帕金森病的科學診斷和治療策略

1、帕金森病的科學診斷和治療策略帕金森病的神經(jīng)病理 黑質(zhì)色素變淡 Tretiakoff（1919）發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)神經(jīng)細胞，50%時產(chǎn)生PD。 Lewy（1912）發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)和藍斑區(qū)嗜伊紅包涵體路易（Lewy） 小體。 (主要成分-synuclein、ubiquitin、蛋白酶體成分、熱休克 蛋白等)生化病理 瑞典Arvid Carlsson因發(fā)現(xiàn)DA的信號轉(zhuǎn)導功能及其在控制運動中的作用，成為2000年諾貝爾醫(yī)學-生理學獎的三人得主之一。 他的研究使人們認識到大腦特定部位DA缺乏可導致帕金森病，并推動了該病治療藥物的研制 基因突變炎性/免疫反應環(huán)境毒素氧化應激線粒體功能障礙蛋白降解功能障礙年齡老化興奮性氨基

2、酸發(fā)病機制尚未明確帕金森病帕金森病發(fā)病機制帕金森病的臨床特征 運動癥狀: 靜止性震顫肌強直運動遲緩姿勢平衡障礙帕金森病的臨床特征非運動癥狀:精神癥狀：抑郁、焦慮，認知障礙，幻覺，淡漠，睡眠障礙自主神經(jīng)癥狀：便秘，體位性低血壓，多汗， 性功能障礙，排尿 障礙，流涎。感覺障礙：麻木，疼痛，痙攣，不安腿綜合征， 嗅覺障礙 帕金森病的分類原發(fā)性 原發(fā)性帕金森病、少年型帕金森病繼發(fā)性帕金森病 感染性、藥物性、中毒性、血管源性、外傷性、 腫瘤性和其他繼發(fā)病因遺傳變性性帕金森綜合征 亨廷頓病、肝豆狀核變性、橄欖橋小腦萎縮和脊 髓小腦變性等多系統(tǒng)變性（帕金森疊加綜合征） 進行性核上性麻痹、Shy-Drager

3、 綜合征、紋狀體 黑質(zhì)變性 、皮質(zhì)基底節(jié)變性等帕金森病的癥狀學分類震顫型： 震顫為主，肌強直/運動遲緩較輕， 病程進展相對較慢強直/少動型： 肌強直/運動遲緩為主，震顫較輕或缺如姿勢不穩(wěn)和步態(tài)困難型(PIGD)： 年齡偏大，易并發(fā)認知功能障礙， 病程進展相對較快帕金森病的UK腦庫診斷標準UK Parkinsons Disease SocietyBrain Bank Clinical Diagnostic Criteria步驟：帕金森癥狀的診斷 運動減少：隨意運動在始動時緩慢，疾病進展后重復性動作的速度及幅度均低。 至少符合下述一項： A.肌肉強直 B.靜止性震顫（46Hz） C.直立不穩(wěn)（非原

4、發(fā)性視覺，前庭功能， 腦功能及本體感受功能障礙造成）步驟：帕金森病的排除標準 反復的腦卒中發(fā)作史，后逐步出現(xiàn)帕金森癥狀 反復的腦損傷史 確切的腦炎病史 有眼球運動障礙 在癥狀出現(xiàn)時，應用精神抑制藥物 1個以上的親屬患病 病情持續(xù)性緩解步驟：帕金森病的排除標準(續(xù)) 發(fā)病三年后，仍是嚴格的單側(cè)受累 核上性麻痹 小腦征 早期即有嚴重的自主神經(jīng)受累 早期即有嚴重癡呆，伴有記憶力，語言和行為障礙 錐體束征陽性（Babinski+） CT掃描可見顱內(nèi)腫瘤或阻塞性腦積水 用大劑量左旋多巴治療無效（除外吸收障礙） 接觸過MPTP，一種阿片類鎮(zhèn)痛劑的衍生物，對黑質(zhì)細胞有特異性毒性步驟：帕金森病的支持性標準確診

5、為帕金森病需要至少符合下列3項以上： 單側(cè)起病 靜止性震顫 疾病逐漸進展 發(fā)病后多為持續(xù)性的不對稱性受累 對左旋多巴的治療反應良好（70-100） 應用左旋多巴導致的嚴重異動癥 左旋多巴的治療效果持續(xù)5年以上（含5年） 臨床病程10年以上（含10年）帕金森病的鑒別診斷1. 繼發(fā)性帕金森綜合征： 1.1 藥物性帕金森綜合征：臨床表現(xiàn)難以區(qū)別癥狀多為兩側(cè)對稱病史中有服用抗精神病藥物史可伴有異動癥，但常先于一側(cè)肢體出現(xiàn)暫?？咕癫∷幬锖?，數(shù)周至六月癥狀消失帕金森病的鑒別診斷1.2 血管性帕金森綜合征：由紋狀體中微血管堵塞引起臨床上步態(tài)障礙明顯、震顫較少見常伴局灶神經(jīng)系統(tǒng)體征（如錐體束征、假性球麻痹、

6、情緒不穩(wěn)、癡呆等）起病突然，病程呈階梯樣進展或者進展不大。左旋多巴制劑一般無效帕金森病的鑒別診斷1.3 腦炎后帕金森綜合征：可發(fā)生于任何年齡，常見于40歲前人群起病前有發(fā)熱、嗜睡、眼肌麻痹或流感病史震顫等癥狀的發(fā)展快于一般的帕金森病常見動眼危象，流涎等1.4 外傷性帕金森綜合征： 有無外傷等病史可加以鑒別帕金森病的鑒別診斷2. 帕金森疊加綜合征較少或不出現(xiàn)震顫步態(tài)異常出現(xiàn)較早對左旋多巴治療不敏感帕金森病的鑒別診斷2.1 進行性核上性麻痹臨床多為動作減少，軸性、對稱性帕金森征震顫（ 10-15%）早期出現(xiàn)平衡障礙，發(fā)病時或發(fā)病一年內(nèi)出現(xiàn)向后倒頸部強直并稍后仰、假性球麻痹，認知障礙眼動慢、瞬目速度

7、慢、向下凝視不能，垂直凝視麻痹必有的特征但見于晚期L-dopa 治療反差應，但是早期有效, 10% 無心血管自主神經(jīng)功能不良無肌張力障礙，無肌陣攣 帕金森病的鑒別診斷2.2 Shy-Drager 綜合征(原發(fā)性體位性低血壓)帕金森癥狀，但對L-dopa反應不佳有體位性低血壓自主神經(jīng)癥狀，大小便失禁、無汗、肢體遠端小肌肉萎縮小腦、錐體束癥狀5年內(nèi)發(fā)展迅速，發(fā)病癥狀對稱帕金森病的鑒別診斷2.3 紋狀體黑質(zhì)變性臨床表現(xiàn)與帕金森病難以鑒別鑒別主要靠病理診斷左旋多巴療效差帕金森病的鑒別診斷2.4 皮質(zhì)基底節(jié)變性不對稱 (經(jīng)典)強直- 運動不能 ，L-dopa無效肌張力障礙，jerk粗大震顫，肌陣攣肢體忽

8、略，失用，皮層感覺障礙認知障礙上視麻痹無自主神經(jīng)功能紊亂帕金森病的鑒別診斷2.5 彌漫性Lewy體病癡呆發(fā)病在先 (較重)，或者在PD發(fā)病后一年內(nèi)發(fā)生癡呆早期出現(xiàn)幻覺(視)、妄想、譫妄波動性認知障礙，覺醒和注意力變化對稱性帕金森征，多為動作減少，震顫輕，無異動癥，無肌張力障礙帕金森病的鑒別診斷3. 遺傳變性性帕金森綜合征3.1 橄欖橋小腦萎縮除帕金森癥狀外，多同時有共濟失調(diào)等小腦和腦橋癥狀影像學檢查多有特征性改變血谷氨酸脫氫酶活性降低3.2 其他： 肝豆狀核變性、亨廷頓病、蒼白球黑質(zhì)色素變性等，需詳細詢問家族史以鑒別。 帕金森病診斷主要依據(jù)臨床 臨床與病理診斷符合率為85%左右 如何提高臨床診

9、斷正確率 ？帕金森病的診斷正確性 帕金森病的神經(jīng)顯像診斷 紋狀體突觸前多巴胺轉(zhuǎn)運體功能顯像 紋狀體突觸后多巴胺受體功能顯像 紋狀體多巴攝取功能顯像 腦局部血流灌注功能顯像 腦局部糖代謝功能顯像帕金森病治療策略Goals of Therapy in Parkinsons diseaseNeuroprotection: Delay or prevent disease worseningSymptomatic therapy: Stop/decrease symptoms of disease Prevention: Current: Avoid of minimize side effects

10、of treatmentsFuture?: Prevent diseaseWhen Should Treatment Be Started in PD?1st Goal of treatment: Neuroprotection BUT no known neuroprotective agent 2nd Goal of treatment: Motor benefit BUT not needed if quality of life not impaired3rd Goal of treatment: Prevention of side effects BUT all symptomat

11、ic treatments have risk of side effectsWhen Should Treatment Be Started in PD?Reasons for starting symptomatic therapy:Impairment in ambulationImpairment in activities of daily livingImpairment in occupational status帕金森病的治療藥物治療：西藥、中藥手術(shù)治療：毀損術(shù)、刺激術(shù)神經(jīng)重塑：基因治療、干細胞移植康復、心理治療 多巴替代治療: Madopar, Sinemet 多巴胺受體激動

12、劑 單胺氧化酶B抑制劑：Selegiline、Lazabemide、 Rasagiline、Zydis Selegiline 兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：Tolcapone, Entacapone; Stalevo 促多巴釋放劑：金剛烷胺 抗膽堿能藥：安坦等腺苷A2A受體拮抗劑 Vit E; CoQ10; Vitaline CoQ10 帕金森病藥物治療麥角類衍生物 溴隱亭(bromocriptine) 培高利特(pergolide) 麥角乙脲(lisuride) -二氫麥角隱亭(-DHEC，Cripar) 卡麥角林(cabergoline)非麥角類衍生物 吡貝地爾(piribedil)緩釋

13、劑（泰舒達） 羅匹尼羅(ropinirole) 普拉克索(pramipexole，森福羅) 阿樸嗎啡(APOKYN，Apomorphine)：針劑 羅替戈汀(Rotigotine)：硅樹膠貼劑（透皮貼片）多巴胺受體激動劑 StalevoCarbidopa+ Levodopa+EntacaponeStalevo 50: Carbidopa12.5mg+ Levodopa50mg+ Entacapone200mgStalevo 100: Carbidopa 25mg+ Levodopa 100mg + Entacapone 200mgStalevo 150: Carbidopa 37.5mg+ L

14、evodopa 150mg + Entacapone 200mg神經(jīng)保護治療診斷PD神經(jīng)保護劑治療及早神經(jīng)保護治療單胺氧化酶B型（MAO-B）抑制劑 司來吉蘭（Selegiline）Zydis SelegilineRasagiline神經(jīng)保護治療司來吉蘭（Selegiline）早期輕癥單藥治療癥狀輕度改善晚期癥狀波動聯(lián)合用藥增加“開期”左旋多巴用量減少25%神經(jīng)保護治療司來吉蘭（Selegiline）用量：5mg，每日二次（早、中午）副作用：運動障礙（異動癥） 精神障礙 mg（每日二次） 根據(jù)需要再增至5mg 神經(jīng)保護治療Zydis Selegiline 經(jīng)口腔粘膜吸收 吸收更有效、更穩(wěn)定，更

15、安全 Rasagiline 正處于III期臨床試驗中 神經(jīng)保護治療潛在的神經(jīng)保護劑（未經(jīng)循證醫(yī)學驗證）（1）谷氨酸毒性阻滯劑 興奮性氨基酸拮抗劑 谷氨酸釋放抑制劑（如利嚕唑）谷氨酸再攝取增強劑 一氧化氮合成抑制劑 多（ADP-核糖）聚合酶抑制劑 神經(jīng)保護治療（2）抗氧化劑 自由基捕獲劑（VitE，谷胱甘肽） 谷胱甘肽 鐵螯合劑（3）鈣通道阻滯劑（4）促線粒體生物能轉(zhuǎn)換劑肌酸輔酶Q10 銀杏制劑煙堿肉毒堿 維生素E 一項規(guī)模達800例、歷時長10年的治療臨床研究表明維生素E無效。 神經(jīng)保護治療神經(jīng)保護治療（2）抗氧化劑 自由基捕獲劑（VitE，谷胱甘肽） 谷胱甘肽 鐵螯合劑（3）鈣通道阻滯劑（4

16、）促線粒體生物能轉(zhuǎn)換劑肌酸輔酶Q10 銀杏制劑煙堿肉毒堿 神經(jīng)保護治療（5）抗炎制劑 非甾體抗炎劑（如COX-2抑制劑）（6）類固醇雌激素 （7）營養(yǎng)因子 膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF） 免疫菲林（Immunophillins）神經(jīng)保護治療（8）移植策略 人胎腦黑質(zhì)細胞移植豬胎腦黑質(zhì)細胞移植 （9）抗凋亡制劑 去甲基司來吉蘭，TCH-346 Caspase抑制劑 （10）維持線粒體孔關(guān)閉的制劑（如環(huán)孢霉素) （11）防止蛋白積聚和聚合的制劑 何時開始對癥治療？一旦造成影響即使病情不重對癥治療病情尚未造成心理生理影響鼓勵體療繼續(xù)觀察早期治療首選藥物左旋多巴多巴胺受體激動劑早期治療左旋多巴用

17、藥原則劑量滴定細水長流不求全效最小劑量達到滿意效果 早期治療左旋多巴常用劑量300 mg600 mg/d（左旋多巴劑量）飯前1小時或飯后1個半小時服用急性副作用惡心、嘔吐和直立性低血壓 長期副作用運動并發(fā)癥 (30%-50%的PD患者在左旋多巴治療5年后出現(xiàn)) 非運動癥狀 早期治療復方左旋多巴制劑美多芭 芐絲肼（Benserazide）左旋多巴息寧卡比多巴（Carbidopa）左旋多巴常用劑型有標準片和控釋片 早期治療劑型應用優(yōu)勢標準片起效較快，有利于初始用藥滴定 控釋片藥效時間長，有利于長時穩(wěn)定控制病情 水溶制劑（water-dispersible tablet） 能被迅速吸收，適用于晨僵、

18、“開期”延遲的患者 左旋多巴甲酯和左旋多巴乙酯（正在研究之中） 皮下給藥，快速誘導處在嚴重“關(guān)期”的患者產(chǎn)生反應；或口服給藥，治療“開期”延遲的患者 腸道外給藥劑型 適用于正經(jīng)受手術(shù)以及不能口服的患者 左旋多巴各種劑型的應用 早期治療復方左旋多巴美多芭標準片（50/200）起效快、半衰期短從1/4片開始漸增至最低有效劑量通常不超過4片/日 息寧控釋片（50/200）相對藥效時間較長多用于癥狀波動的晚期PD 患者以增加“開期” 生物利用度較低，只相當于 美多芭的70% 早期治療DA受體激動劑 麥角類衍生物 溴隱亭(bromocriptine) 培高利特(pergolide) 麥角乙脲(lisur

19、ide) -二氫麥角隱亭(-DHEC，Cripar) 卡麥角林(cabergoline)非麥角類衍生物 吡貝地爾(piribedil)緩釋劑（泰舒達） 羅匹尼羅(ropinirole) 普拉克索(pramipexole) 阿樸嗎啡(APOKYN，Apomorphine)：針劑 羅替戈汀(Rotigotine)：硅樹膠貼劑（透皮貼片）早期治療DA受體激動劑 適用于：年輕的早期患者 國內(nèi)上市的藥物溴隱亭培高利特（協(xié)良行）吡貝地爾緩釋劑（泰舒達）二氫麥角隱亭（克瑞帕）普拉克索（森福羅）分類半率期初始劑量通常劑量范圍溴隱亭(bromocriptine)580.625 qd7.515培高利(pergol

20、ide)7-160.025 qd0.5-1.5麥角乙脲(lisuride)1-30.2 qd1-2二氫麥角隱亭(-DHEC, Cripar )155 bid30-60卡麥角林(cabergoline)690.25 qd0.5-10吡貝地爾(piribedil)1.7-6.950 qd150-250羅匹尼羅(ropinirole)6-80.25 tid0.5-24普拉克索(pramipexole) 8-120.125 tid0.75-3DA受體激動劑的分類、半衰期和常用劑量 溴隱亭51015202530培高利特 0.511.522.533.544.55二氫麥角隱亭 306090120麥角乙脲 0

21、.511.52卡麥角林 0.81.52.2533.754.55.256羅匹尼羅 2468101214161820普拉克索 0.511.522.533.544.5DA受體激動劑劑量轉(zhuǎn)換（mg） 早期治療DA受體激動劑急性副作用與左旋多巴類似易引起精神癥狀（幻覺和精神?。?紅斑性肢痛癥肺或腹膜纖維化雷諾現(xiàn)象 突發(fā)睡眠發(fā)作限制性瓣膜心臟病 (培高利特)少見早期治療0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)的治療時間 (min)血漿中的左旋多巴 (ng/ml)Stocchi F et al. Movement D

22、isorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.左旋多巴單純左旋多巴治療 正常0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)治療加入恩他卡朋(左旋多巴的劑量減少 30%)時間 (min)血漿中的左旋多巴 (ng/ml)Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.左旋多巴正常持續(xù)性DA受體刺激早期治療早期治療復方左旋多巴COMT抑制劑 癥狀波動的PD患者 增加“開期” 減少“關(guān)期” 對穩(wěn)定的PD患者進一步改善癥狀 預防

23、或延遲運動并發(fā)癥的發(fā)生 持續(xù)性紋狀體DA能刺激 早期治療恩他卡朋(Entacapone), 珂丹(Comtan) 托卡朋(Tolcapone), 答是美(Tasmar)需與左旋多巴合用單用無效 每次給藥100-200 mg 主要副作用運動障礙 降低左旋多巴劑量可避免 早期治療Stalevo左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋（Entacapone）復方制劑極有可能代表左旋多巴的最佳和最實際的給藥模式 早期治療其他對癥治療藥物 抗膽堿能藥安坦東莨菪堿開馬君苯甲托品金剛烷胺 腺苷A2A受體拮抗劑 雙盲、安慰劑對照，觀察時間為6周，所有患者頭兩周均 給予安慰劑，然后接受2周40mg/日和2周80mg/日KW

24、- 6002膠囊。15例中至重度PD患者，男8例，女7例，年齡6312歲， 平均病程年。在研究前均穩(wěn)定單用左旋多巴或短 時間與多巴胺受體激動劑聯(lián)用達4周以上。所有患者均有癥狀波動，6名有劑峰異動癥。于第2、4、6周進行療效評定。 結(jié)果：試驗組12例，安慰劑組3例。服用KW- 6002 40mg和80mg時的血漿濃度分別為323 35ng/mL和66854ng/mL。 左旋多巴劑峰濃度時并不影響KW-6002血漿濃 度（40mg時為34324ng/mL，80mg時為725 65ng/mL）。 唑尼沙胺（Zonisamide）抗癲癇藥增加紋狀體多巴胺合成；減少谷氨酸的釋放1例癲癇伴PD患者應用有效

25、9例開放性觀察，50-200mg/日治療12周觀察指標：UPDRS(,), Yahr, off time,運動波動關(guān)期顯著，開期改善，但無統(tǒng)計學差異 早期治療安坦（Artane）適用于靜止性震顫為主且認知功能完好年輕患者 起始用量為1mg BidTid 2mg Tid 前列腺增生或閉角型青光眼的患者需慎用 撤藥效應（withdrawal effects）PD癥狀的急性惡化（acute exacerbation） 早期治療金剛烷胺（Amantadine） 有一定的抗PD效果 （有限）可能有神經(jīng)保護作用 初始用量為50mg，BidTid必要時可增至100mg BidTid 中樞副作用：意識模糊、幻

26、覺、失眠和夢魘 外周副作用：網(wǎng)狀青斑、腳踝水腫、口干、視力模糊 撤藥效應 早期治療早期PD治療策略患者(65歲)且無認知功能障礙患者（65歲）或有認知障礙患者 DR激動劑 司來吉蘭 復方左旋多巴 +COMT抑制劑 復方左旋多巴 安坦 金剛烷胺 復方左旋多巴或COMT抑制劑晚期治療 晚期PD的各種表現(xiàn) （1）運動并發(fā)癥 癥狀波動 運動障礙（2）神經(jīng)精神障礙 （3）自主神經(jīng)功能紊亂（4）摔跤 （5）睡眠障礙 運動并發(fā)癥治療劑末現(xiàn)象左旋多巴與DA受體激動劑合用 加用COMT抑制劑或MAO-B抑制劑 增加服用左旋多巴的次數(shù)，減少每次服藥劑量 改用控釋片（劑量增加20%30% ）減少全天蛋白攝入量或重新

27、分配蛋白飲食 嚴重“關(guān)期”皮下注射阿樸嗎啡（Apomorphine） 手術(shù)治療運動并發(fā)癥治療延遲“開”或無“開”反應 加用COMT抑制劑 增加左旋多巴劑量（易誘導運動障礙）空腹服用、減少蛋白攝入提前半小時服用嗎丁啉或西沙必利運動并發(fā)癥治療不可預測的“關(guān)期”發(fā)作 處理原則基本同劑末現(xiàn)象運動并發(fā)癥治療凍結(jié) 大部分情況與給藥無關(guān) 非藥物技巧可能有所幫助抗焦慮治療運動并發(fā)癥治療癥狀波動處理原則加用COMT抑制劑/MAO-B抑制劑 替換DR激動劑增加復方左旋多巴次數(shù) 改用左旋多巴控釋片 合用DR激動劑改用左旋多巴水溶劑手術(shù)治療藥物調(diào)整調(diào)整蛋白飲食運動并發(fā)癥治療 異動癥處理原則復方左旋多巴減量，增加次數(shù)復

28、方左旋多巴減量，加用DR激動劑復左旋多巴減量，加用COMT抑制劑改用復方左旋多巴控釋片金剛烷胺藥物調(diào)整手術(shù)治療運動并發(fā)癥治療劑峰異動癥 首先考慮減少左旋多巴劑量 合用DA受體激動劑加用COMT抑制劑 應用左旋多巴水溶性制劑 停用控釋片，避免累積效應 運動并發(fā)癥治療雙向異動癥 增加左旋多巴的服藥次數(shù)或劑量(發(fā)病之初可能有效 ）最好停用控釋片左旋多巴水溶性制劑（劑初異動癥）手術(shù)治療 運動并發(fā)癥治療肌張力障礙 晨起肌張力障礙 睡前加用控釋片或長效DA受體激動劑起床前服用左旋多巴標準片或水熔制劑左旋多巴治療后效果最顯著時 處理同“劑峰運動障礙” 運動并發(fā)癥治療藥物治療無效時可考慮手術(shù)治療 運動并發(fā)癥治

29、療手術(shù)方法與治療目標（1）損毀術(shù)丘腦切開主要治療震顫蒼白球切開對震顫、強直、運動不能、步態(tài)異常、姿勢障礙和藥物引起的運動障礙均有效丘腦底核切開同蒼白球切開術(shù)運動并發(fā)癥治療（2）深部高頻腦刺激丘腦DBS同丘腦切開術(shù)蒼白球內(nèi)側(cè)部DBS同蒼白球切開術(shù)丘腦底核DBS同蒼白球切開術(shù)（3）移植人胎腦黑質(zhì)移植豬胎腦黑質(zhì)移植 功能重塑 神經(jīng)營養(yǎng)因子移植（如GDNF）干細胞不同手術(shù)的優(yōu)缺點 手術(shù)震顫強直/運動遲緩 運動障礙 副作用事件*丘腦切開術(shù)+/-+/-3蒼白球切開術(shù)+3丘腦DBS+/-+/-2蒼白球內(nèi)側(cè)DBS+2丘腦底核DBS+2胎腦黑質(zhì)移植+/-1+ 輕度改善；+ 中度改善；+ 顯著改善 *雙側(cè)手術(shù)的危險性：1 最??；2 較大；3 最大 其