錐體外系疾病定義、診斷和治療

1、錐體外系疾病定義、診斷和治療教學目的：在了解黑質紋狀體DA生成和傳遞過程中的生化改變基礎上，學習帕金森病的臨床表現(xiàn)、診斷與鑒別診斷、治療原則。教學要求：掌握帕金森病的臨床表現(xiàn)、診斷與鑒別診斷、治療原則。熟悉帕金森病的黑質紋狀體DA生成和傳遞過程。了解帕金森病的概念、病因、病理及發(fā)病機制。概 述概念:又稱運動障礙疾病，主要表現(xiàn)為隨意運動調節(jié)功能障礙，肌力、感覺及小腦功能不受影響。解剖生理是大腦皮層下的一組灰質核團，一般包括：紋狀體尾狀核、豆狀核（殼核、蒼白球）、丘腦底核和黑質。新紋狀體：尾狀核、殼核舊紋狀體：蒼白球（內、外）纖維聯(lián)系（1）直接通路（2）間接通路纖維聯(lián)系 （1）直接通路 新紋狀體內

2、側蒼白球黑質網狀部纖維聯(lián)系 （2）間接通路 新紋狀體外側蒼白球丘腦底核內側蒼白球黑質網狀部癥狀和疾病分類：動作增多而肌張力下降-紋狀體 舞蹈病 手足徐動癥、扭轉痙攣動作減少而肌張力強直-黑質震顫麻痹帕金森病(Parkinson disease）帕金森?。≒arkinsons disease，PD）又名震顫麻痹（paralysis agitans）,由Parkinson（1817年）首先描述，是一種常見的中老年神經系統(tǒng)變性疾病，60歲以上人群中的患病率為1000/10萬，并隨年齡增長而增高，兩性分布差異不大。臨床上以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態(tài)異常為主要特征。帕 金 森 病 (Park

3、inson disease） 病因與發(fā)病因素 生化病理 臨床表現(xiàn) 診斷與鑒別診斷 治療 預后病因及發(fā)病機制年齡的老化 PD主要發(fā)生在中老年人，40歲以前發(fā)病十分少見，提示年齡老化與發(fā)病有關。但只有黑質DA能神經元減少50%以上，紋狀體DA遞質減少80%以上，臨床才會出現(xiàn)PD的運動癥狀。正常神經系統(tǒng)老化并不會達到這一水平，因此年齡老化只是PD發(fā)病的促發(fā)因素。環(huán)境因素 環(huán)境中與MPTP（1-甲基-4-苯基1，2，3，6-四氫吡啶）分子結構類似的工業(yè)或農業(yè)毒素可能是PD的病因之一。遺傳因素 PD在一些家族中呈聚集現(xiàn)象，約10%PD患者有家族史。病理及生化病理病理 主要病理改變是含色素的神經元變性、缺

4、失，尤其以黑質致密部DA能神經元為顯著。路易小體：由細胞質蛋白質所組成的玻璃樣團塊，其中央有致密的核心，周圍有細絲狀暈圈。病理及生化病理生化病理 腦內有多條DA遞質通路，最重要是黑質紋狀體通路 。DA和ACH（乙酰膽堿）作為紋狀體中兩種重要的神經遞質系統(tǒng)，功能互相拮抗，兩者維持平衡對基底節(jié)環(huán)路活動起重要的調節(jié)作用。黑質DA能神經元變性丟失DA含量顯著Ach系統(tǒng)功能相對黑質-紋狀體DA通路變性基底節(jié)輸出過多丘腦-皮質反饋活動受到過度抑制 對皮質運動功能易化作用受到削弱肌張力增高運動遲緩靜止性震顫紋 狀 體 DA含 量 降 低DA含量顯著降低，Ach系統(tǒng)功能相對亢進臨床表現(xiàn) 靜止性震顫(抖) 肌強

5、直（硬） 運動遲緩（僵） 姿勢步態(tài)異常大部分PD患者在60歲以后發(fā)病，偶有20多歲發(fā)病者。起病隱襲，緩慢發(fā)病，逐漸加劇。初發(fā)癥狀因人而異。震顫（tremor) 常為首發(fā)癥狀，多由一側上肢遠端手指開始，逐漸擴展到同側下肢及對側肢體，下頜、口唇、舌及頭部通常最后受累。典型表現(xiàn)是靜止性震顫，拇指與屈曲的食指間呈“搓丸樣”（pill-rolling）動作，安靜或休息時出現(xiàn)或明顯，運動時減輕或停止，緊張時加重，入睡時消失。肌強直（rigidity） 可表現(xiàn)為屈肌和伸肌同時受累，被動運動關節(jié)時始終保持較高的阻力，為“鉛管樣強直”。部分患者若伴有震顫檢查時可感覺到均勻的阻力中出現(xiàn)斷續(xù)的停頓，為“齒輪樣強直”

6、。運動遲緩（bradykinesia) 隨意動作減少，始動困難，運動遲緩；面部表情肌活動減少，常雙眼凝視， 瞬目減少，呈 “面具臉”（masked face)；手指精細動作困難； 寫字時越寫越小，呈“寫字過小征” （micrographia）。姿 勢 步 態(tài) 異 常 早期表現(xiàn)走路使下肢拖曳，隨病情進展呈小步態(tài)，轉彎時，平衡障礙明顯。晚期患者坐、臥位起立困難，走路時以極小的步伐向前沖，越走越快，不能及時停步或轉彎，稱“慌張步態(tài)” （festination） 。消化道蠕動障礙汗腺分泌亢進交感神經障礙頑固性便秘多 汗直立性低血壓 自主神經癥狀其他癥狀 自主神經癥狀較為普遍，疾病晚期可出現(xiàn)認知功能減退

7、、抑郁和視幻覺等。輔助檢查血、腦脊液常規(guī)化驗均無異常，CT、MRI檢查也無特征性發(fā)現(xiàn)?；驒z測 PCR、DNA序列分析等在少數家族性PD患者可能會發(fā)現(xiàn)基因突變。PET用于帕金森的早期診斷正 常帕金森鑒別診斷 帕金森綜合征 特發(fā)性震顫 抑郁癥 多系統(tǒng)萎縮 進行性核上性麻痹 肝豆狀核變性帕金森綜合征 多因藥物、腦炎、毒素、腦血管病變、外傷等所導致繼發(fā)性的帕金森。有類似PD的臨床表現(xiàn)。特發(fā)性震顫 震顫以姿勢性或運動性為特征，發(fā)病年齡早，飲酒或用心得安后震顫可顯著減輕，無肌強直和運動遲緩，1/3患者有家族史。抑郁癥 伴有表情貧乏、隨意運動減少，可與PD同時存在，但不具有肌強直和震顫，抗抑郁治療有效。多

8、系統(tǒng)萎縮（MSA） 主要累及基底節(jié)、腦橋、橄欖、小腦及自主神經系統(tǒng)，可表現(xiàn)為錐體外系、錐體系、小腦和自主神經癥狀。進行性核上性麻痹 （PSP）多發(fā)生于中老年，隱匿起病、緩慢加重，除運動緩慢和肌強直外，早期就有步態(tài)不穩(wěn)，體姿伸直，核上性眼肌麻痹（不能垂直凝視為特征），常有假性球麻痹和錐體束征，對左旋多巴反應差。肝豆狀核變性 發(fā)病年齡小，除有不自主運動外，還有肝損害和角膜K-F環(huán)，血清銅、銅藍蛋白、銅氧化酶活性降低，尿銅增加。診 斷主要依據發(fā)病的年齡、臨床表現(xiàn)及病程，再與相關疾病相鑒別后診斷。治 療 藥物治療 外科治療 細胞移植及基因治療 康復治療藥物治療原理：恢復紋狀體DA和Ach兩大遞質系統(tǒng)的

9、平衡，包括應用抗膽堿能藥和多種改善DA遞質功能的藥物，只能改善癥狀，不能阻止病情的發(fā)展，故需終生服用。DAAchDAAch左 旋 多 巴 金 剛 烷 胺 DA 受 體 激 動 劑單胺氧化酶抑制劑抗 膽 堿 能 藥 物抗膽堿能藥物原理：主要作用是抑制Ach的作用，相應提高DA的作用。適應癥：適合于震顫突出且年齡較輕的患者。常用藥物安坦（Artane）：1-2mg，Tid，口服。原理：左旋多巴作為DA合成的前體可透過血腦屏障進入腦內，可被DA能神經元攝取后轉變成DA發(fā)揮替代治療作用 。適應癥：對震顫、強直、運動遲緩等均有較好的療效 。常用藥物： 普通片：左旋多巴（L-Dopa） 標準片：美多巴（M

10、adopar）開始6.25mg ， 2-3次/日，逐步增量。 控釋劑：息寧控釋片多巴胺替代療法左旋多巴副作用周圍性中樞性 惡心、嘔吐、低血壓、心率失常癥狀波動運動障礙療效減退開關現(xiàn)象劑峰運動障礙雙相運動障礙肌張力障礙金剛烷胺（Amantadine）原理：促進DA在神經末梢的釋放。適應癥：對少動、強直、震顫均有輕度的改善作用 。早期可單獨或與安坦合用 。 起始量50mg2-3次/日，逐漸增量，不超過300mg/日。D A 受 體 激 動 劑原理：通過刺激DA的受體，間接增加DA的含量。適應癥：發(fā)病年齡較輕者可單獨應用。一般主張合用。常用藥物：溴隱亭（bromocriptine） ：開始，晨服，逐

11、漸增量，最大不超過25mg/日。單胺氧化酶B抑制劑原理：選擇性單胺氧化酶B抑制劑，能阻斷DA降解成HVA，增加腦內DA含量。丙炔苯丙胺：一般用量為2.5mg5mg，Bid，宜在早、中午服用。原 則從小劑量開始，緩慢遞增，盡量以小劑量取得較滿意的療效；治療方案個體化，即根據年齡、癥狀類型、嚴重程度、就業(yè)情況、藥價和經濟承受能力選擇藥物。外科治療原理：主要是糾正基底節(jié)過高的抑制性輸出。適應證是藥物治療失效、不能耐受或出現(xiàn)運動障礙的患者。常用的手術方法有蒼白球、丘腦毀損術和腦深部電刺激術（DBS）。預后：年紀較輕，癥狀以震顫、強直為主且偏于一側者效果較好，但術后仍需應用藥物治療。腦深部電刺激術（DBS）細胞移植及基因治療細胞移植是將自體腎上腺髓質，尤其是異體胚胎中腦黑質細胞移植到患者的紋狀體，可糾正DA遞質的缺乏，改善PD的運動癥狀。但存在共體有限、遠期療