錐體外系疾病定義、診斷和治療

1、錐體外系疾病定義、診斷和治療教學目的：在了解黑質(zhì)紋狀體DA生成和傳遞過程中的生化改變基礎(chǔ)上，學習帕金森病的臨床表現(xiàn)、診斷與鑒別診斷、治療原則。教學要求：掌握帕金森病的臨床表現(xiàn)、診斷與鑒別診斷、治療原則。熟悉帕金森病的黑質(zhì)紋狀體DA生成和傳遞過程。了解帕金森病的概念、病因、病理及發(fā)病機制。概 述概念:又稱運動障礙疾病，主要表現(xiàn)為隨意運動調(diào)節(jié)功能障礙，肌力、感覺及小腦功能不受影響。解剖生理是大腦皮層下的一組灰質(zhì)核團，一般包括：紋狀體尾狀核、豆狀核（殼核、蒼白球）、丘腦底核和黑質(zhì)。新紋狀體：尾狀核、殼核舊紋狀體：蒼白球（內(nèi)、外）纖維聯(lián)系（1）直接通路（2）間接通路纖維聯(lián)系 （1）直接通路 新紋狀體內(nèi)

2、側(cè)蒼白球黑質(zhì)網(wǎng)狀部纖維聯(lián)系 （2）間接通路 新紋狀體外側(cè)蒼白球丘腦底核內(nèi)側(cè)蒼白球黑質(zhì)網(wǎng)狀部癥狀和疾病分類：動作增多而肌張力下降-紋狀體 舞蹈病 手足徐動癥、扭轉(zhuǎn)痙攣動作減少而肌張力強直-黑質(zhì)震顫麻痹帕金森病(Parkinson disease）帕金森病（Parkinsons disease，PD）又名震顫麻痹（paralysis agitans）,由Parkinson（1817年）首先描述，是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，60歲以上人群中的患病率為1000/10萬，并隨年齡增長而增高，兩性分布差異不大。臨床上以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態(tài)異常為主要特征。帕 金 森 病 (Park

3、inson disease） 病因與發(fā)病因素 生化病理 臨床表現(xiàn) 診斷與鑒別診斷 治療 預后病因及發(fā)病機制年齡的老化 PD主要發(fā)生在中老年人，40歲以前發(fā)病十分少見，提示年齡老化與發(fā)病有關(guān)。但只有黑質(zhì)DA能神經(jīng)元減少50%以上，紋狀體DA遞質(zhì)減少80%以上，臨床才會出現(xiàn)PD的運動癥狀。正常神經(jīng)系統(tǒng)老化并不會達到這一水平，因此年齡老化只是PD發(fā)病的促發(fā)因素。環(huán)境因素 環(huán)境中與MPTP（1-甲基-4-苯基1，2，3，6-四氫吡啶）分子結(jié)構(gòu)類似的工業(yè)或農(nóng)業(yè)毒素可能是PD的病因之一。遺傳因素 PD在一些家族中呈聚集現(xiàn)象，約10%PD患者有家族史。病理及生化病理病理 主要病理改變是含色素的神經(jīng)元變性、缺

4、失，尤其以黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元為顯著。路易小體：由細胞質(zhì)蛋白質(zhì)所組成的玻璃樣團塊，其中央有致密的核心，周圍有細絲狀暈圈。病理及生化病理生化病理 腦內(nèi)有多條DA遞質(zhì)通路，最重要是黑質(zhì)紋狀體通路 。DA和ACH（乙酰膽堿）作為紋狀體中兩種重要的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，功能互相拮抗，兩者維持平衡對基底節(jié)環(huán)路活動起重要的調(diào)節(jié)作用。黑質(zhì)DA能神經(jīng)元變性丟失DA含量顯著Ach系統(tǒng)功能相對黑質(zhì)-紋狀體DA通路變性基底節(jié)輸出過多丘腦-皮質(zhì)反饋活動受到過度抑制 對皮質(zhì)運動功能易化作用受到削弱肌張力增高運動遲緩靜止性震顫紋 狀 體 DA含 量 降 低DA含量顯著降低，Ach系統(tǒng)功能相對亢進臨床表現(xiàn) 靜止性震顫(抖) 肌強

5、直（硬） 運動遲緩（僵） 姿勢步態(tài)異常大部分PD患者在60歲以后發(fā)病，偶有20多歲發(fā)病者。起病隱襲，緩慢發(fā)病，逐漸加劇。初發(fā)癥狀因人而異。震顫（tremor) 常為首發(fā)癥狀，多由一側(cè)上肢遠端手指開始，逐漸擴展到同側(cè)下肢及對側(cè)肢體，下頜、口唇、舌及頭部通常最后受累。典型表現(xiàn)是靜止性震顫，拇指與屈曲的食指間呈“搓丸樣”（pill-rolling）動作，安靜或休息時出現(xiàn)或明顯，運動時減輕或停止，緊張時加重，入睡時消失。肌強直（rigidity） 可表現(xiàn)為屈肌和伸肌同時受累，被動運動關(guān)節(jié)時始終保持較高的阻力，為“鉛管樣強直”。部分患者若伴有震顫檢查時可感覺到均勻的阻力中出現(xiàn)斷續(xù)的停頓，為“齒輪樣強直”

6、。運動遲緩（bradykinesia) 隨意動作減少，始動困難，運動遲緩；面部表情肌活動減少，常雙眼凝視， 瞬目減少，呈 “面具臉”（masked face)；手指精細動作困難； 寫字時越寫越小，呈“寫字過小征” （micrographia）。姿 勢 步 態(tài) 異 常 早期表現(xiàn)走路使下肢拖曳，隨病情進展呈小步態(tài)，轉(zhuǎn)彎時，平衡障礙明顯。晚期患者坐、臥位起立困難，走路時以極小的步伐向前沖，越走越快，不能及時停步或轉(zhuǎn)彎，稱“慌張步態(tài)” （festination） 。消化道蠕動障礙汗腺分泌亢進交感神經(jīng)障礙頑固性便秘多 汗直立性低血壓 自主神經(jīng)癥狀其他癥狀 自主神經(jīng)癥狀較為普遍，疾病晚期可出現(xiàn)認知功能減退

7、、抑郁和視幻覺等。輔助檢查血、腦脊液常規(guī)化驗均無異常，CT、MRI檢查也無特征性發(fā)現(xiàn)。基因檢測 PCR、DNA序列分析等在少數(shù)家族性PD患者可能會發(fā)現(xiàn)基因突變。PET用于帕金森的早期診斷正 常帕金森鑒別診斷 帕金森綜合征 特發(fā)性震顫 抑郁癥 多系統(tǒng)萎縮 進行性核上性麻痹 肝豆狀核變性帕金森綜合征 多因藥物、腦炎、毒素、腦血管病變、外傷等所導致繼發(fā)性的帕金森。有類似PD的臨床表現(xiàn)。特發(fā)性震顫 震顫以姿勢性或運動性為特征，發(fā)病年齡早，飲酒或用心得安后震顫可顯著減輕，無肌強直和運動遲緩，1/3患者有家族史。抑郁癥 伴有表情貧乏、隨意運動減少，可與PD同時存在，但不具有肌強直和震顫，抗抑郁治療有效。多

8、系統(tǒng)萎縮（MSA） 主要累及基底節(jié)、腦橋、橄欖、小腦及自主神經(jīng)系統(tǒng)，可表現(xiàn)為錐體外系、錐體系、小腦和自主神經(jīng)癥狀。進行性核上性麻痹 （PSP）多發(fā)生于中老年，隱匿起病、緩慢加重，除運動緩慢和肌強直外，早期就有步態(tài)不穩(wěn)，體姿伸直，核上性眼肌麻痹（不能垂直凝視為特征），常有假性球麻痹和錐體束征，對左旋多巴反應(yīng)差。肝豆狀核變性 發(fā)病年齡小，除有不自主運動外，還有肝損害和角膜K-F環(huán)，血清銅、銅藍蛋白、銅氧化酶活性降低，尿銅增加。診 斷主要依據(jù)發(fā)病的年齡、臨床表現(xiàn)及病程，再與相關(guān)疾病相鑒別后診斷。治 療 藥物治療 外科治療 細胞移植及基因治療 康復治療藥物治療原理：恢復紋狀體DA和Ach兩大遞質(zhì)系統(tǒng)的

9、平衡，包括應(yīng)用抗膽堿能藥和多種改善DA遞質(zhì)功能的藥物，只能改善癥狀，不能阻止病情的發(fā)展，故需終生服用。DAAchDAAch左 旋 多 巴 金 剛 烷 胺 DA 受 體 激 動 劑單胺氧化酶抑制劑抗 膽 堿 能 藥 物抗膽堿能藥物原理：主要作用是抑制Ach的作用，相應(yīng)提高DA的作用。適應(yīng)癥：適合于震顫突出且年齡較輕的患者。常用藥物安坦（Artane）：1-2mg，Tid，口服。原理：左旋多巴作為DA合成的前體可透過血腦屏障進入腦內(nèi)，可被DA能神經(jīng)元攝取后轉(zhuǎn)變成DA發(fā)揮替代治療作用 。適應(yīng)癥：對震顫、強直、運動遲緩等均有較好的療效 。常用藥物： 普通片：左旋多巴（L-Dopa） 標準片：美多巴（M

10、adopar）開始6.25mg ， 2-3次/日，逐步增量。 控釋劑：息寧控釋片多巴胺替代療法左旋多巴副作用周圍性中樞性 惡心、嘔吐、低血壓、心率失常癥狀波動運動障礙療效減退開關(guān)現(xiàn)象劑峰運動障礙雙相運動障礙肌張力障礙金剛烷胺（Amantadine）原理：促進DA在神經(jīng)末梢的釋放。適應(yīng)癥：對少動、強直、震顫均有輕度的改善作用 。早期可單獨或與安坦合用 。 起始量50mg2-3次/日，逐漸增量，不超過300mg/日。D A 受 體 激 動 劑原理：通過刺激DA的受體，間接增加DA的含量。適應(yīng)癥：發(fā)病年齡較輕者可單獨應(yīng)用。一般主張合用。常用藥物：溴隱亭（bromocriptine） ：開始，晨服，逐

11、漸增量，最大不超過25mg/日。單胺氧化酶B抑制劑原理：選擇性單胺氧化酶B抑制劑，能阻斷DA降解成HVA，增加腦內(nèi)DA含量。丙炔苯丙胺：一般用量為2.5mg5mg，Bid，宜在早、中午服用。原 則從小劑量開始，緩慢遞增，盡量以小劑量取得較滿意的療效；治療方案個體化，即根據(jù)年齡、癥狀類型、嚴重程度、就業(yè)情況、藥價和經(jīng)濟承受能力選擇藥物。外科治療原理：主要是糾正基底節(jié)過高的抑制性輸出。適應(yīng)證是藥物治療失效、不能耐受或出現(xiàn)運動障礙的患者。常用的手術(shù)方法有蒼白球、丘腦毀損術(shù)和腦深部電刺激術(shù)（DBS）。預后：年紀較輕，癥狀以震顫、強直為主且偏于一側(cè)者效果較好，但術(shù)后仍需應(yīng)用藥物治療。腦深部電刺激術(shù)（DBS）細胞移植及基因治療細胞移植是將自體腎上腺髓質(zhì)，尤其是異體胚胎中腦黑質(zhì)細胞移植到患者的紋狀體，可糾正DA遞質(zhì)的缺乏，改善PD的運動癥狀。但存在共體有限、遠期療