惡性腫瘤的診斷和藥物治療

1、惡性腫瘤的診斷和藥物治療第一節(jié)概述化學(xué)治療外科手術(shù)放射治療化療強(qiáng)調(diào)全身性治療：晚期或播散性癌癥；手術(shù)和放療后(輔助治療)手術(shù)前(新輔助化療) 姑息性目的根治性目標(biāo)一、細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)DNA合成前期（G1期）DNA合成期（S期）DNA合成后期（G2期）有絲分裂期（M期）。依據(jù)藥物作用的周期或時(shí)相特異性，大致將藥物分為兩大類:1.細(xì)胞周期非特異性藥物(CCNSA)： 增殖周期各時(shí)相包括Go期細(xì)胞2.細(xì)胞周期特異性藥物(CCSA)： 僅對(duì)增殖周期的某些時(shí)相敏感,對(duì)Go期細(xì)胞不敏感.如S期-抗代謝藥物，M期-長(zhǎng)春堿類藥物二、抗惡性腫瘤藥的分類烷化劑、鉑類配合物、抗代謝藥、抗腫瘤抗生素、抗腫瘤植物藥、激素

2、類、酶類、生物制劑、其他三、抗惡性腫瘤藥的藥理作用機(jī)制（一）細(xì)胞毒作用干擾核酸的生物合成:抗代謝藥。直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能:烷化劑;部分抗癌抗生素;植物藥;鉑類配合物.干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成:多數(shù)抗癌抗生素.干擾蛋白質(zhì)合成與功能:植物藥; L-門冬酰胺酶.（二）非細(xì)胞毒作用：影響激素平衡:糖皮質(zhì)激素,性激素.其他：抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)分化和凋亡，抑制血管生成，免疫治療等第二節(jié) 常用抗惡性腫瘤藥物一、 抗代謝藥（一） 甲氨蝶呤（MTX）甲氨蝶呤為二氫葉酸還原酶抑制藥, 5,10-甲酰四氫葉酸缺乏，尿嘌呤核苷酸（dUMP）不能甲基化形成脫氧胸苷酸(dTMP)。MTX主要作用于S期細(xì)胞，延緩G

3、1-S期，有自限現(xiàn)象。臨床上用于治療兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌。消化道反應(yīng)/骨髓抑制/肝腎損害/致畸大劑量救援療法.（二） 氟尿嘧啶(5-FU)及其衍生物5-FU在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變5F-dUMP, 抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)閐TMP. 轉(zhuǎn)化為5F-UMP,摻入RNA中.主要作用于S期細(xì)胞，延緩G1-S期，有自限現(xiàn)象。5-FU口服吸收不規(guī)則，需靜脈給藥。t1/2為1020min。易透過(guò)血腦屏障，在CNS可代謝為氟枸櫞酸鹽，具有神經(jīng)毒性。消化道癌和乳腺癌。對(duì)大腸癌療效好(5-FU與甲酰四氫葉酸鈣,有效率約21%45%。) 骨髓和消化道毒性(血性腹瀉),脫發(fā).5-FU的同類藥呋氟啶:

4、5-FU的前藥，化療指數(shù)是5-FU的2倍, 對(duì)胃癌療效較為肯定。優(yōu)福定(UFT):呋氟啶:尿嘧啶=1：4尿嘧啶可抑制5-FU的滅活降解，胃腸道反應(yīng)較嚴(yán)重.雙呋氟尿嘧啶,去氧氟尿苷:5-FU的前藥，可口服，治療指數(shù)較高。（三）巰嘌呤（6-MP）轉(zhuǎn)變成6-巰基嘌呤核苷酸，阻止次黃嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账峒傍B苷酸，干擾嘌呤合成。摻入RNA和DNA中.對(duì)S期細(xì)胞作用最為顯著。起效慢，主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病的維持治療，大劑量對(duì)絨毛膜上皮癌亦有較好療效。骨髓抑制/消化道粘膜損害/肝腎功能損害/死胎畸胎（四）羥基脲(HU)羥基脲能抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账幔瑥亩种艱NA的合成。慢性粒細(xì)

5、胞白血病(首選)S期細(xì)胞，延緩G1-S期，同步化藥物。骨髓抑制，消化道反應(yīng)較輕。致畸.（五） 阿糖胞苷（Ara-C）抑制DNA多聚酶，摻入DNA中干擾其復(fù)制。成人急性非淋巴細(xì)胞性白血病.小劑量阿糖胞苷有誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化的作用:老年急性非淋巴細(xì)胞性白血病;由骨髓異常增生綜合征。骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)嚴(yán)重。二、 烷化劑（一） 氮芥（HN2）淋巴瘤(霍奇金病、惡性淋巴瘤、淋巴肉瘤) 高效、速效，尤其適用于縱隔壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤病人。半身化療用于頭頸部腫瘤。骨髓抑制，惡心、嘔吐、脫發(fā)等。（二） 環(huán)磷酰胺（CTX）和異環(huán)磷酰胺（IFO）CTX體外無(wú)活性 (磷酰胺氮芥) 惡性淋巴瘤。骨髓抑制、惡心、

6、嘔吐、脫發(fā)等。出血性膀胱炎(丙烯醛-巰乙磺酸鈉)IFO是CTX的同分異構(gòu)體/LD50是CTX的倍/軟組織肉瘤/骨髓抑制。（三） 白消安慢性粒細(xì)胞性白血病骨髓抑制骨髓纖維化/肺纖維化（四） 鉑類配合物 順鉑（DDP）:辜丸癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌. 與博萊霉素，長(zhǎng)春堿類合用治療睪丸腫瘤緩解率可達(dá)80%。消化道反應(yīng)嚴(yán)重,惡心，嘔吐發(fā)生率高達(dá)90%;劑量限制性毒性為腎臟毒性。骨髓抑制/周圍神經(jīng)炎/耳毒性卡鉑（CBDCA）:毒性比順鉑低，劑量限制性毒性為骨髓抑制。主要用于治療小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗癌、卵巢癌及睪丸腫瘤等。三、 抗癌抗生素（一） 博萊霉素類博萊霉素（BLM）鱗癌,淋巴瘤. 有同步化作用，可

7、使細(xì)胞集中于G2期。幾乎無(wú)骨髓抑制. 間質(zhì)性肺炎或肺纖維化，可致死。平陽(yáng)霉素:食管癌，頭頸部腫瘤,乳腺癌匹來(lái)霉素:肺毒性比BLM輕/頭頸部腫瘤，皮膚癌，食管癌/發(fā)熱，脫發(fā)，肺毒性等。（二）蒽環(huán)類抗生素：柔紅霉素（DNR）:僅對(duì)白血病有效，心臟和骨髓毒性大。阿霉素(ADM):對(duì)白血病及多種實(shí)體腫瘤均有效(耐藥的急性淋巴細(xì)胞白血病或粒細(xì)胞白血病)。心臟和骨髓毒性比DNR為輕。表阿霉素（EPI）心臟毒性明顯低于ADM。吡柔比星(PRA) 劑量限制性毒性為骨髓抑制，心臟毒性明顯低于DNR，脫發(fā)發(fā)生率低。氟乙阿霉素動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對(duì)多種瘤株的作用強(qiáng)于ADM，采用膀胱灌注治療表淺性膀胱癌有效。三鐵阿霉素心臟毒性

8、小，對(duì)肺癌，成骨肉瘤，胃癌，腸癌有一定療效。四、 植物藥（一） 喜樹堿類喜樹堿是從我國(guó)特有的植物喜樹中提取的一種生物堿。羥基喜樹堿為喜樹堿羥基衍生物。喜樹堿對(duì)胃癌、大腸癌、膀胱癌等有較好療效。不良反應(yīng)較大.羥基喜樹堿抗瘤譜比喜樹堿廣，對(duì)原發(fā)性肝癌，胃癌，食管癌，直腸癌，膀胱癌等均有效。毒性反應(yīng)則較小.（二） 鬼臼毒素衍生物鬼臼毒素是從小蘗科植物鬼臼中提取的木聚糖，能與微管蛋白相結(jié)合，抑制微管聚合，從而破壞紡錘絲的形成，使細(xì)胞有絲分裂停止于中期。但因不易吸收，毒性嚴(yán)重，無(wú)臨床應(yīng)用價(jià)值。依托泊苷，替尼泊苷，鬼臼芐叉苷，米托肼均為鬼臼毒素的衍生物。其作用的靶點(diǎn)是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II，干擾DNA斷裂后

9、的重新連接反應(yīng)，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。屬細(xì)胞周期非特異性藥物，主要作用于S期和G2期細(xì)胞。依托泊苷治療肺癌、辜丸腫瘤、急性白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等有良好效果。替尼泊苷對(duì)肺癌、惡性淋巴瘤、急性白血病等有效。不良反應(yīng)有骨髓抑制及消化道反應(yīng)等。（三） 長(zhǎng)春堿類長(zhǎng)春堿及長(zhǎng)春新堿為夾竹挑科長(zhǎng)春花植物所含的生物堿。長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春瑞賓均為長(zhǎng)春堿的半合成衍生物。屬細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于M期細(xì)胞。VLB:急性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌。長(zhǎng)春新堿:兒童急性淋巴細(xì)胞白血病療效好、起效快，常與潑尼松合用做誘導(dǎo)緩解藥。長(zhǎng)春地辛:肺癌、惡性淋巴瘤、乳腺癌、食管癌、黑色素瘤和白血病等。長(zhǎng)春瑞賓:肺癌、乳腺癌、卵巢

10、癌和淋巴瘤等。長(zhǎng)春堿:骨髓抑制/長(zhǎng)春新堿:外周神經(jīng)系統(tǒng)毒性較大。紫杉醇（paclitaxel）和紫杉特爾（taxotere）促進(jìn)微管聚合，抑制其解聚，使紡錘體失去正常功能，細(xì)胞有絲分裂停止對(duì)卵巢癌和乳腺癌有獨(dú)特的療效，對(duì)肺癌、食管癌、大腸癌等也有效 四、紫杉醇類五、 調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物（一）性激素類雌激素（己烯雌酚）:前列腺癌(負(fù)反饋/直接對(duì)抗雄激素);絕經(jīng)期乳腺癌.雄激素類(甲基辜丸酮、丙酸辜丸酮和氟羥甲睪酮):晚期乳腺癌(負(fù)反饋/直接對(duì)抗雌激素),尤其是骨轉(zhuǎn)移者療效較佳。孕激素類(甲地孕酮，雙甲脫氫孕酮):子宮內(nèi)膜癌，乳腺癌，腎癌。（二）他莫昔芬他莫昔芬:雌激素受體的部分激動(dòng)劑,乳腺癌

11、。（三） 氨魯米特抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的芳香化酶本品還能剌激肝臟混合功能氧化酶系，促進(jìn)雌激素的體內(nèi)代謝，加速在血中的清除。用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌。（四） 糖皮質(zhì)激素類臨床上用于惡性腫瘤治療的糖皮質(zhì)激素主要為潑尼松和潑尼松龍等。急性淋巴細(xì)胞白血病/慢性淋巴細(xì)胞白血病/惡性淋巴瘤。六、其他單克隆抗體：曲妥珠單抗HER2蛋白（轉(zhuǎn)移性乳腺癌）；利妥昔單抗CD20抗原（B淋巴細(xì)胞型非何杰金淋巴瘤）。酪氨酸激酶抑制劑：伊馬替尼變異（BcrAbl，ckit）的酪氨酸激酶（慢性髓細(xì)胞性白血病，惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤）；吉非替尼表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的酪氨酸激酶，非小細(xì)胞肺癌。細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑：維甲酸急性早幼粒

12、細(xì)胞白血病細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑：亞砷酸急性早幼粒細(xì)胞白血病新生血管生成抑制劑：重組人血管內(nèi)皮抑素非小細(xì)胞肺癌第三節(jié)抗惡性腫瘤藥的合理應(yīng)用基本原則：早期治療明確治療目的：根治？姑息？毒性的監(jiān)測(cè)和防護(hù)綜合治療聯(lián)合用藥克服耐藥性一、 骨髓抑制博萊霉素，長(zhǎng)春新堿，強(qiáng)的松，L-門冬酰胺酶粒細(xì)胞減少，全血抑制。每周至少檢查1次，出現(xiàn)粒細(xì)胞低于3109或血小板低于50109應(yīng)暫時(shí)停藥.抗生素重組人粒細(xì)胞集落刺激因子重組人粒細(xì)胞-巨嗜細(xì)胞集落刺激因子。毒性二、 消化道反應(yīng)表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，嚴(yán)重者有血性腹瀉，可致死。以惡心嘔吐最為常見，順鉑，氮芥，大劑量環(huán)磷酰胺/抗代謝藥多巴胺受體阻斷藥甲氧氯普胺，5-H

13、T3受體阻斷藥昂丹司瓊以及氯丙嗪，地塞米松，安定，四氫大麻酚，抗組胺藥等.三、 皮膚、毛囊反應(yīng)脫發(fā)，以阿霉素，依托泊苷，環(huán)磷酰胺最較為明顯。博萊霉素極易引起皮膚反應(yīng)。白消安，環(huán)磷酰胺，放線菌素D，阿霉素，氟尿嘧啶可引起色素沉著；環(huán)磷酰胺，羥基脲，甲基芐肼等可引起類皮疹；放線菌素D，阿霉素還可使已往放射區(qū)皮膚出現(xiàn)明顯炎癥、紅斑及色素沉著。四、 重要系統(tǒng)毒性：（一） 肝臟毒性表現(xiàn)為急性的壞死，炎癥以及慢性的脂肪變性，纖維化和肝硬化。如阿糖胞苷可引起短暫轉(zhuǎn)氨酶升高；6-MP可致中毒性肝炎，膽汁淤積；長(zhǎng)期使用MTX可引起肝纖維化，肝硬化等。（二） 腎臟毒性環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺引起出血性膀胱炎。大劑量M

14、TX在尿中可成為結(jié)晶析出而損傷腎小管。DDP的腎毒性是其劑量限制性毒性，主要表現(xiàn)為腎小管上皮細(xì)胞急性壞死，變性，間質(zhì)水腫，腎小管擴(kuò)張，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)腎功能衰竭。（三） 心臟毒性蒽環(huán)類抗生素引起急性的心律失常和慢性的心肌病變。心律失常一般可在短期內(nèi)恢復(fù)；慢性心肌病變比較嚴(yán)重，死亡率也高。維生素C，維生素E，輔酶Q10，ATP等有助于清除自由基而減輕心臟毒性。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的比較有效的藥物是離子鰲合劑右雷佐生（右丙亞胺）,與阿霉素合用可減輕心臟毒性而不影響抗腫瘤作用。（四） 肺部毒性長(zhǎng)期大劑量使用BLM可致間質(zhì)性肺炎和肺纖維化，少數(shù)病人可發(fā)生急性致死性肺炎。（五） 神經(jīng)毒性長(zhǎng)春新堿最易引起外周神經(jīng)毒性。

15、五、 其它包括不育，致畸，致癌等。聯(lián)合應(yīng)用為了提高抗腫瘤藥物的療效，降低毒性和延緩耐藥性的產(chǎn)生腫瘤的化療通常采用聯(lián)合用藥方案。聯(lián)合應(yīng)用的一般原則如下：從細(xì)胞增殖從藥物作用機(jī)制考慮藥物毒性考慮從藥物的抗瘤譜考慮與非抗腫瘤藥合用一、 從細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)考慮（一） 序貫性化療抗腫瘤藥物根據(jù)作用特點(diǎn)分為周期非特異性藥物和周期特異性藥物。對(duì)增長(zhǎng)緩慢(GF不高)的實(shí)體瘤，細(xì)胞周期非特異性藥物-細(xì)胞周期特異性的藥物。對(duì)增長(zhǎng)快(GF較高)的腫瘤如急性白血病，細(xì)胞周期特異性藥物-細(xì)胞周期非特異性藥物兩類藥作用特點(diǎn)不同按比例殺滅腫瘤細(xì)胞（二） 同步化治療先用細(xì)胞周期特異性藥物，將腫瘤細(xì)胞阻滯于某時(shí)相，待藥物作用消失

16、后，腫瘤細(xì)胞即同步進(jìn)入下一時(shí)相，再用作用于后一時(shí)相的藥物。羥基脲可使腫瘤細(xì)胞集中于G1期，而G1期細(xì)胞對(duì)放療比較敏感；長(zhǎng)春新堿可使細(xì)胞停滯在M期，而M期細(xì)胞對(duì)博萊霉素敏感；博萊霉素亦有同步化作用，使S期細(xì)胞增多從而提高對(duì)抗代謝物的敏感性。二、 從藥物作用機(jī)制考慮作用于不同生化環(huán)節(jié)的藥物合用。MTX與5-Fu。三、 藥物毒性考慮（一） 減少毒性的重疊骨髓抑制：環(huán)磷酰胺(近期)，長(zhǎng)春新堿、甲氨蝶呤(中期)，絲裂霉素、環(huán)己亞硝脲(延期) 。糖皮質(zhì)激素、博萊霉素。方案（晚期霍奇金?。旱骈L(zhǎng)春新堿丙卡巴肼強(qiáng)的松（二） 降低藥物的毒性巰乙磺酸鈉-環(huán)磷酰胺甲酰四氫葉酸鈣-甲氨蝶呤四、 從藥物的抗瘤譜考慮胃

17、腸道癌：氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素、羥基脲等；鱗癌：博萊霉素、甲氨蝶呤等；肉瘤：環(huán)磷酰胺、順氯氨鉑、多柔比星等；骨肉瘤：多柔比星及大劑量甲氨蝶呤加救援劑甲酰四氫葉酸鈣；腦的原發(fā)或轉(zhuǎn)移瘤：首選亞硝脲類，亦可用羥基脲等。五、 與非抗腫瘤藥合用有些非抗腫瘤藥物可增強(qiáng)抗腫瘤藥的作用，而毒性不一定增加。如潘生丁可抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)核苷的攝取，從而阻斷核苷酸合成的補(bǔ)救途徑，加強(qiáng)抗代謝藥的作用；預(yù)先給予二性霉素可增加腫瘤細(xì)胞對(duì)阿霉素的攝取；鈣拮抗劑可糾正腫瘤細(xì)胞對(duì)阿霉素的抗藥性等。第五節(jié) 常見腫瘤的治療一、小細(xì)胞肺癌單藥：依托泊苷、替尼泊苷、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺及異環(huán)磷酰胺，緩解率30%50

18、%。聯(lián)合化療：CAV方案：環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿，緩解率78.6%PE方案：順鉑+依托泊苷交替應(yīng)用CAV和PE方案。生物反應(yīng)調(diào)解劑：小劑量干擾素、轉(zhuǎn)移因子、左旋咪唑、集落刺激因子，增加機(jī)體對(duì)化療、放療的耐受性，提高療效。二、 急性白血病白血病是一類起源于造血干細(xì)胞的惡性血液病，白血病細(xì)胞被阻滯在發(fā)育的不同階段，表現(xiàn)為某一系細(xì)胞異常增加，組織器官?gòu)V泛浸潤(rùn)及正常造血機(jī)能受到抑制。急性淋巴細(xì)胞性白血病/急性非淋巴細(xì)胞性白血病。誘導(dǎo)緩解-鞏固強(qiáng)化-維持治療。(一) 急性淋巴細(xì)胞性白血?。河行У乃幬镉虚L(zhǎng)春新堿，甲氨蝶呤，潑尼松，6-巰嘌呤，阿糖胞苷，環(huán)磷酰胺，阿霉素，柔紅霉素，門冬酰胺酶等。誘導(dǎo)緩解：VP方案（長(zhǎng)春新堿+潑尼松），兒童完全緩解率80%90%；成人低于50%，在VP方案基礎(chǔ)上加用柔紅霉素74%，加用阿霉素85%，加用門冬酰胺酶72%。鞏固強(qiáng)化治療，6個(gè)療程。維持治療：3年左右，MP方案（甲氨蝶呤+6-巰嘌呤）。(二) 急性非淋巴細(xì)胞性白血病