臨床藥理學(xué)教學(xué)課件

1、第1章 緒論主要內(nèi)容 臨床藥理學(xué)的概念和意義 臨床藥理學(xué)的發(fā)展史 臨床藥理學(xué)的研究內(nèi)容 臨床藥理學(xué)的參考書目一、臨床藥理學(xué)的概念藥動學(xué)藥效學(xué) 臨床藥理學(xué)（clinical pharmacology）是一門以人 體為對象，研究藥物與人體相互作用規(guī)律的學(xué)科。 藥理學(xué) 藥物 機體 臨床藥理學(xué) 藥物 人體 臨床藥理學(xué)以基礎(chǔ)藥理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，是聯(lián)系 實驗藥理學(xué)與藥物治療學(xué)的一門橋梁學(xué)科。 藥效學(xué)藥動學(xué)二、臨床藥理學(xué)的意義 指導(dǎo)臨床合理用藥 安全、有效、經(jīng)濟 新藥研發(fā) 藥學(xué)研究 醫(yī)學(xué)教育、醫(yī)師培訓(xùn)臨床前藥理毒理研究臨床藥理研究三、臨床藥理學(xué)的發(fā)展史 古代 神農(nóng)嘗百草; 君有病用藥,臣先嘗之 現(xiàn)代 1

2、930s， Harry Gold提出臨床藥理學(xué)概念 1950s， 美國霍普金斯（John Hopkins）大學(xué)建立第一個臨床研究室 1956年，美國成立臨床藥理學(xué)會 1970s， 瑞典Karolinska醫(yī)學(xué)院Huddinge醫(yī)院建立了 先進的臨床藥理研究室 1980年，第一屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)學(xué)術(shù)會議，倫敦 1960年后，臨床藥藥理學(xué)術(shù)期刊， 至今已有70余種臨床藥理學(xué)的發(fā)展史(國內(nèi)) 1979年第一屆“全國臨床藥理專題討論會” 1983年建立衛(wèi)生部臨床藥理基地（14個） 1985年中國臨床藥理學(xué)雜志（李家泰主編） 1990s中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)（孫瑞元主編） 1997年衛(wèi)生部臨床藥理

3、基地考核、驗收 1999年更名國家藥品臨床研究基地 2004年SFDA、衛(wèi)生部組織基地資格認(rèn)定促進臨床藥理學(xué)迅速發(fā)展的原因 新藥數(shù)目激增，需要加強管理與評價。 種屬差異性，由動物的結(jié)果直接外推至人存在一定局限性。 安全有效用藥，須加強藥物在人體作用規(guī)律性的研究。 嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)事件的發(fā)生。 四、臨床藥理學(xué)研究內(nèi)容和任務(wù) 新藥的臨床研究與評價 市場藥物的再評價 臨床藥動學(xué)研究 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測 藥物相互作用研究 教學(xué)與培訓(xùn) 咨詢服務(wù) 現(xiàn)代新藥開發(fā)的一般過程體外研究動物實驗臨床試驗上市應(yīng)用生物制品先導(dǎo)化合物有效性選擇性作用機制化學(xué)合成I期試驗（安全，藥動學(xué)）期試驗（對患者有效？）期試驗（在實際

4、環(huán)境下對患者安全有效嗎）期試驗（上市后監(jiān)測）2y4y89y20y1. 新藥臨床試驗I期臨床試驗 是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。II期臨床試驗 治療作用的初步評價階段。III期臨床試驗 治療作用的確證階段。IV期臨床試驗 新藥上市后申請人自主進行的應(yīng)用研究階段。新藥的臨床研究生物等效性試驗(bioequivalence testing) 即相對生物理利用度研究，通過比較被試制劑與參比制劑的相對生物利用度（吸收程度和速度）來評價兩種制劑是否具有等效性。是一種間接方法。人體試驗必須獲得國家SFDA批準(zhǔn)，并遵守藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）。2. 市場藥物的再評價評價內(nèi)容 從臨床經(jīng)驗藥物

5、流行病學(xué) 藥物經(jīng)濟學(xué) 期臨床試驗 新藥療效，不良反應(yīng)，特殊人群，給藥方案 老藥再評價 根據(jù)臨床發(fā)現(xiàn)問題進行評價 療效不良反應(yīng)用藥方案穩(wěn)定性費用（安全、有效、經(jīng)濟）3. 臨床藥動學(xué)研究 制定合理用藥方案 新藥用藥方案：期藥動學(xué)優(yōu)化老藥用藥方案：SD 20世紀(jì) 70年代 每日3次 t1/2 1112h，改為每日2次 代謝酶基因型個體化用藥3. 臨床藥動學(xué)研究 治療藥物監(jiān)測測定藥物的體液濃度 藥動學(xué)原理計算藥動學(xué)參數(shù)設(shè)計個體化給藥方案 合理 用藥3. 臨床藥動學(xué)研究 遺傳藥理學(xué) 遺傳藥理學(xué)（pharmacogenetics）是研究DNA序列個體變異引起的藥物反應(yīng)異常，包括臨床藥動學(xué)和藥效學(xué)兩個方面。

6、 研究各種基因突變與藥效及安全性之間的關(guān)系。用于特定患者亞群體：提高療效、降低不良反應(yīng)。 3. 臨床藥動學(xué)研究 時間藥動學(xué) 時間藥動學(xué)（chronopharmacokinetics）是研究藥動學(xué)的節(jié)律變化與機體生物節(jié)律的關(guān)系。 藥物作用的時效性（chronergy）是綜合反映藥物治療作用與毒性反應(yīng)的節(jié)律性變化，是時間治療學(xué)（chronotherapeutics）的基礎(chǔ)。 3.臨床藥動學(xué)研究 新藥開發(fā)提高生物利用度提高藥效/降低不良反應(yīng) 研制新劑型4. 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測與藥物警戒藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction ,ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)不符合用要目的給患

7、者帶來不適或痛苦的有害反應(yīng)。藥物警戒（pharmacovigilance）是與發(fā)現(xiàn)、評價、理解和預(yù)防藥物不良反應(yīng)或其他任何可能與藥物有關(guān)問題的科學(xué)研究與活動。 5. 藥物相互作用藥物相互作用（drug interaction） 是指同時使用兩種或兩種以上的藥物時，所引起的藥物作用和效應(yīng)的變化。包括藥動學(xué)和藥效學(xué)兩個方面。6. 教學(xué)與培訓(xùn)全國醫(yī)學(xué)院校普遍開設(shè)臨床藥理學(xué) 全國建立臨床藥理培訓(xùn)中心（5個） PART 017.咨詢服務(wù)合理用藥新藥開發(fā)醫(yī)療糾紛法醫(yī)鑒定五、臨床藥理學(xué)的參考書目 中文期刊和書目 中國臨床藥理學(xué)雜志 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué) 臨床藥理學(xué)（第二版）李家泰主編 現(xiàn)代實用臨床藥理學(xué)

8、徐叔云主編 外文期刊和書目 J Clin Pharm Clin Pharm Ther Br J Clin Pharm Clinical Pharmacology Basic and Clinical Pharmacology 第2章 臨床藥物效應(yīng)動力學(xué)主要內(nèi)容藥物的基本作用藥物的量效關(guān)系和時效關(guān)系藥物與受體藥物與基因第一節(jié) 藥物基本作用 一、藥物的基本作用 藥物作用（drug action） 藥理效應(yīng)（drug effect） 興奮(excitation)和抑制(inhibition) 二、藥物作用的選擇性三、藥物作用的兩重性藥物（drug）治療作用（therapeutic action） 不

9、良反應(yīng)（adverse reaction） 藥物的治療作用藥物的不良反應(yīng)不良反應(yīng)（adverse drug reaction） 副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)藥源性疾病(drug induced disease)第二節(jié) 藥物的量效關(guān)系和時效關(guān)系 一、藥物的量效關(guān)系劑量-效應(yīng)關(guān)系（dose-effect relationship）量效曲線（dose-response curve） 量反應(yīng) (graded response)質(zhì)反應(yīng) (quantal response) 藥物作用的量效關(guān)系曲線二、量反應(yīng)的量效關(guān)系 最小有效量（minimal effective dose）

10、半效劑量或濃度（dose or concentrationfor 50% of maximal effect, ED50或EC50）效能（efficacy）效價強度(potency)最小中毒量（minimal toxic dose） 四種利尿藥的效能與效價比較 三、質(zhì)反應(yīng)的量效關(guān)系 半數(shù)有效量(median effective dose，ED50)：半數(shù)中毒濃度（median toxic dose, TD50）半數(shù)致死量(median lethal dose，LD50)質(zhì)反應(yīng)量效關(guān)系臨床意義 質(zhì)反應(yīng)的量效曲線曲線a為區(qū)段反應(yīng)率 曲線b為累計反應(yīng)率C：濃度或劑量 E：陽性反應(yīng)率 四、藥物的安全性

11、評價 半數(shù)有效量(ED50)和半數(shù)致死量(LD50)安全范圍(margin of safety)：ED95TD5間距治療指數(shù)（therapeutic index）：TI=LD50/ED50 可靠安全系數(shù) (certain safety factor):CSF=LD1 /ED99治療指數(shù)(therapeutic index)五、時效關(guān)系 時效曲線時效關(guān)系臨床意義一次用藥后的時效曲線六、藥 物 的 構(gòu) 效 關(guān) 系特異性藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理作用結(jié)構(gòu)相似的化合物能與同一酶或受體結(jié)合產(chǎn)生激動作用取代基增大，內(nèi)在活性減弱，變?yōu)椴糠旨觿┗蜣卓箘┙Y(jié)構(gòu)相同旋光性不同，藥理作用也可能不同第三節(jié) 藥物與受體藥物與

12、受體 受體概念和特性受體學(xué)說作用于受體的藥物分類受體的調(diào)節(jié)受體與臨床用藥 1. 受體的概念和特性受體(receptor)和配體(ligand)的概念受體的特性：靈敏性（sensitivity) 特異性（specificity) 飽和性（saturability)可逆性（reversibility) 多樣性（multiplevariation)2. 受體學(xué)說占領(lǐng)學(xué)說 備用受體學(xué)說（修正占領(lǐng)學(xué)說）速率學(xué)說變構(gòu)學(xué)說（又稱二態(tài)模型學(xué)說） 不同劑量的競爭性和非競爭性阻斷藥、激動藥及部分激動藥相互作用的量效關(guān)系 A：競爭性阻斷藥對激動藥量效曲線的影響（虛線為激動藥量效曲線） B：非競爭性阻斷藥對激動藥量效

13、曲線的影響（虛線為激動藥量效曲線） C：激動藥對部分激動藥量效曲線的影響（虛線為部分激動藥量效曲線） D：部分激動藥對激動藥量效曲線的影響（虛線為激動藥量效曲線）3.作用于受體的藥物分類4. 受體的調(diào)節(jié)概念：受體的數(shù)量、親和力及效應(yīng)力受到各種生理、病理或藥物等因素的影響而發(fā)生的變化，稱為受體調(diào)節(jié)。調(diào)節(jié)方式： （1）受體脫敏（receptor desensitization） （2）受體增敏（receptor hypersensitization)5. 受體與臨床用藥藥物與受體相互作用在臨床用藥中的意義（1）藥物的選擇性與不良反應(yīng) （2）受體的調(diào)節(jié)變化對藥效學(xué)的影響 （3）內(nèi)源性配體對藥效學(xué)的影

14、響 （4）協(xié)同和拮抗作用 激動藥與激動藥、激動藥與阻斷藥、完全激動藥與 部分激動藥 （5）患者整體功能狀態(tài)的重要性第四節(jié) 藥物與基因藥物與基因基因治療的類型和途徑基因治療的方式基因治療的應(yīng)用基因治療類型和途徑根據(jù)靶細(xì)胞的不同可分為：生殖細(xì)胞基因治療（germ cell gene therapy） 體細(xì)胞基因治療（somatic cell gene therapy） 根據(jù)基因轉(zhuǎn)移的途徑可分：ex vivo法 又稱在體轉(zhuǎn)移in vivo法 又稱為活體直接轉(zhuǎn)移基因治療的方式基因置換基因添加基因干預(yù)導(dǎo)入自殺基因基因修飾基因治療應(yīng)用遺傳性疾病的基因治療 1990年9月美國國立衛(wèi)生院（NIH）重組DNA咨

15、詢委員會（RAC）才批準(zhǔn)了世界首例人類基因治療臨床試驗惡性腫瘤的基因治療 免疫基因治療，自殺基因治療，病因性基因治療，輔助性基因治療病毒性感染疾病的基因治療 病毒性肝炎、AIDS等的基因治療其他疾病的治療 帕金森病、亨廷頓病的基因治療 基因治療的問題與展望難以獲得真正有治療作用的基因。 基因轉(zhuǎn)移效率低。外源基因的表達(dá)難以在體內(nèi)精確調(diào)控。體細(xì)胞經(jīng)體外培養(yǎng)后，其生物學(xué)特性會有改變。隨機整合潛在的威脅。安全性和倫理學(xué)等問題。 1第3章 臨床藥物代謝動力學(xué)主要內(nèi)容 藥物的體內(nèi)過程 藥物代謝動力學(xué)參數(shù) 臨床給藥方案的擬定與調(diào)整第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過程臨床藥物代謝動力學(xué) 臨床藥物代謝動力學(xué)（Clinical

16、 parma-cokinetics）簡稱為臨床藥代動力學(xué)或臨床藥動學(xué)，它是以藥動學(xué)的基本原理和基本規(guī)律為理論基礎(chǔ)，研究藥物在人體（主要是患者）內(nèi)吸收（absorption, A）、分布（distri-bution, D）、代謝（metabolism, M）和排泄（excretion，E）的ADME體內(nèi)過程動態(tài)變化規(guī)律，并運用數(shù)字圖解或方程計算來表達(dá)其規(guī)律。 藥物的體內(nèi)過程一、藥物的轉(zhuǎn)運機制與轉(zhuǎn)運體被動轉(zhuǎn)運 濾過 簡單擴散載體轉(zhuǎn)運 主動轉(zhuǎn)運 易化擴散一、藥物的轉(zhuǎn)運機制與轉(zhuǎn)運體藥物轉(zhuǎn)運體（transporter） 攝取性轉(zhuǎn)運體：OATP、OAT、OCT、PEPT、CNT、MCT 外排性轉(zhuǎn)運體：P-

17、GP、MRP、BCRP、LRP 藥物轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運體在藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程的作用 吸收：例如在胃腸道P-GP介導(dǎo)的外排； 分布：屏障組織中存在的外排轉(zhuǎn)運體； 代謝：ABC轉(zhuǎn)運超家族及OATP在肝膽 外排藥物中的作用； 排泄：例如外排轉(zhuǎn)運體阻止藥物重吸收。藥物轉(zhuǎn)運體（舉例）P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp ） 多藥耐藥基因1（multidrug resistance 1, MDR1，現(xiàn)稱ABCB1）的產(chǎn)物，廣泛分布于全身組織器官。 P-糖蛋白的作用是將藥物（包括其他化學(xué)物質(zhì)）從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運到細(xì)胞外，降低細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度。P-糖蛋白在藥物吸收、分布、代謝等過程介導(dǎo)了重要的外排作用 。P-

18、糖蛋白在ADME過程介導(dǎo)的外排作用引自：Lemahieu W, Maes B. Current Enzyme Inhibition, 2007; 3: 217-241. 二、藥物的吸收藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程稱為吸收。 臨床上的給藥途徑除局部用藥外，一般包括血管內(nèi)（動脈、靜脈）給藥途徑和血管外（口腔、胃腸道、肌內(nèi)、皮下、肺和直腸）給藥途徑。 后者涉及吸收。藥物在胃腸道的吸收胃小腸大腸表面積小大小吸收酸性藥液體藥主要部位緩(控)釋劑、栓劑方式被動吸收被動、主動吸收、其他被動為主胞飲、吞飲影響藥物自胃腸道吸收的因素藥物方面因素 機體方面因素： 胃排空及腸蠕動功能 血流量 首關(guān)消除（firs

19、t-pass elimination）其他途徑的吸收注射部位的吸收 呼吸道的吸收皮膚和黏膜吸收三、藥物的分布藥物從血液循環(huán)向機體各組織轉(zhuǎn)運的過程稱為分布。 影響藥物分布的因素組織血流量藥物的組織親和力血漿蛋白結(jié)合體液的pH和藥物的理化性質(zhì)體內(nèi)屏障 血腦屏障 胎盤屏障 血眼屏障 四、藥物的代謝藥物的代謝又稱生物轉(zhuǎn)化或藥物轉(zhuǎn)化，是指藥物在體內(nèi)經(jīng)酶或其他作用而發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變。藥物代謝的方式主要分為兩類： I相代謝反應(yīng)：氧化、還原、水解 II相代謝反應(yīng)：結(jié)合 藥物代謝酶：CYP450酶CYP450酶是最為重要的一種混合功能氧化酶。因該酶含有一種性質(zhì)特殊的血紅蛋白，在還原狀態(tài)下可與一氧化碳結(jié)合在=

20、450 nm處呈明顯的吸收峰，所以又被稱為細(xì)胞色素P450（簡稱CYP）。 肝CYP酶比例影響藥物代謝的因素遺傳因素：多態(tài)性 環(huán)境因素 ：酶抑制與誘導(dǎo)食物與營養(yǎng)狀態(tài) 年齡與性別 病理因素 藥物代謝酶基因多態(tài)性異喹胍羥化代謝多態(tài)性 S-美芬妥英羥化代謝多態(tài)性 N-乙?；D(zhuǎn)移酶（NAT）及其多態(tài)性 硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）及其多態(tài)性 UGT酶系及其多態(tài)性 CYP酶的誘導(dǎo)劑與抑制劑五、藥物的排泄藥物的排泄是指體內(nèi)藥物或其代謝物排出體外的過程 。腎是大多數(shù)藥物排泄的重要器官，經(jīng)膽汁排泄也較重要，某些藥物也可從腸、肺、乳腺、唾液腺或汗腺排出 。腎排泄腎小球濾過腎小管分泌腎小管重吸收第二節(jié) 藥代動力學(xué)

21、參數(shù)速率過程與速率常數(shù)一級速率過程：簡單擴散過程 K為一級速率常數(shù)零級速率過程：主動轉(zhuǎn)運和易化擴散過程 k0為零級速率常數(shù) 一級動力學(xué)vs零級動力學(xué)一級動力學(xué)零級動力學(xué)消除規(guī)律恒比消除恒量消除t1/2與劑量無關(guān)與劑量有關(guān)AUC與劑量成比例與(劑量)2成比例藥-時曲線指數(shù)衰減圖形直線衰減圖形消除速率常數(shù)KK0房室模型(compartment model)概念：按動力學(xué)特點把身體視為若干個房室（Compartment）。 接受藥物及消除藥物的速率常數(shù)相似的部位可視一個房室；與器官、組織的血流量、膜的通透性、藥物與組織的親和力等相關(guān)。封閉系統(tǒng)與開放系統(tǒng)一室模型與二室模型的比較一室模型二室模型將整個機

22、體看作一個房室 將整個機體劃分為兩個房室（血流量多、血流速度快的組織器官構(gòu)成中央室，其余構(gòu)成周邊室）機體組織內(nèi)藥量與血漿內(nèi)藥物分子瞬時取得平衡。 一室模型二室模型C，VX0K中央室XC，VCX0K10周邊室Xp，VpK12K21一室模型與二室模型的比較（靜脈注射）K代表消除速率常數(shù)一房室模型（血管外給藥）二房室模型（血管外給藥）C，VX0K中央室XC，VCX0K10周邊室Xp，VpK12K21一室模型與二室模型的比較KaKaKa代表吸收速率常數(shù)藥動學(xué)參數(shù)血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）表觀分布容積（Vd）-分布半衰期（t1/2）-消除清除率（CL）-消除穩(wěn)態(tài)的藥動學(xué)參數(shù)生物利用度：F，F(xiàn)r血

23、藥濃度-時間曲線下面積（AUC） 單次血管外給藥后的藥物濃度-時間曲線t(h)C(mg/L)CmaxAUCtmaxAUC可代表被吸收到體內(nèi)的總藥量 表觀分布容積（Vd）設(shè)想藥物是均勻地分布于各種組織與體液，且其濃度與血液中相同，在這種假設(shè)條件下藥物分布所需的容積稱為Vd 。是一個數(shù)學(xué)概念，并不代表具體的生理空間。代表給藥劑量或體內(nèi)藥物總量與血漿藥物濃度相互關(guān)系的一個比例常數(shù)。 Vd的應(yīng)用估算血容量及體液量。 反映藥物分布的廣度和藥物與組織結(jié)合的程度 正常體液值：0.6L/kg； 藥物Vd為0.10.3/kg，表明藥物不易進入組織； 藥物Vd0.6kg，表明有組織蓄積。根據(jù)表觀分布容積調(diào)整劑量。

24、半衰期（t1/2）生物半衰期（biological half-lifetime）是指藥物效應(yīng)下降一半所需的時間。 血漿半衰期（plasma half-life time）是指藥物的血漿濃度下降一半所需的時間。 消除半衰期是指消除相時血漿藥物濃度降低一半所需的時間 。 調(diào)整用藥劑量和用藥間隔時間有重要作用。清除率（CL）指單位時間內(nèi)機體清除藥物的速率，其單位有：L/h，mL/min等 ?？偳宄?CL總 = CL腎 +CL腎外穩(wěn)態(tài)及穩(wěn)態(tài)藥動學(xué)參數(shù)定義：在恒定給藥間隔時間重復(fù)給藥時，當(dāng)一個給藥間隔時間內(nèi)的攝入藥量等于排出量時，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)（steady state）。一般給藥后45個半衰期到達(dá)

25、穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)的藥-時曲線。 多次靜脈注射給藥后的藥-時曲線生物利用度（bioavailability ）概念：指藥物從某制劑吸收進入全身血液循環(huán)的速度和程度。意義：評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)，也是選擇給藥途徑的依據(jù)之一。分類 絕對生物利用度（F） 相對生物利用度（Fr)絕對生物利用度（F）F指血管外給藥后，吸收進入血液循環(huán)的藥物量占所給予的藥物總量的比例。 相對生物利用度（Fr)指血管外途徑給予的兩種制劑等劑量使用后，二者吸收進入血液循環(huán)的藥物量之比 血藥峰濃度（Cmax）與達(dá)峰時間（tmax） Cmax指藥物在吸收過程中出現(xiàn)最大血藥濃度 tmax指藥物在吸收過程中出現(xiàn)最大血藥濃度的時間 在消除

26、速率常數(shù)一定時，吸收速率越快，Cmax越高，tmax越短，血藥濃度下降的速率越快 第三節(jié) 臨床給藥方案的擬訂與調(diào)整給藥方案的調(diào)整給藥方案是指給藥途徑、給藥劑量和用藥間隔時間的確定。給藥途徑的選擇不同給藥方案的擬訂個體化給藥方案的調(diào)整給藥途徑的選擇靜脈內(nèi)給藥血管外給藥 肌內(nèi)給藥及皮下給藥 口服給藥 直腸給藥 靜脈注射藥動學(xué)特點: 吸收完全，生物利用度100% 起效快、起始濃度高 血藥濃度落差較大，多次用藥時血藥濃度波動大。治療濃度范圍窄的藥物不宜使用。靜脈滴注藥動學(xué)特點 吸收完全，生物利用度100%； 血藥濃度波動小 。適于治療指數(shù)較小或半衰期較短的藥物。血管外給藥藥動學(xué)特點： 血藥濃度比靜脈給

27、藥持久 生物利用度受很多因素影響生物利用度：肌內(nèi)皮下口服吸收速率：一般規(guī)律，肌內(nèi)注射皮下實際應(yīng)用中的給藥方案給藥間隔宜選取易于控制的時間，再調(diào)節(jié)相應(yīng)的維持劑量 當(dāng)t1/2 24 h，一般每日給藥一次，給藥間隔時間小于t1/2，初始劑量高于2倍的維持劑量。 治療窗較寬并且t1/2在6 24 h的藥物，給藥間隔時間通常應(yīng)與藥物的半衰期相當(dāng)，負(fù)荷劑量約為2倍的維持劑量。 當(dāng)t1/2 20茶堿 38 1020 20奎尼丁 47 25 5.0撲米酮 68 615 18乙琥胺 5060 40100 150地昔帕明 1254 0.150.3 0.5利多卡因 74140 1.55.0 5.0普魯卡因胺 2.2

28、4.0 4.010 16 慶大霉素 24 510 12地高辛 36 0.00050.002 0.002 臨床常用藥物的有效血藥濃度范圍（四） 目標(biāo)濃度 指的是根據(jù)具體病情和藥物治療的目標(biāo)效應(yīng)為具體患者設(shè)定的血藥濃度目標(biāo)值。 與有效濃度范圍不同，目標(biāo)濃度既沒有絕對的上下限也不是大量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計結(jié)果。三、影響血藥濃度的因素（一）藥物本身因素1.藥物的理化性質(zhì)2.藥劑學(xué)因素3.藥物活性代謝產(chǎn)物4.手性藥物對映體5.藥物相互作用（二）機體因素1. 生理因素2. 病理因素3. 遺傳因素4. 時辰因素5. 生活習(xí)慣（1）吸煙（2）飲酒（3）食物第二節(jié) TDM的指征一、治療指數(shù)低、毒性大、安全范圍較窄的藥物

29、如地高辛、鋰鹽、茶堿、奎尼丁、甲氨蝶呤、環(huán)孢素等。地高辛的有效血藥濃度為 0.52.0ng/mL，但是超過2.0ng/mL 則可出現(xiàn)中毒癥狀。二、體內(nèi)消除按非線性藥動學(xué)進行的藥物 半衰期不恒定，劑量加大，半衰期可超比例延長；AUC與劑量不成正比，劑量增加，AUC可超比例增加。 按非線性藥代動力學(xué)消除藥物的給藥劑量與血藥濃度的關(guān)系 三、患有肝、腎、心臟等疾病 正常時和腎功能不全時慶大霉素血藥濃度的變化（慶大霉素劑量：1.7mg/kg;箭頭表示每8h靜脈注射） 123四、治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分的藥物地高辛治療室上性心律失常中毒量導(dǎo)致室上性心律失常TDM劑量不夠用藥過量五、 合并用藥 奎尼丁對依

30、托泊苷血藥濃度的影響六、 需要長期用藥的患者七、血藥濃度個體差異大，具有遺傳差異的藥物 較大的血藥濃度差異，如三環(huán)類抗抑郁藥、抗凝血藥華法林等。 遺傳因素導(dǎo)致普魯卡因胺的乙?；x差異八、其他下列情況一般不考慮進行TDM 1.藥物本身安全范圍大，不易產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。 2.有效血藥濃度還不明確的藥物。 3.藥理作用持續(xù)時間遠(yuǎn)比藥物在血中停留時間長的藥物。 4.與作用部位的結(jié)合不可逆、血藥濃度不能反映治療效果的藥物。 5.血藥濃度不能預(yù)測藥理作用強度或血藥濃度與治療作用無關(guān)的藥物等。 臨床需要進行TDM的藥物藥物類別 藥物名稱強心苷類 地高辛、洋地黃毒苷抗心律失常藥 普魯卡因胺、丙吡胺、利多卡因

31、、奎尼丁、 胺碘酮抗癲癇藥 苯妥英鈉、苯巴比妥、丙戊酸鈉、酰胺咪嗪、 撲米酮、乙琥胺、卡馬西平三環(huán)類抗抑郁藥 阿米替林、去甲阿米替林、丙米嗪、 地昔帕明抗躁狂藥 碳酸鋰抗哮喘藥 茶堿氨基苷類抗生素 慶大霉素、妥布霉素、卡那霉素、 丁胺卡那霉素、鏈霉素其他抗生素 氯霉素、萬古霉素抗腫瘤藥 甲氨蝶呤、氟尿嘧啶免疫抑制劑 環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司、嗎替麥考酚酯 抗風(fēng)濕藥 水楊酸第三節(jié) TDM的臨床意義一、指導(dǎo)臨床合理用藥二、給藥個體化三、藥物過量中毒的診斷四、確定合理的給藥間隔五、藥物遺傳學(xué)監(jiān)測六、判斷病人的用藥依從性七、法律、醫(yī)療差錯、醫(yī)療糾紛的鑒定依據(jù)第四節(jié) TDM的臨床應(yīng)用 一、利用藥代動力

32、學(xué)原理設(shè)計給藥方案（一） 根據(jù)蓄積系數(shù)、負(fù)荷劑量和維持劑量設(shè)計給藥方案（二）非線性動力學(xué)藥物的給藥方案 二、利用血藥濃度調(diào)整給藥方案 （一） 穩(wěn)態(tài)一點法 （二） 重復(fù)一點法 （三）Bayesian反饋法 三、疾病狀態(tài)下調(diào)整給藥方案第五節(jié) TDM的常用方法光譜法 比色法、紫外分光光度法、熒光分析法、原子吸收分光光度法 色譜法 薄層色譜法、氣相色譜法、高效液相色譜法 、色譜質(zhì)譜聯(lián)用法、高效毛細(xì)管電泳法免疫法放射免疫法、酶免疫法、熒光免疫法、熒光偏振免疫法其他分析法微生物測定法、電化學(xué)分析法第六節(jié) TDM的發(fā)展趨勢 1.分析檢測技術(shù)更先進 色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)的應(yīng)用得到了普及高效毛細(xì)管電泳、微透析、核磁

33、共振、四級桿串接質(zhì)譜、離子肼質(zhì)譜、飛行時間質(zhì)譜以及傅立葉變換離子回旋共振質(zhì)譜技術(shù)。 2.游離藥物濃度監(jiān)測有了新進展 抗癲癇藥物苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸；抗心律失常藥物利多卡因、雙異丙吡胺等。 3.群體藥代動力學(xué)研究發(fā)展迅速。 4.活性代謝產(chǎn)物及手性藥物監(jiān)測技術(shù)不斷完善。第5章 藥物臨床研究主要內(nèi)容 藥物臨床研究的基本條件 I期臨床試驗研究 臨床隨機對照試驗研究人體生物利用度和生物等效性研究第一節(jié) 藥物臨床研究的基本條件 臨床試驗（clinical trial）定義指任何在人體（患者或健康志愿者）進行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，

34、目的是確定試驗藥物的療效與安全性。是臨床藥理學(xué)最基本、最重要的內(nèi)容和工作之一。范圍包括新藥臨床評價、老藥重新評價以及新的臨床用藥方案研究等。藥物臨床研究的基本條件 新藥臨床研究的申報與批準(zhǔn)：新藥在進行臨床試驗之前，應(yīng)完成系統(tǒng)的藥學(xué)、藥理學(xué)及毒理學(xué)研究，然后呈報國家食品藥品監(jiān)督管理局審批。新藥的臨床研究經(jīng)批準(zhǔn)后在國家藥物臨床試驗機構(gòu)進行。藥物臨床研究的基本條件臨床試驗單位及研究人員應(yīng)具備的條件：新藥的臨床研究經(jīng)批準(zhǔn)后在國家藥品臨床試驗機構(gòu)進行，這些機構(gòu)應(yīng)具有較好的醫(yī)療條件及藥效、毒效等檢測條件；藥物臨床研究人員經(jīng)過嚴(yán)格的培訓(xùn)、具有較豐富臨床經(jīng)驗及科研能力。藥物臨床研究的基本條件藥物臨床試驗中必須

35、遵循的原則：必須完成臨床前研究；臨床研究必須在國家藥物臨床試驗機構(gòu)進行，必須由具備資格的人員負(fù)責(zé)和參與；必須制訂出完整的、詳細(xì)的臨床研究方案；臨床試驗方案必須獲得倫理委員會的批準(zhǔn)；受試者選擇等的開展必須遵守國家指導(dǎo)原則的規(guī)定；試驗前，必須獲得受試者自愿簽署的知情同意書。 藥物臨床研究的分類I期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)特征。 II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。 藥物臨床研究的分類 III期臨床試驗：治療作用確證階段

36、。其目的是進一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥品注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。 IV期臨床試驗：新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進給藥劑量等。 藥物臨床研究的分類生物等效性試驗：是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計學(xué)意義的人體試驗。 藥物臨床研究的要求（化學(xué)藥品） 屬注冊分類1和2的新藥：臨床試驗的最低病例數(shù)（試驗組）要求：I期為2030例，II期為10

37、0例，III期為300例，IV期為2000例。屬注冊分類3和4的新藥：應(yīng)當(dāng)進行人體藥代動力學(xué)研究和至少100對隨機對照臨床試驗；多個適應(yīng)證的，每個主要適應(yīng)證的病例數(shù)不少于60對；局部用藥且僅發(fā)揮局部治療作用的制劑，不吸收的口服制劑可免人體藥代動力學(xué)研究。 藥物臨床研究的要求（化學(xué)藥品） 屬注冊分類5的新藥：口服固體制劑應(yīng)當(dāng)進行生物等效性試驗，一般為1824例；難以進行生物等效性試驗的口服固體制劑及其他非口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進行臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對；緩釋、控釋制劑應(yīng)當(dāng)進行單次和多次給藥的人體藥代動力學(xué)的對比研究和必要的治療學(xué)相關(guān)的臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對；單一活

38、性成分注射劑，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對；多組分注射劑，臨床試驗的病例數(shù)至少為300例（試驗藥）；脂質(zhì)體、微球、微乳等注射劑，應(yīng)根據(jù)注冊分類1和2的要求進行臨床試驗。藥物臨床研究的要求（化學(xué)藥品） 屬注冊分類6的新藥：口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進行生物等效性試驗，一般為18 24例；需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的，應(yīng)當(dāng)進行臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對。第三節(jié) 臨床隨機對照試驗研究臨床隨機對照試驗研究設(shè)計原則明確研究目的：提出本次臨床研究所要解決的問題，以便進行合理的設(shè)計，研究結(jié)束時能對問題作出回答。 代表性：指受試對象應(yīng)按統(tǒng)計學(xué)中樣本抽樣，應(yīng)符合總體規(guī)律的原則。重復(fù)性：目的是經(jīng)得起重復(fù)

39、驗證，試驗結(jié)果準(zhǔn)確可靠。 隨機性：要求試驗中兩組患者的分配是均勻的，不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移。合理性：指試驗設(shè)計既要符合專業(yè)要求與統(tǒng)計學(xué)要求，又要切實可行。臨床隨機對照試驗研究設(shè)計方法隨機：受試者被隨機分配到試驗組和對照組，以排除分組中的偏性，均衡組間的影響預(yù)后的因素；為更好保證可比性，可采用分層隨機。隨機的方法常用隨機數(shù)字表，也可利用計算機產(chǎn)生隨機數(shù)字，或抽簽。 配對：異體配對，以預(yù)后因素作為配對條件，如把同年齡段(如相差5歲)、同性別、同病型或分期的受試者配成對，使一些重要的預(yù)后因素在組間的差異減低到最??；自身配對，同一受試者先后接受兩種不同的處理(也稱自身前后對照)；也同一受試者不同部位(如左

40、右對稱部位)接受不同的處理。 臨床隨機對照試驗研究設(shè)計方法交叉：同時期隨機對照和自身前后對照結(jié)合的特殊形式，兼有兩者的優(yōu)點及缺點；為更好保證可比性，可采用分層隨機。隨機的方法常用隨機數(shù)字表，也可利用計算機產(chǎn)生隨機數(shù)字，或抽簽。 撤藥：用來觀察長期服藥的患者，在停藥或減量后對效果的影響和反應(yīng)，評價藥物的有效持續(xù)時間、是否必需終身服藥、確定并排除致病因素等。多中心：由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，多位研究者參與，按同一試驗方案在不同地點和單位同時進行的臨床試驗。臨床隨機對照試驗研究設(shè)計方法對照 空白對照：對照組不施加任何處理因素。 安慰對照：安慰劑是一種不含活性藥物的制劑，并加工成大小、形狀、顏色等均與試

41、驗藥物一樣。安慰劑對患者來說，本身沒有效能，但可能產(chǎn)生效果或不良反應(yīng)。標(biāo)準(zhǔn)對照：也稱陽性對照。在設(shè)立對照時，必須選擇公認(rèn)的、效果好的方法作為標(biāo)準(zhǔn)對照。雙模擬對照：如果兩組的劑型不同，但又要雙盲，這時可用雙模擬對照，實際上是同時使用不同制劑的標(biāo)準(zhǔn)對照和安慰對照。臨床隨機對照試驗研究設(shè)計方法盲法 不盲：受試者和研究者均知道分組情況。 單盲：受試者或研究者一方被盲，未盲者的偏性依然可能產(chǎn)生。 雙盲：受試者和研究者均不知道分組情況，保證資料的獲取和評價不偏不倚，客觀地進行。 三盲：在雙盲的基礎(chǔ)上，數(shù)據(jù)分析人員也不知道分組情況，全部資料統(tǒng)計分析結(jié)束后再揭盲。 臨床隨機對照試驗研究設(shè)計方法受試者的選擇：診

42、斷標(biāo)準(zhǔn)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)。 試驗例數(shù)的估算：按統(tǒng)計學(xué)方法計算各組所需例數(shù)；臨床試驗的最低例數(shù)，期為100例，期為300例，期為2000例（對照組另計）；一般藥品進行隨機對照臨床試驗不少于100對，多個適應(yīng)證的，每個主要適應(yīng)證的病例數(shù)不少于60對。 臨床隨機對照試驗研究設(shè)計方法不良反應(yīng)的處理、記錄及判斷：藥物臨床研究的不良事件必須按我國藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法有關(guān)要求進行處理。結(jié)果分析：分析統(tǒng)計人員要對數(shù)據(jù)類型、分布有正確的認(rèn)識，嚴(yán)格按統(tǒng)計學(xué)要求對數(shù)據(jù)進行處理，選擇正確的方法進行分析。 質(zhì)量控制和質(zhì)量保證：統(tǒng)一各種標(biāo)準(zhǔn)、儀器、操作；制定各種標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）并嚴(yán)格

43、遵照執(zhí)行。 logo第7章 小兒臨床用藥154主要內(nèi)容小兒的藥動學(xué)特點小兒的藥效學(xué)特點影響小兒用藥的因素小兒合理用藥155第一節(jié) 小兒的藥動學(xué)特點一、吸收二、分布三、代謝四、排泄156一、吸收1口服給藥 胃排空速度胃液酸度腸道蠕動速度胃腸道消化能力157二、分布藥物的體內(nèi)分布在小兒和成年人上有一定的差異，其原因有：小兒的身體組成成分與成人有差異；小兒的血腦屏障發(fā)育未全對藥物的屏障作用較差；小兒的血漿蛋白與藥物的結(jié)合力較低。三、代謝經(jīng)氧化消除的藥物在新生兒及成年人的血漿半衰期30606070地高辛12271760戊巴比妥5101336茶堿2136828卡馬西平3422哌替啶495咖啡因21114

44、20吲哚美辛1.325丁哌卡因152525100地西泮10154.511水楊酸鹽成年人新生兒成年人新生兒半衰期（h）藥 物半衰期（h）藥 物四、排泄 嬰兒、兒童與成年人某些藥物的半衰期1218102025100苯妥英鈉3.64.549對乙酰氨基酚392.34.52436茶堿30603588地高辛12.51336慶大霉素成年人兒童嬰兒半衰期（h）藥 物某些藥物在新生兒的體內(nèi)過程特點青霉素類、氨基糖苷類、磺胺類、頭孢菌素類、水楊酸鹽、地高辛腎排泄較慢氯霉素、多西環(huán)素、異戊巴比妥、苯巴比妥、苯妥英鈉、地西泮、哌替啶、對乙酰氨基酚、吲哚美辛、茶堿、咖啡因、利多卡因、甲苯磺丁脲肝代謝較慢青霉素類、磺胺類

45、、苯巴比妥、戊巴比妥、苯妥英鈉、地西泮、水楊酸鹽、保泰松、米帕明、地高辛、利多卡因、呋塞米、丁哌卡因血漿蛋白結(jié)合率低對乙酰氨基酚、苯妥英鈉、苯巴比妥、利福平、脂溶性維生素生物利用度較低藥 物特點161第二節(jié) 小兒的藥效學(xué)特點一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)二、水鹽代謝三、遺傳性疾病四、內(nèi)分泌及營養(yǎng)五、免疫反應(yīng)六、其他方面162一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)特點1對藥物敏感性增高2影響智力發(fā)育 3毒性反應(yīng)163一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)特點1小兒對藥物敏感性增高 氯丙嗪和異丙嗪易致昏睡阿片類藥物易引起呼吸抑制睡前吃含可可堿和少量咖啡因等的食物（如巧克力糖）較易出現(xiàn)失眠選用中樞興奮藥時，新生兒宜用山梗菜堿。164一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)特

46、點2影響智力發(fā)育 降低小兒的學(xué)習(xí)和記憶功能，出現(xiàn)智力發(fā)育遲緩或障礙，影響患兒智力的發(fā)育。苯二氮 類鎮(zhèn)靜催眠藥苯巴比妥苯妥英鈉丙戊酸鈉165一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)特點3毒性反應(yīng) 抗組胺藥、苯丙胺、氨茶堿、阿托品易致昏迷及驚厥；腎上腺皮質(zhì)激素易引起手足搐搦；氨基糖苷類抗生素易引起第VIII對腦神經(jīng)損傷；呋喃妥因易引起前額頭痛及多發(fā)性神經(jīng)根炎；四環(huán)素、維生素A等易引起顱內(nèi)壓增高、囟門隆起。166二、水鹽代謝1水、電解質(zhì)平衡 新生兒及嬰幼兒體內(nèi)水分的構(gòu)成比較大；對瀉藥和利尿藥特別敏感，易致失水。對某些藥物耐受性差。167二、水鹽代謝2鈣鹽代謝 四環(huán)素絡(luò)合鈣鹽，使牙齒黃染，抑制骨質(zhì)生長發(fā)育；苯妥英鈉干擾鈣鹽

47、吸收；腎上腺皮質(zhì)激素干擾鈣鹽吸收和骨質(zhì)鈣鹽代謝；同化激素加速小兒骨骼融合，抑制小兒骨骼正常生長發(fā)育。168三、遺傳性疾病1葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏 溶血反應(yīng) 磺胺藥、抗瘧藥、硝基呋喃類抗菌藥、對乙酰氨基酚及砜類抗麻風(fēng)病藥；高鐵血紅蛋白癥 長效磺胺、苯唑卡因、硝酸鹽、次硝酸鉍等。2其他酶缺乏乙酰化酶缺乏者對異煙肼的滅活緩慢；對位羥化酶不足者對苯妥英鈉的滅活減慢；血膽堿酯酶缺乏者在應(yīng)用琥珀膽堿時，可使橫紋肌持久麻痹而導(dǎo)致呼吸停止。169四、內(nèi)分泌及營養(yǎng)糖皮質(zhì)激素抑制兒童骨骼發(fā)育成長及蛋白質(zhì)合成；性激素制劑或促性腺激素制劑均可影響性征發(fā)育，如人參、蜂王漿等中藥；對氨基水楊酸、磺胺類及保泰松等可抑制

48、甲狀腺激素的合成；硫脲類、硫氰化合物有抗甲狀腺作用；地高辛可導(dǎo)致甲狀腺功能低下；氯丙嗪可干擾生長素的分泌。170四、內(nèi)分泌及營養(yǎng)苯妥英鈉、苯巴比妥可誘導(dǎo)肝藥酶，加速維生素D代謝，造成缺鈣，使骨發(fā)育延緩；胃腸反應(yīng)明顯的藥物可影響小兒的食欲，干擾營養(yǎng)物質(zhì)的吸收、利用和代謝；有致瀉作用的藥物、活性炭等吸附藥、廣譜抗生素等可干擾維生素的吸收；異煙肼干擾維生素B6的利用；抗葉酸藥、苯妥英鈉和乙胺嘧啶等干擾葉酸代謝。171五、免疫反應(yīng)新生兒體內(nèi)有來自母體的一些免疫球蛋白；6個月以上嬰幼兒易受微生物感染；新生兒免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，過敏反應(yīng)發(fā)生率較低；藥物過敏反應(yīng)的首次發(fā)生多在幼兒及兒童，且反應(yīng)較嚴(yán)重。17

49、2六、其他方面1灰嬰綜合征 新生兒應(yīng)用氯霉素劑量大于100mg/(kgd)時易發(fā)生該病。2牙齒色素沉著 多見于用四環(huán)素類抗生素（如四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素等）。3出血 新生兒和嬰幼兒口服阿司匹林等非甾體類抗炎藥、香豆素類抗凝血藥等易出現(xiàn)消化道出血；可引起血尿的藥物，如阿司匹林、保秦松、腎上腺皮質(zhì)激素類、三氟拉嗪、氯丙嗪、慶大霉素、青霉素類、多黏菌素、磺胺類、環(huán)磷酰胺、肝素等。173第三節(jié) 影響小兒用藥的因素一、母親用藥二、用藥依從性三、新生兒黃疸與用藥174二、用藥依從性 1. 引起小兒用藥依從性差的原因 小兒不愿意或拒絕服藥；家長未及時足量的補充藥物；家長未按時足量給小兒用藥，未能堅持按正

50、確的療程；復(fù)雜的治療方案降低依從性；患有哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癲癇等慢性疾病的患兒常因用藥時間長，表現(xiàn)出依從性差。175二、用藥依從性 2. 提高依從性的方法 醫(yī)生應(yīng)指導(dǎo)患兒家長用藥方法及觀察服藥后反應(yīng)，調(diào)整劑量或排除差錯；醫(yī)生應(yīng)幫助家長及其患兒了解疾病與治療，增強其戰(zhàn)勝疾病的信心和能力；醫(yī)護人員應(yīng)盡可能地善待患兒，使他們信任并喜歡自己。176三、新生兒黃疸與用藥 加重新生兒生理性黃疸或產(chǎn)生高膽紅素血癥 具有氧化作用的藥物（如磺胺類、呋喃類、維生素K3、K4等）可使紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷者發(fā)生溶血，導(dǎo)致血清膽紅素升高； 抑制葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性的藥物抑制膽紅素轉(zhuǎn)化； 與膽紅素競爭性占據(jù)

51、白蛋白結(jié)合位點的藥物（如磺胺異噁唑、水楊酸鹽、苯甲酸鈉等）使血漿游離型膽紅素濃度增加，易加重黃疸，誘發(fā)核黃疸。易引起新生兒溶血或黃疸的藥物具有肝毒性作用，可引起新生兒黃疸或溶血氯丙嗪、地西泮、三溴乙醇、氯仿中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥引起溶血氨苯砜、噻唑砜砜類具有肝毒性作用，可致新生兒黃疸，大劑量可引起敏感者溶血氯霉素、四環(huán)素、青霉素、頭孢菌素、利福平具有肝毒性作用，可引起溶血和新生兒黃疸呋喃妥因、呋喃他酮、呋喃唑酮兼有肝毒性作用和使膽紅素與白蛋白分離的作用；可引起溶血、腦核黃疸、黃疸和變性血紅蛋白血癥磺胺類抗菌藥敏感新生兒大劑量應(yīng)用時可致溶血和黃疸奎寧敏感新生兒易致溶血和出現(xiàn)黃疸伯氨喹抗瘧藥新生兒一般

52、不引起溶血阿司匹林解熱鎮(zhèn)痛藥備 注藥 物178第四節(jié) 小兒合理用藥一、小兒給藥劑量的計算二、給藥途徑及方法179一、小兒給藥劑量的計算1根據(jù)小兒體重計算 多數(shù)藥物已計算出每千克體重、每日或每次的用量，按已知的體重計算比較方便，對沒有測體重的患兒可按下列公式推算：180一、小兒給藥劑量的計算出生6個月兒童體重（kg）=出生體重+月齡0.7712個月兒童體重（kg）=出生體重+月齡0.6110歲兒童體重（kg）=年齡2+8（城市）或+7（農(nóng)村）每次劑量=體重（kg）藥量/（kg/體重/次）181二、給藥途徑及方法 1胃腸道給藥 最常用。 2胃腸道外給藥 皮下和肌內(nèi)注射、靜脈或鞘內(nèi)注射、氣霧療法。病

53、情嚴(yán)重的患兒需要藥物迅速起效時；昏迷或嘔吐不能服藥時；患消化道疾病不易吸收藥物時。第8章 老年人臨床用藥主要內(nèi)容第一節(jié) 概 述第二節(jié) 老年人的藥動學(xué)特點第三節(jié) 老年人的藥效學(xué)特點第四節(jié) 老年人的用藥原則第一節(jié) 概 述一、老年人生理、生化功能的特點二、老年人的用藥特點一、老年人生理、生化功能特點組織形態(tài)和結(jié)構(gòu)的退化生理和生化功能的減退自身穩(wěn)定機制的下降常伴有老年性疾病老年人組織形態(tài)、生理和生化功能特點肌肉與體液量減少，脂肪組織增加其 他細(xì)胞免疫功能降低，T細(xì)胞數(shù)減少，其中TH和TS數(shù)減少且伴有功能缺陷，T細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)失去平衡。B細(xì)胞變化不明顯，血清抗體總量無變化，但抗體類型分布異常，如IgA、I

54、gG增加，IgM減少。血清中自身抗體增高免疫系統(tǒng)腎重量、腎單位數(shù)量減少，腎血流量、腎小球濾過率、腎小管排泄和重吸收功能均下降，致肌酐清除率降低。血漿腎素、醛固酮濃度減少。膀胱肌張力松弛，纖維組織增生，容量減少；前列腺增生，易致尿頻、尿急泌尿系統(tǒng)胃黏膜萎縮，主細(xì)胞、壁細(xì)胞和黏液頸細(xì)胞數(shù)減少，消化能力下降。胃腸運動減弱，胃腸道和肝血流量減少，肝重量及肝微粒體代謝酶活性降低消化系統(tǒng)肺重量和容量減少，肺泡膜變薄，肺小血管硬化，肺毛細(xì)血管床減少，血流量減少，彌散能力降低；肺組織彈性下降、依從性降低、呼吸肌收縮功能下降，結(jié)果呼吸系統(tǒng)功能減退；對CO2的敏感性下降呼吸系統(tǒng)心臟：脂肪與結(jié)締組織增加，膠原樣、淀

55、粉樣變性增多，心內(nèi)膜增厚、硬化，心臟充盈受限，心肌收縮性減退，心搏出量與心排血量降低血管與血壓：動脈、靜脈、毛細(xì)血管彈性纖維進行性磨損、斷裂，鈣沉積，血管膠原纖維交聯(lián)等使其彈性減弱，外周阻力增加，收縮壓明顯升高；血管壓力感受器敏感性下降，反射調(diào)節(jié)能力降低，易致直立性低血壓心血管系統(tǒng)胰、甲狀腺、性腺、腎上腺重量減輕，激素分泌減少，女性雌激素減少尤為明顯；對糖皮質(zhì)激素、促甲狀腺激素、生長素的反應(yīng)減弱內(nèi)分泌系統(tǒng)腦組織重量減輕，腦萎縮，神經(jīng)元減少；腦循環(huán)血管阻力增加，大腦血流量下降；神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，整體反應(yīng)遲鈍，調(diào)節(jié)能力下降神經(jīng)系統(tǒng)組織形態(tài)、生理和生化功能特點系 統(tǒng)二、老年人的用藥特點1用藥種類多且

56、療程長 2主觀選擇藥物的要求高 3個體差異大 4依從性差 5不良反應(yīng)發(fā)生率高 第二節(jié) 老年人的藥動學(xué)特點一、吸收二、分布三、代謝四、排泄一、吸收口服用藥 1胃酸缺乏；2胃排空和腸蠕動速度減慢 ；3胃腸道和肝血流量減少； 4. 腸壁絨毛膜變厚變鈍。注射用藥 局部血液循環(huán)較差，皮下及肌內(nèi)注射給藥時，藥物的吸收減慢；急癥患者宜采用靜脈給藥。二、分布器官的血流量機體組成成分體液pH血漿蛋白與藥物的結(jié)合能力組織與藥物的結(jié)合力三、代謝隨著年齡增加，老年人肝發(fā)生多方面的變化：肝血流量較少；肝細(xì)胞數(shù)減少，肝重量減輕；肝微粒體酶活性降低。四、排泄經(jīng)腎排泄腎血流量減少；腎小球濾過率下降；肌酐清除率也降低。阿莫西林

57、、卡那霉素、奈替米星和地西泮的t1/2在老年人可延長1倍以上。第三節(jié) 老年人的藥效學(xué)特點一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化對藥效學(xué)的影響二、心血管系統(tǒng)的變化對藥效學(xué)的影響三、內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化對藥效學(xué)的影響四、免疫系統(tǒng)的變化對藥效學(xué)的影響五、其他方面的變化對藥效學(xué)的影響一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化對藥效學(xué)的影響隨年齡增加腦皮質(zhì)和腦白質(zhì)均減少，皮質(zhì)尤為顯著，腦回萎縮，大腦重量可減輕。腦血流量相對減少，兒茶酚胺合成減少，單胺氧化酶活性增加。中樞膽堿能神經(jīng)功能障礙，學(xué)習(xí)和記憶力均減退。一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化對藥效學(xué)的影響老年人對地西泮、硝西泮和氯氮 比年輕人敏感；巴比妥類在老年人常可引起精神癥狀；氯丙嗪?？梢疠^強的中

58、樞抑制效應(yīng)；嗎啡易產(chǎn)生呼吸抑制，還可引起敵對情緒；三環(huán)類抗抑郁藥可引起精神錯亂；抗精神病藥硫利噠嗪、氯丙嗪在老年人易產(chǎn)生錐體外系癥狀，還易引起直立性低血壓并干擾體溫調(diào)節(jié)；一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化對藥效學(xué)的影響降壓藥、抗組胺藥、腎上腺皮質(zhì)激素等的中樞抑制作用在老年人較明顯；耳毒性藥物（如氨基糖苷類抗生素、依他尼酸、滅酸類解熱鎮(zhèn)痛藥等）在老年人易致聽力損害甚至耳聾；鎮(zhèn)痛藥可使老年人的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定機制更不穩(wěn)定；解熱鎮(zhèn)痛藥在老年人藥理作用增強。二、心血管系統(tǒng)的變化對藥效學(xué)的影響老年人心血管系統(tǒng)功能減退；心肌收縮力減弱；心排血量可減少30%40%；循環(huán)功能的儲備及自我調(diào)節(jié)能力減退；心臟對各種刺激的反應(yīng)也明顯

59、下降。三、內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化對藥效學(xué)的影響老年衰老使性激素分泌減少，其受體數(shù)目也減少；糖皮質(zhì)激素受體隨細(xì)胞老化而減少；老年人耐受胰島素及葡萄糖的能力均下降，大腦耐受低血糖的能力也較差，易發(fā)生低血糖昏迷；老年機體對激素作用的調(diào)節(jié)能力下降。四、免疫系統(tǒng)的變化對藥效學(xué)的影響隨著年齡增大，某些免疫效應(yīng)細(xì)胞減少，T細(xì)胞應(yīng)答缺陷，體液免疫也下降。隨年齡增長，自身免疫抗體出現(xiàn)的頻率增高，免疫性疾患、腫瘤等的發(fā)病率增高。第四節(jié) 老年人的用藥原則一、嚴(yán)格掌握適應(yīng)證二、恰當(dāng)選擇藥物及劑型三、給藥方案應(yīng)個體化四、恰當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥五、控制療程并注意隨訪六、減少和控制應(yīng)用補養(yǎng)藥一、嚴(yán)格掌握適應(yīng)證診斷明確之后，選藥時應(yīng)首先權(quán)

60、衡治療藥物的利弊，然后做出選擇。對目前尚無有效藥物治療的疾病，如阿爾茨海默病和腦血管疾病造成的彌散性腦綜合征等，一般以不用藥為好。二、恰當(dāng)選擇藥物及劑型藥物治療時，應(yīng)慎重評估疾病的嚴(yán)重性和藥物的危險性，恰當(dāng)?shù)剡x擇療效可靠、作用溫和的藥物，并排除禁忌證。應(yīng)勸告患者不要自選藥物，尤其不要偏信廣告，也不要濫用新藥，避免發(fā)生不良反應(yīng)。應(yīng)主要以口服給藥為主，可選用液體劑型，必要時可注射給藥。三、給藥方案應(yīng)個體化在老年人許多藥物的t1/2延長，原則上老年人用藥劑量宜小，間隔時間宜長。一般推薦用成人劑量的半量或1/3量作為起始量；建議65歲以上老年人用藥劑量較成年人減少10%，75歲以上減少20%，85歲以