藥物合成第3章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

1、藥物合成第3章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物神經(jīng)系統(tǒng)組成 膽堿能藥物腎上腺素能藥物鎮(zhèn)痛藥中樞抑制藥中樞興奮藥全身麻醉藥膽堿能神經(jīng)（以乙酰膽堿為神經(jīng)遞質(zhì)）交感神經(jīng)節(jié)前纖維副交感神經(jīng)節(jié)前節(jié)后纖維運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維 腎上腺素能神經(jīng)（以去甲腎上腺素為神經(jīng)遞質(zhì)）交感神經(jīng)節(jié)后纖維 交感神經(jīng).AChN1.NA , -R運(yùn)動(dòng)神經(jīng)N2-R.ACh.副交感神經(jīng).AChAChM-RN1神經(jīng)系統(tǒng)功能藥物擬膽堿藥抗膽堿藥擬腎上腺素藥抗腎上腺素藥（心血管）組胺H1受體拮抗劑局部麻醉藥第一節(jié) 擬膽堿藥學(xué)習(xí)要求掌握擬膽堿藥物的類型。掌握膽堿酯類M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系。掌握乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機(jī)制及應(yīng)用特點(diǎn)。掌握氯貝膽堿、溴新斯的明的化學(xué)名、

2、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和用途。熟悉毛果蕓香堿、多奈哌齊的結(jié)構(gòu)和用途。乙酰膽堿 Acetylcholine, Ach合成乙酰膽堿的生物合成及降解 擬膽堿藥Cholinergic Drugs膽堿受體激動(dòng)劑乙酰膽堿酯酶抑制劑膽堿受體激動(dòng)劑毒蕈堿型受體（M受體）屬于G蛋白偶聯(lián)受體煙堿型膽堿受體（ N受體）屬于離子通道超家族乙酰膽堿受體的分類M受體：M1，M2，M3，M4，M5 N受體：N1，N2藥理作用激動(dòng)MR 產(chǎn)生M樣作用激動(dòng)MR、NR 產(chǎn)生M、N樣作用 抑制心血管系統(tǒng)（心率減慢、血管擴(kuò)張、心肌收縮力減弱、血壓下降） 興奮平滑?。ㄖ夤?、胃腸道、子宮平滑?。?腺體分泌增加（汗腺、支氣管腺、消化腺） 瞳孔括約

3、肌和睫狀肌收縮1. M樣作用 激動(dòng)N1R：平滑肌收縮，腺體分泌增加心臟收縮力增強(qiáng)，小血管收縮，血壓上升NA2. N樣作用激動(dòng)N2R： 骨骼肌收縮M受體激動(dòng)劑muscarinic receptor agonists M受體的結(jié)構(gòu)及功能 M受體激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用 膽堿酯類M受體激動(dòng)劑 生物堿類M受體激動(dòng)劑選擇性M受體亞型激動(dòng)劑 M受體激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用M受體激動(dòng)劑屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。M受體激動(dòng)劑主要用于手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；治療阿爾茨海默癥；大部分膽堿受體激動(dòng)劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。膽堿酯類M受體激動(dòng)劑 氯貝膽堿Bethanechol Chloride

4、 （）-氯化N,N,N-三甲基2-氨基甲酰氧基-丙胺乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造 ACh化學(xué)穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。ACh對(duì)所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。乙酰膽堿分子三個(gè)部分季銨基亞乙基橋乙酰氧基氯貝膽堿是三個(gè)部分的最佳組合膽堿酯類M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系 五原子規(guī)則氨甲?；〈辊ユI穩(wěn)定膽堿酯類M受體激動(dòng)劑名稱 結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用 乙酰膽堿Acetylcholine 醋甲膽堿Methacholine 口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑 卡巴膽堿Carbachol 青光眼；縮瞳 氯貝膽堿Bet

5、hanechol 腹氣脹；尿潴留 Bethanechol的手性S-異構(gòu)體的活性大大高于R-異構(gòu)體 生物堿類M受體激動(dòng)劑名稱 結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用 毒蕈堿Muscarine 毛果蕓香堿Pilocarpine 青光眼 檳榔堿Arecoline驅(qū)絳蟲藥，瀉藥生物堿類M受體激動(dòng)劑 毛果蕓香堿 Pilocarpine 叔胺類化合物。但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。Pilocarpine的穩(wěn)定性Pilocarpine的衍生藥物前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性內(nèi)酯環(huán)水解開環(huán)，生成的羧基羥基分別酯化，脂溶性增強(qiáng)，制成前藥氨甲酸酯類似物 ：長(zhǎng)效選擇性M受體亞型激動(dòng)劑西維美林 Cevimeline （M1/M3

6、 ） 2000年上市，口腔干燥癥 呫諾美林 Xanomeline （M1 ） 阿爾茨海默病 乙酰膽堿酯酶抑制劑Acetylcholinesterase Inhibitors 乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)及其水解乙酰膽堿的機(jī)理可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑ACh的生物合成、貯存、釋放和攝取 乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu) 蛇毒素Fasciculin與鼠乙酰膽堿酯酶復(fù)合物二聚體的條帶結(jié)構(gòu) 乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu) 乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結(jié)構(gòu)最顯著的特點(diǎn)是在表面有一向內(nèi)凹陷的深而窄的峽谷。 AChE活性中心位于谷底，由三個(gè)主要區(qū)域組成：酯解部位陰離子部位疏水性區(qū)域乙酰膽

7、堿結(jié)合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷 乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制 ACh-AChE可逆復(fù)合物 乙?；?廣義堿催化乙?；傅乃?游離酶 乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制 乙酰膽堿酯酶抑制劑抗膽堿酯酶藥是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)與Ach相似，能與膽堿酯酶結(jié)合，使其失去活性，不能水解Ach，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的Ach大量堆積，激動(dòng)M受體及N受體，而表現(xiàn)出M及N樣作用的藥物。因不能與膽堿能受體結(jié)合屬于間接擬膽堿藥。抗膽堿酯酶藥的分類（1）可逆性抗膽堿酯酶藥：?；缚伤馐姑笍?fù)活。（2）難逆性抗膽堿酯酶藥：水解過程非常緩慢，在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間乙酰膽堿酯酶全被抑制?？鼓憠A酯酶藥易逆性難逆性季銨類氨甲酸酯類有機(jī)磷酸

8、酯類可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿 季銨類：溴新斯的明叔胺類：鹽酸多奈哌齊 其他類可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 溴新斯的明Neostigmine Bromide3-(Dimethylamino) carbonyloxy-N, N, N-trimethyl-benzenaminium bromide 用于重癥肌無力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。 Neostigmine Bromide的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)Neostigmine Bromide的代謝 主要代謝物是酯水解產(chǎn)物溴化3-羥基苯基三甲銨，具有與Neostigmine相似但較弱的活性 Neostigmine與乙酰膽堿酯酶的相互作用過程 Neostigmine Bromide的發(fā)現(xiàn)Neostigmine Bromide同型藥物溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 芐吡溴銨 Benzpyrinium Bromide 地美溴銨 Demecarium Bromide 非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥-