胞單核細(xì)胞或減少無效增加Peters-goden M,et J Allergy Clin Immunol 2003;111:S37-4805ICS不能降低尿液白三烯水平支氣管激發(fā)過敏原刺激收集尿液FP 1000g安慰劑14天21天14天目的 評(píng)估丙酸氟替卡松對(duì)過敏原引起的氣管收縮、高反應(yīng)性和尿液LTE4分泌升高的作用結(jié)果 FP顯著抑制過敏原引起的支氣管收縮 FP對(duì)過敏原刺激后尿液LTE4分泌沒有顯著影響OShaughnessy KM et al. Am Rev Respir Dis 1993;147:1472-1476. 支氣管激發(fā)過敏原刺激收集尿液05ICS不能降低尿液白三烯水平O

41、Shaughnessy KM et al Am Rev Respir Dis 1993;147:1472-1476. 18.7201612840尿LTE4排泄(ng/mmol肌酐)18.4安慰劑丙酸氟替卡松05口服潑尼松無法抑制體內(nèi)白三烯水平 目的研究口服潑尼松對(duì)哮喘患者體內(nèi)白三烯水平的作用 設(shè)計(jì)20個(gè)哮喘患者，過敏原激發(fā)后，服用藥物干預(yù)藥物：口服潑尼松（60mg*3天，40mg*3天，20mg*3天）的9天療法 或潑尼松60mg*7天療法檢測(cè)BAL和尿液中LTE4的水平 結(jié)果口服潑尼松不能降低尿液和BAL中LTE4的水平Dworski R et al. Am J Respir Crit Ca

42、re Med 1994;149:953-959. 05口服潑尼松對(duì)尿LTE4排泄的影響aDworski R et al Am J Respir Crit Care Med 1994;149:953-959. 0Urinary LTE4(ng/mgcreatinine)過敏原激發(fā)后過敏原激發(fā)前的基線值潑尼松前潑尼松后aap0.05 vs baseline n=1405口服潑尼松不能降低BAL中白三烯水平050100150過敏原激發(fā)前的基線值過敏原激發(fā)后BAL中LTE4水平（pg/ml)潑尼松前潑尼松后Dworski R et al Am J Respir Crit Care M

43、ed 1994;149:953-959. n=14 BAL：bronchoalveolar lavage 肺泡灌洗液 05糖皮質(zhì)激素在氣道炎癥中對(duì)CysLTs的作用Peters-golden M,et J Allergy Clin Immunol 2003;111:S37-48+糖皮質(zhì)激素對(duì)于白三烯的生成和白三烯通路中酶類的表達(dá)的作用極其復(fù)雜。可以觀察到不同的結(jié)果，依賴于不同的細(xì)胞類型和GCS給藥方式是體內(nèi)或體外。因?yàn)镚CS可以抑制磷脂酶A2，但增加5-LO或FLAP的表達(dá)，在患者身上最終的效應(yīng)取決于通路中哪個(gè)步驟是限速步驟。糖皮質(zhì)激素也可以抑制COX-2，因?yàn)镻GE2可以抑制白三烯的合成，G

44、CS通過減少前列腺素，可以間接性放大白三烯合成?？偪?結(jié)結(jié) 01白三烯的研究歷史悠久白三烯的研究歷史悠久，其中，其中半胱氨酰白三烯半胱氨酰白三烯 （CysLTsCysLTs）是哮喘和）是哮喘和ARAR的病理生理中的炎癥介質(zhì)和調(diào)節(jié)因子，參與過敏反應(yīng)的速發(fā)相和遲發(fā)相，的病理生理中的炎癥介質(zhì)和調(diào)節(jié)因子，參與過敏反應(yīng)的速發(fā)相和遲發(fā)相，是關(guān)鍵的治療靶點(diǎn)是關(guān)鍵的治療靶點(diǎn)02CysLTsCysLTs可以調(diào)節(jié)造血祖細(xì)胞生成、嗜酸性粒細(xì)胞在炎癥組織募集和存活、可以調(diào)節(jié)造血祖細(xì)胞生成、嗜酸性粒細(xì)胞在炎癥組織募集和存活、細(xì)胞因子和趨化因子的活性、呼出氣細(xì)胞因子和趨化因子的活性、呼出氣NONO的數(shù)量、平滑肌的收縮和成

45、纖維細(xì)的數(shù)量、平滑肌的收縮和成纖維細(xì)胞的增殖胞的增殖03白三烯受體拮抗劑（白三烯受體拮抗劑（LTRALTRA）是非激素類抗炎藥，通過阻斷）是非激素類抗炎藥，通過阻斷CysLTsCysLTs的活性減的活性減少哮喘和少哮喘和ARAR的過敏性炎癥，產(chǎn)生廣泛的臨床的過敏性炎癥，產(chǎn)生廣泛的臨床效應(yīng)；另外，效應(yīng)；另外，LTRALTRA也可改善氣也可改善氣道重塑道重塑04糖皮質(zhì)激素對(duì)于白三烯的生成和白三烯通路中酶類的表達(dá)的作用極其糖皮質(zhì)激素對(duì)于白三烯的生成和白三烯通路中酶類的表達(dá)的作用極其復(fù)雜。復(fù)雜。研究證明研究證明ICSICS不能有效降低哮喘患者白三烯水平不能有效降低哮喘患者白三烯水平THANK YOU!01CysLT1受體的分布Pluripotent Hemopoietic Stem Cell：多能造血干細(xì)胞William Bus