癲癇的藥物治療最新

1、癲癇的藥物治療抗癲癇藥抗癲癇藥臨床應用苯巴比妥1912年苯妥英鈉1938年撲癇酮1952年乙琥胺1958年卡馬西平1963年丙戊酸鈉1963年氯硝西泮1975年氯巴占1975年新抗癲癇藥氨己烯酸1989年拉莫三嗪1991年非氨酯1993年托吡酯1995年左乙拉西坦1998年抗癲癇藥治療目的完全控制發(fā)作無藥物不良反應提高生活質量抗癲癇藥物治療的現狀 應用抗癲癇藥正規(guī)治療后使80%的病人得以完全控制發(fā)作，其余20%寄希望于新抗癲癇藥或考慮外科治療。抗癲癇藥的藥代動力學腦口服或肌注吸收血漿 游離部分 結合部分組 織代謝產物有活性的 無活性的肝臟排出臨床上以血濃度代表藥代力學的結果抗癲癇藥口服后血濃度

2、達到峰值時間 藥物 達峰時間苯巴比妥 1-3h(個體間變化較大)苯妥英 8-12h撲癇酮 3h乙琥胺 4h卡馬西平 4-8h丙戊酸 1-8h氯硝西泮 1-4h氯巴占 1-4h氨己稀酸 2h拉莫三嗪 1-3h托吡酯 2h左乙拉西坦 0.6-1.3h非氨酯 1-4h加巴噴丁 2-4h奧卡西平 4-5h噻加賓 1h抗癲癇藥半衰期藥物半衰期苯巴比妥75120h苯妥英鈉742h（與濃度相關）撲癇酮58h（代謝物：苯巴比妥75120h）乙琥胺3060h卡馬西平526h（個體間差異大）丙戊酸412h氯硝西泮2080h氯巴占1050h，（代謝物：N-去甲基氯巴占50h)氨已烯酸47h拉莫三嗪30h，與肝酶誘導

3、劑合用15h，與丙戊酸合用60h托吡酯1823h左乙拉西坦68h非氨酯20h(1330h，與肝酶誘導劑合用時下降）加巴噴丁59h奧卡西平810h（代謝產物：單羥衍化物MHD）噻加賓3.84.9h5半衰期 穩(wěn)態(tài)血濃度抗癲癇藥目標(有效)血濃度藥物目標濃度（mg/L）苯巴比妥1540苯妥英鈉1020撲癇酮512（代謝物苯巴比妥1540）乙琥胺40100卡馬西平412丙戊酸40120拉莫三嗪220托吡酯912非氨酯200460奧卡西平1035氯巴占氯硝西泮2080ng/ml加巴噴丁左乙拉西坦噻加賓氨己烯酸一、癲癇藥物治療的指征癲癇的患病率為78左右，一般人群中3.5一生中有一次驚厥發(fā)作。驚厥發(fā)作癲癇

4、癲癇是反復固定形式發(fā)作的腦病。如可以確診為癲癇，應早期治療。首次癲癇發(fā)作的治療積極治療病因盡一切可能去除誘因復發(fā)的危險英國前瞻性研究564例首次發(fā)作后復發(fā)率復發(fā)的可能隨觀察時間延長而增加。觀察至182周，78復發(fā)；6個月無發(fā)作為44，12個月無發(fā)作為32；18個月無發(fā)作為17。病因不同復發(fā)的可能性不同首次非熱性發(fā)作后5080有第二次或更多次發(fā)作開始用藥前應向病人及其家屬說明：1. 抗癲癇藥物治療僅抑制發(fā)作而非治“本”。2. 開始用藥不可能使發(fā)作立即消失，需要有調整劑量或改換其他藥物的時間。3. 至少應有5倍平均發(fā)作間隔的時間才能判定效果。4. 同時應用其他藥物時即使是非抗癲癇藥也應注意其相互影

5、響。5.應強調與誘發(fā)發(fā)作有關的因素：應避免飲酒，應睡眠充足，不可過度激動。6. 應遵從醫(yī)囑按時服藥，如果希望變動藥物劑量或品種應與醫(yī)生討論。二 選擇抗癲癇藥應考慮的因素 頻度療效不良反應（特異性/過敏，急性與劑量相關，慢性對組織器官、代謝、認知不良反應，致畸性）藥代動力學特性藥物間相互作用易于應用患者的情況價格理想AED的性質選擇標準理想性質療效新的作用機理抗發(fā)作譜廣可與其他AED合用可長期使用治療指數增加不良反應無嚴重或慢性不良反應無致畸性藥物學多種劑型多種給藥途徑藥代動力學線性藥代動力學不與血漿蛋白結合不被代謝不誘導肝代謝酶不抑制其它藥物代謝與其它AED或其它藥物無相互間作用傳統(tǒng)一線抗癲癇

6、藥苯巴比妥 Phenobarbital PB （魯米那Luminal）撲咪酮 Primidne PRM (去氧苯巴比妥Desoxyphenobarbital 麥蘇林)苯妥英 Phenytoin PHT (大侖丁Dilantin)酰胺咪嗪 Carbamazepine CBZ (痛可定Tegretal、痛痙寧、卡馬西平)乙琥胺 Ethosuximide (柴倫丁 Zarontin)苯二氮卓類 氯硝西泮 Clonazepam CZP丙戊酸 Valproic VPA 鈉鹽（抗癲靈Depakine）、鎂鹽 . 丙頡草酰胺 Valpramide(癲健安)抗癲癇藥的選擇發(fā)作類型首選單藥治療其他對此型發(fā)作有效

7、的藥物*全面性 強直陣攣 VPA、 PHT、 CBZCLB、 GBP、 LTG、 PB、 PRM、 TGM、 TPM、 VGB 失神VPA、 ESM AZM、 CLB、 FBM、 LTG 、TPM 肌陣攣VPAAZM、 CLB、 CBZ、 FBM、 LTG、 TPM 失張力VPACLB、 FBM、 LTG、 TPM部分性 單純、復雜CBZ、 VPA、 PHTCLB、 GBP、 LTG、 PB、 PRM 有/無繼發(fā)全面性TGB、 TPM、 VGB綜合征 良性外側裂癲癇VPACBZ、 CLB、 GBP、 PHT JMEVPACLB、 LTG、 TBM LGSVPACLB、 CZP、 FBM、 LT

8、G、 TPM、 VGB WESTACTH 、VPA、 TPMCLB、 CZP、 LTG、 VGB *按字母順序排列，JME：青少年肌陣攣癲癇，LGS：LENNOX-GASTAUT綜合征，WEST：嬰兒痙攣，ACTH：促腎上腺皮質激素，AZM：乙酰唑胺，CBZ：卡馬西平，CLB：氯巴占，CZP：氯硝西泮，ESM：乙琥胺，FBM：非胺酯，GBP：加巴噴丁，LTG：拉莫三嗪，PB：苯巴比妥，PHT：苯妥英，PRM：撲米酮，TGB：噻加賓，TPM：托比酯，VGB：氨己烯酸，VPA：丙戊酸。三 單藥治療及合理的多藥治療 首先應單藥治療不良反應少無藥物間相互作用依從性好費用少療效優(yōu)于不合理多藥治療從小量開

9、始逐漸增加至最大容許劑量或出現不良反應減少不良反應達到個體最佳劑量成年人抗癲癇藥的起始劑量、增加方法及維持量抗癲癇藥起始劑量（mg）增加劑量（mg/日）增量間隔（周）平均維持劑量（mg/日）每日服用次數苯巴比妥3030602308012苯妥英鈉10020050100210030012撲癇酮1252502500150012乙琥胺2502502750200023卡馬西平1001002002400120023丙戊酸4006004002500240023拉莫三嗪25*501002100400*2托吡酯252512004002非氨酯12006001200212003600*34奧卡西平600300290

10、024002氯巴占10102103012氯硝西泮0.50.520.5412加巴噴丁3003009001900360023左乙拉西坦10005001100030002噻加賓205230453氨己烯酸10005002100030002*視合并的藥物而定 與肝酶誘導劑合用200700，單用200600合理的多藥治療不同機理藥物藥物動力學優(yōu)勢互補（CBZ可以提高氯巴占濃度，VPA可提高CBZ10,11-環(huán)氧化合物濃度）相互抵消不良反應（VPA使體重增加，TPM使體重下降）藥效學的相互作用四 單次發(fā)作的治療人口中3.5%一生中有一次驚厥發(fā)作，癲癇的患病率為78單次發(fā)作后2年復發(fā)率為25%-52%，中位數

11、為38%腦電圖異常者復發(fā)率為正常者的1.5-3倍單次非誘發(fā)性發(fā)作后復發(fā)的危險復發(fā)高危復發(fā)低危年齡+性別家族史（一級親屬）+發(fā)作類型（部分性）+/癲癇狀態(tài)+/腦電圖癲癇樣異常+ +病因已知+ +睡眠中發(fā)作+以前有誘發(fā)發(fā)作+發(fā)作后隨訪時間+神經系統(tǒng)檢查Todd癱瘓+藥物治療+ +注： ：無關，+/：相關性尚待研究， +：相關性弱，+ +：相關性強或肯定。引自 Hause單次發(fā)作后何種情況下應用抗癲癇藥肯定治療 有結構病變 腦腫瘤：如腦膜瘤、膠質瘤等 動靜脈畸形 感染：如腦膿腫、單純皰疹腦炎 無結構性病變 兄弟（而非父母）有癲癇史 腦電圖有明確癲癇樣發(fā)放 過去曾有原因的發(fā)作（如發(fā)作于其他疾病中或兒童

12、熱性驚厥） 首次即為癲癇持續(xù)狀態(tài)可考慮治療 無以上危險因素，為無誘因的發(fā)作 年齡15-60歲 從事危險工作（如高空作業(yè)、重型機械、水上作業(yè)等） 無干擾藥物代謝的疾病考慮不治療（雖然可以短期治療） 年齡60歲 腦電圖正常 誘發(fā)性發(fā)作 睡眠中或覺醒前發(fā)作 妊娠 有血液、肝、腎疾病 酒精戒斷 藥物成癮 急性疾病中發(fā)作（如高熱、脫水、低血糖） 沖擊后發(fā)作（頭部受打擊后即刻單次發(fā)作） 兒童良性癲癇 綜合自Leppik及Beghi單次發(fā)作后何種情況下應用抗癲癇藥肯定治療 有結構病變 腦腫瘤：如腦膜瘤、膠質瘤等 動靜脈畸形 感染：如腦膿腫、單純皰疹腦炎 無結構性病變 兄弟（而非父母）有癲癇史 腦電圖有明確癲

13、癇樣發(fā)放 過去曾有原因的發(fā)作（如發(fā)作于其他疾病中或兒童熱性驚厥） 首次即為癲癇持續(xù)狀態(tài)可考慮治療 無以上危險因素，為無誘因的發(fā)作 年齡15-60歲 從事危險工作（如高空作業(yè)、重型機械、水上作業(yè)等） 無干擾藥物代謝的疾病考慮不治療（雖然可以短期治療） 年齡60歲 腦電圖正常 誘發(fā)性發(fā)作 睡眠中或覺醒前發(fā)作 妊娠 有血液、肝、腎疾病 酒精戒斷 藥物成癮 急性疾病中發(fā)作（如高熱、脫水、低血糖） 沖擊后發(fā)作（頭部受打擊后即刻單次發(fā)作） 兒童良性癲癇 五 抗癲癇藥治療的維持、換用及終止5 平均發(fā)作間隔 判斷是否有效如發(fā)作控制至少維持原劑量3-5年換其他抗癲癇藥 先加新藥，原藥不動 兩者合用一段時間 逐漸

14、停用原用藥迅速換藥準備手術病人術前定位出現急性不良反應或中毒發(fā)作明顯增多，迅速換藥使發(fā)作得到控制停藥發(fā)作控制3-5年停藥后復發(fā)率20%-40%影響復發(fā)的因素 起病年齡：嬰幼兒復發(fā)率高，兒童期低，青少年起病復發(fā)率為兒童的1.8倍 腦電圖：異常者易復發(fā) 有癲癇持續(xù)狀態(tài) 發(fā)作頻繁 復發(fā)率高 活動癲癇時間長 多藥治療六 抗癲癇藥物治療中的監(jiān)測肝功能 全血象腦電圖 每6-12月一次 至少每三個月一次抗癲癇藥血濃度監(jiān)測并非所有的病人均應定期監(jiān)測藥物血濃度。下列情況為監(jiān)測血濃度的指征：在治療開始后估計應到達穩(wěn)態(tài)血濃度時測血濃度作為基礎確定依從性確定劑量相關的不良反應，應測峰濃度加用或停用多藥治療中可能有相互

15、作用的藥物時未控制或發(fā)作增多的病人病人有可能存在使藥物血濃度改變的情況時，如低蛋白血癥、妊娠、尿毒癥、肝功能衰竭、胃腸道疾病等 藥物血濃度高于有效濃度的上限，最常見的原因為服藥過量。低于下限時可能有以下原因：劑量不適當，偏小依從性差峰谷濃度差別大遺傳性高代謝率，苯妥英，卡馬西平，丙戊酸，苯巴比妥及乙琥胺均有報告同時服肝酶誘導劑，包括酒精吸收不良，如合并胃腸疾病，服用抗酸劑 理論上游離濃度與療效相關，但測定游離濃度需用特殊方法如微過濾法（ultrafiltration）及平衡透析法（equilibrium dialysis）。難以廣泛用于臨床。下列情況測藥物游離濃度最理想：低蛋白血癥老年人妊娠期

16、尿毒癥多藥合用而在蛋白結合位點上有競爭性結合時七 兒童癲癇的治療新生兒 蛋白結合率低，未結合部分升高兒童 清除率高不良反應高于成人八 老年人癲癇的治療肝臟代謝率下降腎臟清除率低半衰期延長九 妊娠期癲癇的治療25%的癲癇病人是生育年齡的婦女0.3%-0.4%的兒童生自癲癇的母親妊婦而有癲癇者13%發(fā)作始于妊娠期8%46% 發(fā)作增加 4%24% 發(fā)作減少妊娠時抗癲癇藥的藥代動力學妊期AEDs血濃度下降胃張力低及運動減少，排空延遲，還有惡心，嘔吐。AEDs吸收下降，尤其在妊期前三個月，生物利用度下降妊期血漿容積增加50%，心搏出量增加30%，血管內及細胞外液體增加，AEDs血濃度下降 妊期白蛋白濃度

17、下降，AEDs蛋白結合率下降妊期游離酸濃度增高，AEDs在蛋白結合部位游離妊期血漿清除率及腎清除率增高妊期肝臟活性增加妊娠期如必需用抗癲癇藥應遵循以下原則根據發(fā)作類型或綜合征正確選用合適的一種抗癇藥應用小劑量，較低濃度的單藥治療。目的是控制強直陣攣發(fā)作。其他類型發(fā)作不必強求控制發(fā)作避免多藥治療，尤其是丙戊酸與苯巴比妥或卡馬西平合用如家族史有神經管畸形者，應避免應用丙戊酸，并定期監(jiān)測藥物濃度如必需用丙戊酸，應該用緩釋片，避免峰濃度過高同時服用葉酸（0.5-0.8mg/日）及多種維生素 總之，妊娠期對發(fā)作有影響，多為發(fā)作次數增多。因此有人主張妊娠期藥物劑量增加1/3。但是，妊娠期服用抗癲癇藥可以影響胎兒發(fā)育，增加圍產期合并癥。造成治療上的兩難境地。所以在服抗癲癇藥期間應采取避孕措施，待發(fā)作完全控制，并停用抗癲癇藥后，再考慮懷孕?？拱d癇藥與哺乳大多數抗癲癇藥可以從母親血漿中進入乳汁。苯巴比妥、氯硝西泮可導