鎮(zhèn)靜催眠藥和安定藥的藥理作用

1、鎮(zhèn)靜催眠藥和安定藥的藥理作用概 念鎮(zhèn)靜藥：能消除煩躁，恢復(fù)平靜情緒的藥物。 催眠藥: 促進(jìn)和維持近似生理睡眠的藥物。 二者并無(wú)明顯界限，隨劑量增加，對(duì)CNS抑制的程度加深，依次出現(xiàn)：抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、（麻醉作用，僅巴比妥類）。中毒量抑制延髓生命中樞呼吸麻痹死亡 概 念 生理性睡眠 快動(dòng)眼睡眠（REMS）夢(mèng)境 非快動(dòng)眼睡眠（NREMS） 1期 2期 3期 慢波睡眠（SWS）夜驚、夜游癥 4期若用藥物縮短REMS停藥后REMS反跳性延長(zhǎng)患者焦慮、多夢(mèng)繼續(xù)服藥耐受、依賴NREMS分類 鎮(zhèn)靜催眠藥分類： 苯二氮卓類Benzodiazepines： （抗焦慮藥） 地西泮、咪唑安定 巴比妥類Ba

2、rbiturates：硫噴妥鈉 其他類Chloral hydrate ：水合氯醛長(zhǎng)期使用均可產(chǎn)生依賴性，突然停藥可產(chǎn)生戒斷綜合征按精神藥品管理概 念 安定藥：可消除焦慮、緊張而不明顯抑制大腦皮質(zhì)的藥物。分為強(qiáng)安定藥：吩噻嗪類、丁酰苯類 治療精神分裂癥弱安定藥：苯二氮卓類抗焦慮鎮(zhèn)靜催眠藥和安定藥多兼有鎮(zhèn)吐、遺忘、強(qiáng)化麻醉作用，用于麻醉前給藥、靜脈復(fù)合麻醉以及局部麻醉的輔助用藥。第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥 一、苯二氮卓類Benzodiazepines，BZ 基本化學(xué)結(jié)構(gòu)：1，4-苯并二氮卓苯二氮卓類 根據(jù)血漿半衰期長(zhǎng)短分三類： 長(zhǎng)效類：地西泮 diazepam /安定 氟西泮 flurazepam 中效類

3、：氯氮卓 chlordiazepoxide 奧沙西泮 oxazepam 短效類：三唑侖 triazolam 咪達(dá)唑侖 midazolam 體內(nèi)過(guò)程 吸收良好，吸收慢而不規(guī)則，作用快而短暫 可通過(guò)胎盤(pán)，也可經(jīng)乳汁排泄 血漿蛋白結(jié)合率較高，脂溶性高 主要在肝臟代謝，多數(shù)藥物的代謝產(chǎn)物仍有生物活性，且t1/2更長(zhǎng)，又存在肝腸循環(huán)，長(zhǎng)期用藥可致蓄積，終產(chǎn)物經(jīng)腎排出。 藥 理 作 用與 臨 床 應(yīng) 用 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用：作用于大腦皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)、腦干和脊髓，選擇性與苯二氮卓類受體結(jié)合并激動(dòng)之，產(chǎn)生 抗焦慮 鎮(zhèn)靜催眠 抗驚厥、抗癲癇 中樞肌松作用 對(duì)心血管系統(tǒng)的影響： 對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響： 其他（一）神

4、經(jīng)系統(tǒng)抗焦慮作用 抗焦慮作用：作用強(qiáng)大，低于鎮(zhèn)靜劑量即可顯著改善緊張、憂慮、激動(dòng)和失眠等癥狀。 選擇性作用于調(diào)節(jié)情緒反應(yīng)的邊緣系統(tǒng)。 治療焦慮癥的首選藥 暫時(shí)記憶缺失： 麻醉前用藥 心臟電復(fù)律、內(nèi)窺鏡檢查生理睡眠 非快動(dòng)眼睡眠時(shí)相（NREMS, non-rapid-eye movement sleep ）： 分1-4期， 3、4期稱慢波睡眠 與夜驚、夜游有關(guān) 快動(dòng)眼睡眠時(shí)相（REMS, rapid-eye movement sleep ） 與夢(mèng)境有關(guān)鎮(zhèn)靜催眠作用 縮短睡眠誘導(dǎo)時(shí)間，提高覺(jué)醒閾，減少夜間覺(jué)醒次數(shù)，延長(zhǎng)睡眠持續(xù)時(shí)間（主要延長(zhǎng)NREMS第2期）。 對(duì)REMS抑制作用不明顯，類似生理性

5、睡眠 明顯縮短第4期，減少夜驚、夜游癥 治療各類失眠 鎮(zhèn)靜催眠作用 與巴比妥類相比，其優(yōu)點(diǎn)是：治療指數(shù)高，對(duì)呼吸循環(huán)功能抑制輕；對(duì)肝藥酶無(wú)明顯誘導(dǎo)，聯(lián)合用藥時(shí)互相干擾少對(duì)REMS時(shí)相影響小，停藥后反跳輕，使NREMS的第2期延長(zhǎng)、第4期縮短減少夜驚、夜游癥；連續(xù)用藥依賴性較輕 有特異性拮抗藥因此苯二氮卓類已逐漸取代了巴比妥類在鎮(zhèn)靜催眠上的應(yīng)用鎮(zhèn)靜催眠作用 在臨床麻醉中的用途：麻醉前用藥：消除焦慮、產(chǎn)生遺忘、降低代謝、預(yù)防局麻藥毒性反應(yīng)部位麻醉輔助用藥：鎮(zhèn)靜、遺忘、預(yù)防局麻藥毒性反應(yīng)全麻誘導(dǎo)：適用于心血管功能較差病人復(fù)合全麻的組成部分：增強(qiáng)全麻藥的作用，減少全麻藥用量，防止某些麻醉藥（氯胺酮）的

6、不良反應(yīng)?？贵@厥、抗癲癇 抗驚厥：輔助治療破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥和藥物中毒性驚厥 安定、三唑侖尤為明顯 抗癲癇：不能減少原發(fā)病灶的異常放電, 但限制該放電向周圍的擴(kuò)散 安定靜脈注射是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選方法 其他類型癲癇以硝西泮、氯硝西泮療效較好中樞性肌肉松弛 中樞肌松作用外周肌松作用部位中樞外周受體GABA超分子復(fù)合物N2作用抑制脊髓多突觸通路骨骼肌張力降低抑制神經(jīng)肌肉接頭作用強(qiáng)度弱強(qiáng)臨床應(yīng)用肌痙攣，腰肌勞損外科手術(shù)（二）對(duì)心血管系統(tǒng)作用 Bp ：原來(lái)高血壓、處于焦慮狀態(tài)下降幅度增加；一般情況不良、低血容量、心衰病人降壓更顯著慎用心率輕度，心肌耗氧（降低前后負(fù)荷） 對(duì)心功能不全、冠心病

7、人有利； 但調(diào)節(jié)心率的壓力反射受抑制，心臟代償機(jī)制受到削弱。適用于心血管功能較差者的全麻誘導(dǎo)。（三）對(duì)呼吸系統(tǒng)的作用 呼吸抑制輕 靜脈注射過(guò)快，出現(xiàn)一過(guò)性呼吸暫停 （慢阻肺病人慎用）作 用 機(jī) 制 腦內(nèi)有苯二氮卓(BZ)受體BZ受體在CNS的分布與GABAA受體的分布基本一致苯二氮卓類能促進(jìn)GABA與GABAA受體相結(jié)合，增強(qiáng)GABA能神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)作 用 機(jī) 制 GABAA受體是Cl-通道的門(mén)控受體：由2個(gè)和2個(gè)亞單位（22）構(gòu)成Cl-通道。亞單位上有GABA受點(diǎn)。當(dāng)GABA+ GABAA受體 Cl-通道開(kāi)放 Cl- 內(nèi)流神經(jīng)細(xì)胞超極化突觸前和突觸后抑制 作 用 機(jī) 制在亞單位上

8、有BZ受體，苯二氮卓+ BZ受體促進(jìn)GABA與GABAA受體結(jié)合 Cl-通道開(kāi)放頻率 Cl-內(nèi)流GABA能神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)作 用 機(jī) 制BZ受體分布以皮質(zhì)最密，其次邊緣系統(tǒng)及中腦，再次腦干和脊髓苯二氮卓類藥物+邊緣系統(tǒng)BZ受體抗焦慮、鎮(zhèn)靜；苯二氮卓類藥物+中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)BZ受體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)對(duì)脊髓反射易化；直接抑制脊髓的多突觸反射中樞性肌肉松弛苯二氮卓類藥物+皮質(zhì)BZ受體抗驚厥GABAARGABAA受體: 為一大分子復(fù)合體有5個(gè)多肽鏈亞單位,分別與GABA、苯二氮卓類、巴比妥類、印防己毒素和類甾醇麻醉藥結(jié)合，聚合部分構(gòu)成 Cl- 通道。benzodiazepineGABAsteroidPic

9、rotoxinbarbiturate不良反應(yīng)毒性低，安全范圍大 反應(yīng)小劑量連續(xù)應(yīng)用：頭昏、嗜睡、乏力等 大劑量：共濟(jì)失調(diào)，駕駛員等慎用2.呼吸及循環(huán)抑制 iv過(guò)快易發(fā)生，6個(gè)月以下及重癥肌無(wú)力禁用3.急性中毒：過(guò)量，致昏迷及呼吸、循環(huán)衰竭特異拮抗藥氟馬西尼，iv 不良反應(yīng)4.依賴性 長(zhǎng)期服用可產(chǎn)生耐受性及依賴性，突然停藥可出現(xiàn)戒斷癥狀 ，不可長(zhǎng)期用藥5.致畸 可通過(guò)胎盤(pán)，有致畸性，前3個(gè)月妊娠婦女禁用*地西泮為白色結(jié)晶粉末，不溶于水。臨床上所用注射制劑為溶于有機(jī)溶媒的粘稠溶液。刺激性較強(qiáng)，局部靜脈炎發(fā)生率較高，故以選用較粗大的靜脈和稀釋后注射為宜。體內(nèi)過(guò)程 口服吸收完全而迅速；肌內(nèi)注射易沉淀而

10、吸收緩慢，且不完全。給藥途徑盡可能采用口服；不能口服時(shí)以采用靜脈注射為宜。如果采用肌內(nèi)注射，必須注射到深部，防止注射到淺部脂肪組織而影響吸收。體內(nèi)過(guò)程脂溶性高，很快進(jìn)入CNS，但很快再分布。分布容積大，盡管消除半衰期長(zhǎng)（2550h），單次用藥作用消失快。幾乎全部在肝生物轉(zhuǎn)化，首先成為去甲地西泮，再形成去甲羥地西泮。后兩者都有類似地西泮的作用，而且去甲地西泮的半衰期長(zhǎng)達(dá)4896h，反復(fù)應(yīng)用可引起蓄積作用。體內(nèi)過(guò)程容易透過(guò)胎盤(pán)，并可在胎兒體內(nèi)蓄積新生兒呼吸抑制、嗜睡、甚至體溫不升不宜用于待產(chǎn)婦。老年、肝功能、血漿蛋白 地西泮效應(yīng)；應(yīng)減量或延長(zhǎng)用藥間隔臨床應(yīng)用是臨床麻醉中常用藥。麻醉前用藥 口服51

11、0mg，以消除焦慮、恐懼，鎮(zhèn)靜，并有助于預(yù)防局麻藥毒性反應(yīng)。麻醉輔助用藥 誘導(dǎo)前iv 1020mg，增強(qiáng)麻醉效果，減少琥珀膽堿所致的眼壓升高、術(shù)后肌痛等不良反應(yīng)，適于眼內(nèi)手術(shù)?？蓽p輕氯胺酮的心血管興奮反應(yīng)及術(shù)后精神癥狀。臨床應(yīng)用心律轉(zhuǎn)復(fù)和局麻下施行內(nèi)鏡檢查 之前靜脈注射10mg，可使病人消除緊張，產(chǎn)生肌肉松弛，并對(duì)操作過(guò)程失去記憶。全麻誘導(dǎo) iv，對(duì)心血管的影響輕微，但起效慢，效果不如硫噴妥鈉確實(shí)，只限用于不宜用硫噴妥鈉的重危病人。不良反應(yīng)毒性很小，一般不產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。長(zhǎng)期服用或劑量偏大時(shí)，可有嗜睡、眩暈、頭痛、幻覺(jué)等，減量或停藥可恢復(fù)。 偶可引起躁動(dòng)、譫妄、興奮等反應(yīng)，毒扁豆堿可消除此種

12、不良反應(yīng)。Iv 血栓性靜脈炎長(zhǎng)期口服依賴性；突然停藥戒斷反應(yīng)咪達(dá)唑侖midazolam 藥理活性高；生物轉(zhuǎn)化快 ； 咪唑基團(tuán)酸性條件下，水溶性，是目前唯一用于臨床的水溶性苯二氮卓類藥物，水溶液穩(wěn)定無(wú)刺激性，肌內(nèi)注射易吸收；堿性條件下，脂溶性。 體內(nèi)過(guò)程速效、短效；T1/2=2-3h 停止靜脈滴注后血藥濃度迅速，無(wú)蓄積現(xiàn)象，可持續(xù)靜脈滴注維持麻醉。作用短暫與再分布及生物轉(zhuǎn)化迅速有關(guān)代謝不受西咪替丁影響藥理作用具有較強(qiáng)的抗焦慮、催眠、抗驚厥、肌松和順行性遺忘作用 (87min)，安定(4248min) 作用強(qiáng)度是地西泮的1.52倍可預(yù)防局麻藥中毒所致驚厥，咪達(dá)唑侖的順行性遺忘作用 （有劑量依賴性）

13、，合用硫噴妥鈉（有逆行性遺忘作用）增強(qiáng)其遺忘作用 協(xié)同藥理作用輕度降低腦耗氧量、腦血流量及顱內(nèi)腫瘤病人的顱內(nèi)壓對(duì)腦缺氧有保護(hù)，適用于顱內(nèi)腫瘤病人有一定的呼吸抑制作用，程度與劑量和注射速度有關(guān)。對(duì)慢阻肺呼吸抑制明顯，增強(qiáng)中樞抑制藥對(duì)呼吸的抑制作用對(duì)正常人的心血管系統(tǒng)影響?。?心率輕度；血壓輕度；心搏量輕度藥理作用可減輕氣管插管引起的交感神經(jīng)興奮反應(yīng)及氯胺酮引起的交感反應(yīng)和麻醉后的精神癥狀。降低眼壓無(wú)組胺釋放作用，不抑制腎上腺皮質(zhì)功能。無(wú)鎮(zhèn)痛，但增強(qiáng)麻醉藥的鎮(zhèn)痛作用 臨床應(yīng)用水溶性、半衰期短，口服、肌注、靜注、小兒鼻腔滴入或直腸灌注均吸收完全，起效迅速，代謝率高，排泄快，作用時(shí)間短，較地西泮更適于

14、在臨床麻醉上應(yīng)用。臨床應(yīng)用主要用途：麻醉前用藥： 肌注、口服、直腸灌注均可全麻誘導(dǎo)、維持： iv誘導(dǎo)，用于不宜用硫噴妥鈉的危重病人；靜脈復(fù)合或靜吸全麻的維持，尤其適用于心血管手術(shù)、顱腦手術(shù)臨床應(yīng)用部位麻醉輔助用藥： 特別適用于消化道內(nèi)鏡檢查，以及其他診斷性操作（如心血管造影）和治療性操作（如心律轉(zhuǎn)復(fù)等）。 iv ICU病人鎮(zhèn)靜：需用機(jī)械通氣支持的病人，用此藥使病人保持鎮(zhèn)靜，控制躁動(dòng)。用于心臟手術(shù)后病人，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響也很小。艾司唑侖是苯二氮卓類的新型抗焦慮藥為高效鎮(zhèn)靜催眠藥用量小、療效確切、起效迅速、毒副作用小、安全性大抗焦慮、抗驚厥較強(qiáng)中樞性肌松較弱無(wú)鎮(zhèn)痛作用用于治療：焦慮、失眠、緊張、

15、恐懼、癲癇；麻醉前用藥氟馬西尼flumazenil（安易醒a(bǔ)nexate）1979年合成，水溶性。是BZ受體阻斷藥，化學(xué)結(jié)構(gòu)與苯二氮卓類相似，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合BZ受體而拮抗苯二氮卓類藥物的作用，也能拮抗反向激動(dòng)藥的作用首過(guò)消除明顯，F(xiàn)口服=16%T1/2=50min ，需反復(fù)用藥，小劑量分次iv或持續(xù)靜脈滴注 藥理特點(diǎn) 本身無(wú)藥理作用，單用無(wú)效； 有BDZ存在的情況下，能拮抗BDZ所有效應(yīng)，立即生效，1min達(dá)峰 本身對(duì)呼吸無(wú)影響，但對(duì)BDZ引起的呼吸抑制部分拮抗；而對(duì)巴比妥、阿片類引起者無(wú)效。 毒性小（中毒量達(dá)400倍）臨床應(yīng)用三種用途：麻醉后拮抗苯二氮卓類的殘余作用，使手術(shù)后早期清醒苯二氮卓類藥

16、過(guò)量中毒的診斷和解救對(duì)于可疑為藥物中毒的昏迷病人，可用此藥鑒別。如果有效，基本上肯定是苯二氮卓類中毒對(duì)ICU中長(zhǎng)時(shí)間用苯二氮卓類控制躁動(dòng)、施行機(jī)械通氣的病人，如果要求恢復(fù)意識(shí)，停用機(jī)械通氣，可用此藥拮抗苯二氮卓類作用。苯二氮卓類受體反向激動(dòng)藥定義：與BZ受體結(jié)合后產(chǎn)生與BZ受體激動(dòng)藥相反的藥理作用與阻斷藥不同。如-CCE，其作用與地西泮相反，引起焦慮、煩躁、驚厥。與激動(dòng)藥共存時(shí)拮抗激動(dòng)藥的作用，單獨(dú)應(yīng)用時(shí)產(chǎn)生與激動(dòng)藥相反的藥理作用其作用也被氟馬西尼對(duì)抗。部分反向激動(dòng)藥（FG7142）可拮抗完全反向激動(dòng)藥苯二氮卓類受體反向激動(dòng)藥反向激動(dòng)藥可用受體三態(tài)模型學(xué)說(shuō)解釋 靜息態(tài) 受體 激活態(tài)（Ra）可與

17、兩種G蛋白（G1和G2）耦聯(lián) 失活態(tài)（Ri） Ra + G1R* Ra + G2R*G1、G2介導(dǎo)相反的效應(yīng)與R*（R*）有高親和力的配體激動(dòng)藥與R*（R* ）有高親和力的配體反向激動(dòng)藥苯二氮卓類受體反向激動(dòng)藥 激動(dòng)藥使受體構(gòu)型轉(zhuǎn)化為Ra 阻斷藥不改變Ra/ Ri 反向激動(dòng)藥使受體轉(zhuǎn)化為Ri阻斷藥與反向激動(dòng)藥的區(qū)別在于：當(dāng)效應(yīng)系統(tǒng)處于靜息狀態(tài)時(shí)阻斷藥與反向激動(dòng)藥同屬阻斷藥；當(dāng)效應(yīng)系統(tǒng)處于較高活性狀態(tài)時(shí)反向激動(dòng)藥表現(xiàn)出降低效應(yīng)的作用阻斷藥中性阻斷藥反向激動(dòng)藥負(fù)性阻斷藥 苯二氮卓類受體反向激動(dòng)藥 弱的反向受體激動(dòng)藥可能有增強(qiáng)記憶的作用癡呆有效；受體功能亢進(jìn)疾病反向受體激動(dòng)藥可能有效二 巴比妥類Ba

18、rbiturates 巴比妥酸的衍生物 按脂溶性高低分類： 長(zhǎng)效類 苯巴比妥 巴比妥 中效類 戊巴比妥 異戊巴比妥 短效類 司可巴比妥 超短效類 硫噴妥體內(nèi)過(guò)程 弱酸性，口服、肌注均易吸收 脂溶性與進(jìn)入腦組織的速度成正比 脂溶性高者主要在肝臟代謝(速效)； 脂溶性低者肝代謝少(長(zhǎng)效)主要以原型經(jīng)腎排出； 肝藥酶誘導(dǎo)作用明顯; 可通過(guò)胎盤(pán)，也可經(jīng)乳汁分泌 體內(nèi)過(guò)程血漿pH時(shí)，進(jìn)入CNS的部分 嚴(yán)重酸中毒病人對(duì)巴比妥類的敏感性不論是長(zhǎng)效或短效，其消除半衰期都很長(zhǎng)，反復(fù)應(yīng)用都有蓄積作用。藥理作用及臨床應(yīng)用1、 對(duì)CNS的作用：隨劑量依次引起鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、麻醉、延髓麻痹（1）鎮(zhèn)靜、催眠： 縮短睡

19、眠誘導(dǎo)時(shí)間，提高覺(jué)醒閾，減少夜間覺(jué)醒次數(shù)，延長(zhǎng)睡眠持續(xù)時(shí)間 明顯縮短REMS，久用停藥REMS反跳性延長(zhǎng)，導(dǎo)致多夢(mèng)，易產(chǎn)生依賴性藥理作用及臨床應(yīng)用 有后遺效應(yīng)（“宿醉”現(xiàn)象） 久用可產(chǎn)生耐受性，需加大劑量。 大劑量明顯抑制呼吸中樞（劑量依賴性） 鎮(zhèn)靜催眠作用已逐漸 被苯二氮卓類取代作用機(jī)制 抑制大腦皮質(zhì)和腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)的單突觸和多突觸傳遞，減弱易化，增強(qiáng)抑制增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的Cl內(nèi)流延長(zhǎng)Cl通道的開(kāi)放時(shí)間，引起超極化 減弱谷氨酸介導(dǎo)的除極較高濃度時(shí)可直接抑制突觸前Ca2+依賴性遞質(zhì)釋放并直接增加Cl內(nèi)流(擬GABA作用).藥理作用及臨床應(yīng)用（2） 抗驚厥、抗癲癇 可用于多種原因所致的

20、驚厥，如破傷風(fēng)、子癇引起的驚厥，苯巴比妥突出苯巴比妥還可用于癲癇大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài) （3）麻醉作用 麻醉前給藥、預(yù)防局麻藥的毒性被苯二氮卓類代替，苯巴比妥仍在用，硫噴妥鈉靜脈麻醉* 無(wú)鎮(zhèn)痛作用，但可降低痛閾，使病人煩躁不安藥理作用及臨床應(yīng)用2、對(duì)呼吸系統(tǒng)的作用 降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性3、對(duì)心血管系統(tǒng)的作用 Bp4、酶誘導(dǎo)作用 肝藥酶誘導(dǎo)劑，增加卟啉生成加重血紫質(zhì)癥的急性發(fā)作，急性間歇性紫質(zhì)癥禁用臨床應(yīng)用 癲癇持續(xù)狀態(tài)（小兒高熱、子癇） 麻醉前用藥及麻醉維持；（SP） 內(nèi)窺鏡檢查。不良反應(yīng)1.后遺作用：用藥次晨可出現(xiàn)頭昏、困倦、精神不振、定向障礙等“宿醉”現(xiàn)象。 2.呼吸抑制：抑制呼吸中

21、樞，大劑量可致急性中毒，（5-10倍催眠量即可出現(xiàn)）嚴(yán)重者表現(xiàn)為深昏迷、各種反射消失、呼吸顯著抑制、血壓下降，甚至休克。呼吸衰竭是急性中毒的直接死因 急性中毒搶救措施：口服3h 溫NS或1：2000高錳酸鉀溶液洗胃，硫酸鈉導(dǎo)瀉對(duì)癥治療：維持呼吸、循環(huán)功能 。必要時(shí)行氣管切開(kāi)或插管、吸氧或人工呼吸促進(jìn)排泄：靜脈給予NaHCO3或乳酸鈉堿化血液和尿液，以加速其排泄；亦可用速尿、甘露醇增加尿量不良反應(yīng)3. 耐受性、依賴性耐受性：短期內(nèi)反復(fù)應(yīng)用可引起藥效降低，需加大劑量才能產(chǎn)生預(yù)期效果. 原因: 肝藥酶誘導(dǎo)作用自身降解；神經(jīng)組織對(duì)藥物適應(yīng)依賴性：長(zhǎng)期服用引起，突然停藥REMS反跳性夢(mèng)魘被迫連續(xù)用藥依賴

22、性。 一旦停藥煩躁、失眠、焦慮、驚厥4.變態(tài)反應(yīng)：偶見(jiàn)粒細(xì)胞減少、剝脫性皮炎苯巴比妥長(zhǎng)效，口服吸收完全，脂溶性低，作用慢，75經(jīng)肝生物轉(zhuǎn)化后由腎排出，25以原形經(jīng)腎排除。作用時(shí)間長(zhǎng)，久用易蓄積中毒酶誘導(dǎo)作用最強(qiáng)合用時(shí)增強(qiáng)其他中樞抑制藥的作用對(duì)運(yùn)動(dòng)區(qū)皮質(zhì)有特殊抑制，阻滯癲癇放電的擴(kuò)散，降低病灶內(nèi)神經(jīng)元的興奮性，抑制放電用于癲癇大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)。用于麻醉前給藥苯二氮卓類與巴比妥類的比較苯二氮卓類巴比妥類對(duì) CNS作用的選擇性高低特異性拮抗劑氟馬西尼無(wú)特異性受體 BZ受體無(wú)對(duì)Cl-通道增加開(kāi)放頻率增加開(kāi)放時(shí)間抗焦慮作用強(qiáng)弱對(duì)REMS影響小大依賴性弱強(qiáng)苯二氮卓類與巴比妥類的比較苯二氮卓類巴比妥類肝

23、藥酶誘導(dǎo)作用弱強(qiáng)引起麻醉作用不能能抑制呼吸、循環(huán)輕重治療指數(shù)大小中毒時(shí)的特殊搶救措施氟馬西尼堿化血液、尿液三 新型鎮(zhèn)靜催眠藥 唑吡坦鎮(zhèn)靜催眠強(qiáng)，抗驚厥、肌松弱，選擇性作用與大腦GABA、苯二氮卓受體復(fù)合物，增加Cl-通道開(kāi)放。幾乎不改變睡眠結(jié)構(gòu)，對(duì)慢波睡眠和快動(dòng)眼睡眠影響更小，適于各種失眠，長(zhǎng)期使用未發(fā)現(xiàn)耐受和反跳現(xiàn)象。三 新型鎮(zhèn)靜催眠藥佐匹克隆 為速效催眠藥，適用于各種失眠扎來(lái)普隆 催眠藥，很少產(chǎn)生耐受、依賴、反跳四、其他水合氯醛（chloral hydrate） 有鎮(zhèn)靜、催眠和抗驚厥作用。 常用10%溶液給嬰幼兒口服或灌腸。 不縮短REM 對(duì)胃黏膜有刺激性。其他： 甲丙氨酯（meproba

24、mate） 格魯米特（glutethimide） 甲喹酮（methaqualone） 褪黑素（melatonin）“腦白金” 重點(diǎn)內(nèi)容 苯二氮卓類的藥理作用特點(diǎn)。 苯二氮卓類為何可以取代巴比妥類用于鎮(zhèn)靜催眠？ 咪唑安定的藥理作用特點(diǎn)。第二節(jié) 安定藥一、吩噻嗪類（phenothiazines）屬于強(qiáng)安定藥 藥理作用 主要作用安定、抗精神病， 鎮(zhèn)吐，影響植物神經(jīng)和內(nèi)分泌。無(wú)鎮(zhèn)痛作用，可增強(qiáng)麻醉性鎮(zhèn)痛藥的作用。典型代表氯丙嗪，其他藥物與它基本相似，只是程度不同。 吩噻嗪類作用機(jī)制阻滯CNS內(nèi)多巴胺受體阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質(zhì)通路的多巴胺受體抗精神病和安定作用阻斷結(jié)節(jié)漏斗部多巴胺受體對(duì)內(nèi)分泌的影

25、響阻斷延髓催吐化學(xué)感受區(qū)多巴胺受體鎮(zhèn)吐作用阻斷黑質(zhì)紋狀體多巴胺受體，錐體外系癥狀。抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞體溫隨環(huán)境溫度改變吩噻嗪類作用機(jī)制 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，阻滯腎上腺素受體、M膽堿受體和H1組胺受體，就分別產(chǎn)生降壓作用、抗膽堿和抗組胺作用。吩噻嗪類臨床應(yīng)用治療精神分裂癥，以消除病人的幻覺(jué)、妄想和躁狂等。防治各種原因所致的嘔吐。臨床麻醉中這類藥曾一度廣泛用作麻醉前用藥，以及復(fù)合全麻的輔助用藥。不良反應(yīng)較多，已逐漸被丁酰苯類取代，除異丙嗪外，其他藥物在臨床麻醉已很少應(yīng)用。吩噻嗪類不良反應(yīng)1、一般不良反應(yīng)：嗜睡、淡漠、無(wú)力（中樞以致）；口干、便秘、視力模糊、眼壓（M受體阻斷）；鼻塞、直立性低血壓、

26、反射性心動(dòng)過(guò)速（受體阻斷）等。2、錐體外系癥狀：長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用引起，表現(xiàn)：震顫麻痹、急性肌張力障礙、靜坐不能等。一般在停藥后可消失，癥狀嚴(yán)重時(shí)可用抗膽堿藥治療。停藥后可引起遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙吩噻嗪類不良反應(yīng) 3、神經(jīng)松弛藥惡性綜合征（neurolepticmalignantsyndrome，NMS）。發(fā)生率，類似惡性高熱，首先出現(xiàn)血壓變化、心率、心律失常；隨后2472h，出現(xiàn)高熱、意識(shí)模糊、全身骨骼肌張力 ，甚至影響呼吸運(yùn)動(dòng)，轉(zhuǎn)氨酶和肌酸磷酸激酶常增高，病死率高達(dá)2030。原因不明，可能與中樞多巴胺受體過(guò)度阻滯所致的多巴胺能神經(jīng)傳遞功能障礙有關(guān)。氯丙嗪（chlorpromazine）臨床所用制劑呈

27、酸性，不應(yīng)與堿性藥物相混。由于藥液的刺激性，需深部肌內(nèi)注射，靜脈注射須用其稀釋的溶液，以免產(chǎn)生血栓性靜脈炎。接觸日光后漸變?yōu)樽丶t色，故應(yīng)避光。體內(nèi)過(guò)程 口服生物利用度較低。分布廣泛，與血漿蛋白結(jié)合率為90。腦內(nèi)濃度可達(dá)血漿的70倍。消除半衰期69h。生物轉(zhuǎn)化在肝進(jìn)行，代謝物經(jīng)尿、糞便排出。 體內(nèi)過(guò)程個(gè)體差異大，相同劑量可產(chǎn)生不同的血藥濃度和臨床效應(yīng)，故在臨床上確定劑量時(shí)要慎加注意。藥理作用1、CNS 抑制 。精神?。嚎刂圃昕裾Ｈ耍喊察o、活動(dòng)、淡漠、嗜睡。入睡后呼之能醒，腦電圖改變與生理性睡眠相似。增強(qiáng)催眠藥、鎮(zhèn)痛藥和其他CNS抑制藥的效應(yīng)。抑制體溫調(diào)節(jié)中樞，體溫隨環(huán)境溫度變化有利于降溫（包括

28、發(fā)熱體溫和正常體溫）。藥理作用鎮(zhèn)吐 抑制第四腦室底的催吐化學(xué)感受區(qū) 大劑量直接抑制嘔吐中樞抑制呃逆中樞治療頑固性呃逆內(nèi)分泌：阻斷結(jié)節(jié)-漏斗系統(tǒng)的多巴胺受體催乳素、促性腺激素、生長(zhǎng)激素、糖皮質(zhì)激素、抗利尿激素對(duì)呼吸中樞無(wú)抑制，潮氣量和呼吸頻率無(wú)明顯變化。本身無(wú)神經(jīng)肌肉阻滯作用，但可增強(qiáng)肌松藥的效應(yīng)。藥理作用2、自主神經(jīng)系統(tǒng)阻斷受體血管擴(kuò)張，血壓，體位性低血壓用藥后切忌急劇改變體位。低血壓不宜用AD糾正，用NA較好。 心率：是對(duì)血壓的代償；與抗膽堿有關(guān)。心肌收縮力、心電圖、心排血量無(wú)明顯變化，或心排血量 ?？笰D作用心肌應(yīng)激性 有助于預(yù)防AD誘發(fā)的心律失常。阻斷M受體呼吸道、唾液、胃液分泌，緩解痙

29、攣臨床應(yīng)用1、麻醉前用藥鎮(zhèn)靜，加強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥和麻醉藥的效應(yīng)，減少手術(shù)后惡心、嘔吐，制止手術(shù)中的頑固性呃逆制止術(shù)后嘔吐和其他原因所致的嘔吐，在臨床麻醉中曾一度廣泛應(yīng)用，由于苯二氮卓類和丁酰苯類的問(wèn)世，已很少應(yīng)用。臨床應(yīng)用2、低溫麻醉用物理降溫將病人體溫降至預(yù)定范圍目的：降低組織代謝、延長(zhǎng)耐缺氧時(shí)間用于：創(chuàng)傷大、出血多的手術(shù)； 控制高熱； 腦復(fù)蘇降溫前使用氯丙嗪： 阻滯自主神經(jīng)系統(tǒng)防止寒戰(zhàn)及血管痙攣 末梢血管擴(kuò)張利于體溫臨床應(yīng)用3、人工冬眠（亞低溫治療）用CNS抑制藥使自主神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，CNS反應(yīng)性機(jī)體進(jìn)入冬眠深睡狀態(tài)，對(duì)病理性刺激反應(yīng)配合物理降溫機(jī)體處于可控性低溫狀態(tài)新陳代謝、耗氧量；血管通透性、心肺功能改善；腦、肺水腫臨床應(yīng)用用于：嚴(yán)重感染引起的高熱和驚厥；中樞性高熱；中毒性、創(chuàng)傷性休克；重癥腦外傷、腦病；頑固性疼痛；甲狀腺、高血壓危象、子癇等氯丙嗪+異丙嗪+哌替啶冬眠合劑1號(hào)氯丙嗪+異丙嗪+普魯卡因冬眠合劑4號(hào)臨床應(yīng)用4、亞冬眠脫毒療法針對(duì)阿片類依賴氯丙嗪為主+其他藥