胰島素及口服降血糖藥INSULINANDORALHYPOGLYCEMICAGENTS教案

1、胰島素及口服降血糖藥INSULINANDORALHYPOGLYCEMICAGENTS教案熟悉雙胍類、胰島素增敏藥的藥理作用和臨床應(yīng)用。了解其它口服降糖藥的作用及應(yīng)用。掌握胰島素的藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)，以及磺酰脲類的藥理作用、作用機(jī)制和臨床應(yīng)用。 目的和要求發(fā)病率和死亡率最高的5種疾病之一2型：NIDDM，90%以上糖尿病Diabetes melitus1型：IDDM口服降血糖藥糖尿病的藥物治療雙胍類和其它胰島素胰島細(xì)胞受損胰島素抵抗：獲得性（1型）和遺傳性（2型）磺酰脲類胰島素增敏藥其它問(wèn)題酸性蛋白質(zhì)，A、B鏈各含21和30個(gè)氨基酸，兩個(gè)二硫鍵共價(jià)相連葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，蛋白質(zhì)、脂肪、糖原合成

2、，生長(zhǎng)基因表達(dá)胰島素（insulin）效應(yīng)基因重組、人工合成豬或牛胰腺中提取藥用胰島素 1965年，人工合成胰島素 （豬胰島素B鏈30位丙 氨酸以蘇氨酸替代獲人胰島素） 胰島素（insulin） 胰島素 基本特征 單組分胰島素（McI）：純度99% 。 速效類：正規(guī)胰島素（RI）。 中效類：低精蛋白鋅胰島素（NPH）、 珠蛋白鋅胰島素（GZI）。 長(zhǎng)效類：精蛋白鋅胰島素（PZI），近中 性、不能靜脈注射。 體內(nèi)過(guò)程 胰島素 體內(nèi)過(guò)程 常以前臂外側(cè)或腹壁皮下行注射。 肝中經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵、再由 蛋白水解酶水解后隨尿排出，另經(jīng)胰島素 酶直接水解，10%以原形經(jīng)尿排出。 普通胰島素t1/2

3、約10min、作用維持68h ，中、長(zhǎng)效類維持1824h或2436h 。 胰島素 基本特征 藥理作用 胰島素 藥理作用 促脂肪合成，減少游離脂肪酸及酮體。 增加脂肪酸和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，促糖原合成 和貯存，加速葡萄糖氧化及酵解、抑制 糖原分解和異生。 促氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)及核酸和蛋白質(zhì)合成、抑 制分解，另加快心率、加強(qiáng)心肌收縮 、 減少腎血流。作用機(jī)制 胰島素 作用機(jī)制 臨床應(yīng)用 胰島素 臨床應(yīng)用 IDDM和飲食控制或口服降糖藥未能控制 的NIDDM 。 急性或嚴(yán)重并發(fā)癥者如酮癥酸中毒和非酮 癥高滲透性昏迷，后者不宜大劑量、否則 加重腦水腫。 重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng) 傷和手術(shù)，與葡萄糖合用糾正

4、胞內(nèi)缺鉀。 不良反應(yīng) 胰島素 不良反應(yīng) 低血糖癥：應(yīng)鑒別低血糖昏迷及酮癥酸 中毒性和非酮癥性糖尿病昏迷，可補(bǔ)糖 或靜注50%葡萄糖。 過(guò)敏反應(yīng)：一般較多見(jiàn)、偶見(jiàn)過(guò)敏性休克 ，涉及結(jié)構(gòu)差異及制劑中雜質(zhì)。 脂肪萎縮：見(jiàn)于注射部位，以女性居多。 不良反應(yīng) 胰島素 不良反應(yīng) 急性胰島素抵抗：血中胰島素拮抗物增多 、pH值降低影響與受體結(jié)合、大量游離 脂肪酸及酮體妨礙葡萄糖攝取和利用，并 發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)多見(jiàn)。 慢性胰島素抵抗：見(jiàn)于日用量200U以上且 無(wú)并發(fā)癥者，涉及胰島素抗體產(chǎn)生、受體 下調(diào)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)及某些酶失常。 胰島素增敏藥 口服降血糖藥 胰島素增敏藥：基本特征 羅格列酮（rosi

5、glitazone）、吡格列酮 （pioglitazone），為具2，4-二酮噻唑烷結(jié) 構(gòu)的噻唑烷酮類化合物。 能改善胰島細(xì)胞功能和胰島素抵抗及相 關(guān)代謝紊亂，對(duì)2型尤佳。 藥理作用 口服降血糖藥 胰島素增敏藥：藥理作用 改善胰島素抵抗、降低高血糖，改善脂肪 代謝、防治2型血管并發(fā)癥。 改善胰島細(xì)胞功能：增加胰島面積、密 度和胰島素含量而分泌無(wú)減少，抗細(xì)胞凋 亡，降低血漿胰島素及游離脂肪酸量。 作用機(jī)制 口服降血糖藥 胰島素增敏藥：作用機(jī)制 競(jìng)爭(zhēng)性激活過(guò)氧化物酶增殖體受體、調(diào) 節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄。 促脂肪細(xì)胞向小脂肪細(xì)胞分化以增加細(xì)胞 總量、提高和改善胰島素敏感性，增強(qiáng)胰 島素信號(hào)傳遞并

6、增加受體數(shù)量。 改善胰島細(xì)胞功能，增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體 轉(zhuǎn)錄及葡萄糖攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)。 臨床應(yīng)用和不良反應(yīng) 口服降血糖藥 胰島素增敏藥：臨床應(yīng)用和不良反應(yīng) 主要用于胰島素抵抗和2型糖尿病。 安全性和耐受性均良好、低血糖反應(yīng)率 較低，可見(jiàn)嗜睡、肌肉及骨骼痛、頭痛 、消化道癥狀等。 曲格列酮對(duì)極少數(shù)高敏人群具肝毒性，可 致肝功能衰竭乃至死亡。 磺酰脲類 口服降血糖藥 磺酰脲類：基本特征 甲苯磺丁脲（tolbutamide，D860）。 第二代：格列本脲（glyburide，優(yōu)降糖） 、格列吡嗪，作用增加數(shù)十至上百倍。 第三代：格列齊特（gliclazide，達(dá)美康） ，在磺酰脲的尿素部分有二環(huán)雜環(huán)，既降 血

7、糖也改善血小板功能。 體內(nèi)過(guò)程 口服降血糖藥 磺酰脲類：體內(nèi)過(guò)程 口服吸收良好、血漿蛋白結(jié)合率高，肝中 氧化為羥基化合物隨尿排出。 甲苯磺丁脲35h達(dá)峰、t1/2約8h、維持6 12h、代謝物使尿蛋白測(cè)定呈假陰性。 格列本脲26h達(dá)峰、維持15h ，格列齊 特吸收因人而異、t1/2約10h。 口服降血糖藥 磺酰脲類：體內(nèi)過(guò)程 藥理作用 口服降血糖藥 磺酰脲類：藥理作用 降血糖作用：經(jīng)受體介導(dǎo)促胰島細(xì)胞釋 放胰島素、降低血清糖原水平、增加胰島 素受體數(shù)目及與靶組織結(jié)合力。 抗利尿作用：促ADH分泌而不降低腎小球 濾過(guò)率，如格列本脲、氯磺丙脲。 對(duì)凝血功能的影響：抑制血小板聚集、促 纖溶酶原合成，

8、如格列齊特。 口服降血糖藥 磺酰脲類：藥理作用 臨床應(yīng)用和不良反應(yīng) 口服降血糖藥 磺酰脲類：臨床應(yīng)用和不良反應(yīng) 用于胰島功能尚存的2型糖尿病且單用飲 食控制無(wú)效者，氯磺丙脲尚用于尿崩癥。 常見(jiàn)皮膚過(guò)敏、胃腸不適、嗜睡、神經(jīng)痛 ，氯磺丙脲多見(jiàn)肝功損害，偶見(jiàn)白細(xì)胞、 血小板減少和溶血性貧血，嚴(yán)重時(shí)見(jiàn)持久 性低血糖癥、但新型藥物較少。 藥物相互作用 口服降血糖藥 磺酰脲類：藥物相互作用 保泰松、青霉素、雙香豆素等，消耗性病 人血漿蛋白低、黃疸病人血漿膽紅素高， 均競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合。 乙醇抑制糖原異生和肝葡萄糖輸出，可誘 發(fā)低血糖。 氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿藥、口 服避孕藥可降低磺酰脲類降糖作用

9、。 雙胍類 口服降血糖藥 雙胍類：基本特征 二甲雙胍（metformin，甲福明）和苯乙 雙胍（phenformin）。 促脂肪組織攝取葡萄糖、減少葡萄糖腸吸 收及糖原異生、抑制胰高血糖素釋放等， 對(duì)正常人血糖無(wú)影響。 臨床應(yīng)用 口服降血糖藥 雙胍類：基本特征 用于肥胖及單用飲食控制無(wú)效的輕癥糖尿 病等。 可見(jiàn)乳酸性酸血癥、酮血癥等嚴(yán)重不良反 應(yīng)，消化道反應(yīng)、低血糖癥發(fā)生率高。阿卡波糖（acarbose） 口服降血糖藥 其它藥物：基本特征 為新型的-葡萄糖苷酶抑制藥。 在小腸上皮刷狀緣與糖類競(jìng)爭(zhēng)糖苷水解酶 、減慢糖類水解及葡萄糖吸收。 可單用或與它藥合用。 瑞格列奈（repaglinide）

10、口服降血糖藥 其它藥物：基本特征 為“第一個(gè)餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥”。 模仿胰島素生理性分泌而促胰島素分泌。 用于2型糖尿病及老年、糖尿病腎病和對(duì) 磺酰脲類過(guò)敏者其他新型降血糖藥以胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)為作用靶點(diǎn)的藥物依克那肽（exenatide）以依賴于血糖增高的方式發(fā)揮其作用。 Sitagliptin Phosphate 抑制GLP-1的分解，不適用于GLP-1分泌有障礙的患者。胰淀粉樣多肽類似物醋酸普蘭林肽(pramlintide acetate)依克那肽（Axenatide） 全新類型的糖尿病治療藥物，是腸降血糖素類似物。在血糖升高的情況下，通過(guò)刺激胰高血糖素類肽受體，依克那肽刺激胰

11、島素分泌，抑制餐后胰高血糖素釋放，減緩胃排空速度和養(yǎng)分循環(huán)吸收，減少食物攝取，從而降低血糖。臨床研究證實(shí)，該藥能在不引起低血糖和增加體重風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上治療2型糖尿病，適宜飲食控制和口服其他降糖藥物達(dá)不到目標(biāo)血糖水平的。 醋酸普蘭林肽（pramlintide acetate） 胰淀粉樣多肽（Amylin，淀粉不溶素）的合成類似物，也是繼胰島素之后第二個(gè)獲準(zhǔn)用于治療型糖尿病的藥物。延緩葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，減少肝糖生成和釋放，因而具有降低糖尿病患者體內(nèi)血糖波動(dòng)頻率和波動(dòng)幅度，改善總體血糖控制的作用。用作型和型糖尿病的輔助治療藥物，主要用于單用胰島素，以及聯(lián)合應(yīng)用胰島素和磺脲類藥物和或二

12、甲雙胍仍無(wú)法取得預(yù)期療效的糖尿病患者。普蘭林肽可與胰島素合用，但不能取代胰島素。注意事項(xiàng)不可用于胰島素治療依從性差的患者、自我監(jiān)測(cè)血糖依從性差的患者以及糖尿病病情控制較差的患者（糖基化血紅蛋白）。應(yīng)用過(guò)程中出現(xiàn)以下情況，應(yīng)停藥，其中包括：反復(fù)出現(xiàn)不明原因低血糖而需醫(yī)療救助；自我監(jiān)測(cè)血糖依從性差；胰島素劑量需作調(diào)整等等由于普蘭林肽能減慢胃排空速度，因此，罹患胃輕癱或需要使用刺激胃腸蠕動(dòng)的藥物時(shí)，則不可應(yīng)用普蘭林肽應(yīng)用后，應(yīng)注意采取措施，以降低胰島素引起嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，其中包括：增加監(jiān)測(cè)血糖的次數(shù)，降低餐時(shí)胰島素給藥劑量等等。 胰島素是臨床常用的抗糖尿病藥。胰島素的降血糖作用強(qiáng)，主要用于重型糖尿病，特別是幼年型糖尿病的治療，但胰島素有多種不良反應(yīng)，特別是低血糖反應(yīng)最為危險(xiǎn)。常用的口服降血糖藥為優(yōu)降糖、甲磺丁脲和氯磺丙脲，它們主要是刺激細(xì)胞釋放內(nèi)源性胰島素而降低血糖。作用雖較胰島素弱，但口服是其優(yōu)點(diǎn)，適用于成年型，不能單用飲食療法或飲食治療無(wú)效又