抗癲癇藥和抗驚厥藥4

1、抗癲癇藥和抗驚厥藥41 抗癲癇藥 Antiepileptic drugs Epilepsy 癲癇 chronic CNS disorders 是一種突然發(fā)生的、陣發(fā)性、短暫性、反復(fù)發(fā)作的大腦功能障礙。發(fā)作時(shí)常伴有腦電的異常我國癲癇患病率7，全國癲癇患者約800萬之多，每年有40萬新發(fā)病人。09歲患者占發(fā)病人數(shù)的38.5%，10歲到29歲年齡組占近40%。Introduction癲癇發(fā)病特點(diǎn)1. 發(fā)作時(shí)，腦灰質(zhì)神經(jīng)元群過度放電. 局部病灶神經(jīng)元同時(shí)去極化，發(fā)生高頻、陣發(fā)性、 同步、爆發(fā)式放電（先兆）2. 病灶的異常放電向周圍正常組織擴(kuò)散，導(dǎo)致更廣泛的腦組織興奮，引起癲癇發(fā)作的臨床表現(xiàn),出現(xiàn)驚厥癥

2、狀3.可分別有運(yùn)動，感覺和精神方面的異常The reasons for falling sickness向腦內(nèi)注射谷氨酸可誘發(fā)異常高頻放電；向腦內(nèi)注射GABAA受體拮抗劑可誘發(fā)異常高頻放電 提示：癲癇發(fā)作與腦內(nèi)谷氨酸（興奮性氨基酸）和GABA（抑制性氨基酸）失平衡有關(guān)Causes of EpilepsyHead TraumaFeverInfectionMetabolicToxins (Lead Poisoning)Medications癲癇發(fā)作類型1. 部分性發(fā)作（partial seizures） 單純性部分性發(fā)作（simple partial seizures）表現(xiàn)為身體某一局部重復(fù)抽動或

3、由口角開始抽搐向面部擴(kuò)展，最后擴(kuò)展到一側(cè)肢體抽搐，可以伴有不醒人事；也可表現(xiàn)為肢體一部分或半身發(fā)作性麻木、刺痛感覺 復(fù)雜性部分性發(fā)作（complex partial seizures）也叫精神運(yùn)動性發(fā)作，過去稱“顳葉癲癇”。以精神癥狀或異常行為為主.常被誤認(rèn)為精神病.主要表現(xiàn)：情緒異常、視物變形、機(jī)械地重復(fù)某種動作（如咀嚼、搓手、吸吮），甚至可以出現(xiàn)游走、奔跑、傷人等癥狀。癥狀發(fā)作時(shí)，對語言不反應(yīng)，對環(huán)境接觸不良，發(fā)作后無記憶 繼發(fā)強(qiáng)直陣攣性部分性發(fā)作（partial with secondary generalized tonic-clonic seizures）簡單或復(fù)雜部分發(fā)作伴有強(qiáng)直-

4、陣攣特點(diǎn)癲癇發(fā)作類型癲癇發(fā)作類型2.全身性發(fā)作（generalized seizures） 強(qiáng)直陣攣發(fā)作（大發(fā)作,tonic-clonic seizures）又稱強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，突然意識喪失，跌倒，全身強(qiáng)直性繼而轉(zhuǎn)為陣攣性抽搐，持續(xù)數(shù)分鐘。 癲癇持續(xù)狀態(tài)(grand mal and status epilepticus) 多指反復(fù)大發(fā)作，間歇期甚短，持續(xù)抽搐和昏迷。 失神發(fā)作（absence seizures）多見于兒童，又稱小發(fā)作，突然意識喪失，兩眼凝視，動作停止，持續(xù)30秒以內(nèi)，自然恢復(fù)， 每日可發(fā)作數(shù)十次甚至百余次。非典型失神發(fā)作（atypical absence seizures）比一

5、般的失神發(fā)作起病緩慢,有EEG的異常變化肌陣攣性發(fā)作（myoclonic seizures）所有肌肉規(guī)律性強(qiáng)直陣攣性收縮,失去知覺.癲癇發(fā)作類型抗癲癇藥（antiepileptic drugs）歷史 發(fā)展較慢，自1912年發(fā)現(xiàn)苯巴比妥后，直到1938年才發(fā)現(xiàn)苯妥英。兩種傳統(tǒng)藥物一直應(yīng)用至今。1964年發(fā)現(xiàn)了丙戊酸鈉。近20余年，又合成了很多新的藥物，仍停留在對癥治療水平。 Antiepileptic drugs 1、manner of action ： 1、 local discharge 2、 around diffuse 1 、直接抑制病灶神經(jīng)元過度放電(特別是抑制持久高頻反復(fù)放電 sus

6、tained high frequence repetitive firing, SHRF) 2 、作用于病灶周圍正常神經(jīng)組織，防止異常放電擴(kuò)散Action mechanisms of antiepileptic drugs 1 、Increasing function of GABA 2、Interfere Na+、K+、Ca2+ channel 1增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的抑制性突觸傳遞功能 2 阻滯離子通道：Na+、Ca2+、K+PHARMACOKINETICS1口服吸收不規(guī)則，起效慢2藥物消除速率與血藥濃度密切相關(guān)。 10g/ml 零級動力學(xué)消除 t1/2 60h 苯妥英鈉(phenytoin

7、 sodium)大侖丁 Dilantin 1抗癲癇：抗大發(fā)作,精神運(yùn)動型發(fā)作-首選，部分性發(fā)作次之，但對小發(fā)作無效，甚增加發(fā)作次數(shù) 2治療中樞性疼痛綜合征及外周神經(jīng)痛(三叉神經(jīng)、坐骨神經(jīng)、舌咽神經(jīng)痛） 3抗心律失常:室性，特別是強(qiáng)心苷中毒（首選） PHARMACOLOGY EFFECTS AND CLINICAL USE作用特點(diǎn)1、起效慢。一次給藥后約12小時(shí)血漿達(dá)峰濃度，連 續(xù)服用的治療量6-10天達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃。2、個體差異大，吸收慢且不規(guī)則，制劑生物利用度 顯著不同。有條件最好在臨床藥物監(jiān)控下給藥， 劑量個體化。3、在治療量下，不產(chǎn)生中樞抑制（與巴比妥類不 同），過量可致興奮，治療期間不影響

8、病人學(xué)習(xí) 工作。4、不影響智力發(fā)育。MECHANISMS OF ACTION1、膜穩(wěn)定作用: （各種組織可興奮膜：如中樞、外周神經(jīng)元，心肌細(xì)胞） 阻斷Na+通道， 減慢電壓依賴性Na+通道由失活態(tài)恢復(fù)到靜止態(tài)的速率。對抗持久高頻反復(fù)放電(SHRF),減少Na+、Ca2+內(nèi)流、K+ 外流,降低膜興奮性,阻止病灶放電向正常組織擴(kuò)散2、增強(qiáng)GABA的作用 GABA再攝取,誘導(dǎo)GABA受體增生UNWANTED EFFCTS1局部刺激:齒齦增生2神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 20g/ml 共濟(jì)失調(diào)； 40g/ml 精神錯亂; 50g/ml昏迷3過敏反應(yīng)4. 肝藥酶誘導(dǎo)劑Vit D代謝加速低鈣血癥, 同時(shí)也加速多種藥物代

9、謝4巨幼紅細(xì)胞性貧血；5其他 致畸、心律失常 卡馬西平carbamazepine (酰胺咪嗪) 30年前開始用于治療三叉神經(jīng)痛，20年前在歐美開始用于治療癲癇。為有效的廣譜抗癲癇藥。 對精神運(yùn)動性發(fā)作，大發(fā)作效好（首選之一），對小發(fā)作效差。 對鋰鹽無效的躁狂癥有效，對中樞性疼痛癥（三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛）其療效優(yōu)于苯妥英鈉。 作用機(jī)制 與苯妥類鈉相似，治療濃度阻滯Na+、Ca+通透性，提高放電興奮閾值，也可阻止放電擴(kuò)散，提高腦內(nèi)GABA濃度增強(qiáng)其抑制。 不良反應(yīng) 頭昏、眩暈、眼球震顫，共濟(jì)失調(diào)。本品治療濃度與中毒濃度較接近，甚至重疊。嚴(yán)重不良反應(yīng)有骨髓抑制、過敏反應(yīng)（肝損傷）、心律失常等。有條

10、件監(jiān)測血濃，調(diào)整劑量。 拉莫三嗪（lamotrigine)作用機(jī)制：似于苯妥英、卡馬西平（減慢電壓依賴性Na+通道復(fù)活速率）抑制病灶的異常放電。臨床應(yīng)用：多與其它抗癲癇藥物合用，治療難治性癲癇。注意事項(xiàng)：與苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平合用時(shí)應(yīng)逐漸加量；與丙戊酸鈉合用時(shí)劑量應(yīng)減半 由于化構(gòu)含有苯基，選擇性作用大腦皮層運(yùn)動區(qū)而具有抗癲癇作用。對大發(fā)作效好，可作首選藥之一；對精神運(yùn)動性發(fā)作，部分發(fā)作有效，可用于癲癇持續(xù)狀態(tài). 但對小發(fā)作無效。本品中樞抑制作用較強(qiáng)，不作長期維持用藥。苯巴比妥(Phenobarbital)又名:魯米那機(jī)制 抑制Na+內(nèi)流和K+外流，抑制神經(jīng)元標(biāo)本形成SHRF,可阻止病灶神

11、經(jīng)元放電及沖動擴(kuò)散; 高濃度時(shí)對Ca 2+通道有阻斷作用; 與大分子復(fù)合物上的巴比妥受點(diǎn)結(jié)合,加強(qiáng)GABA的抑制效應(yīng); 對谷氨酸激活A(yù)MPA(-氨基羥甲基惡唑丙酸)受體有對抗作用撲米酮 primidone在體內(nèi)代謝為苯巴比妥和PEMA(苯乙基丙二酰胺)對部分性發(fā)作和大發(fā)作療效好(不能耐受苯妥英鈉或苯巴比妥的大發(fā)作)，對小發(fā)作無效對抗PTZ致驚作用，提高電驚厥閾值.用于小發(fā)作,首選乙琥胺ethosuximideMechanisms of action：丘腦神經(jīng)元有電壓調(diào)節(jié)鈣電流，為快滅活型鈣通道（T型), 產(chǎn)生低閾值電流T電流。在小發(fā)作時(shí)丘腦出現(xiàn)3Hz異常放電。T電流與小發(fā)作時(shí)3Hz放電有關(guān)。乙

12、琥胺減弱T電流，抑制3Hz異常放電 丙戊酸鈉 sodium valproate廣譜抗癲癇藥,尤其對小發(fā)作好,但有肝毒性機(jī)制 (1)抑制Na+通道 (2)增強(qiáng)腦內(nèi)GABA功能 丙戊酸鈉 + - (3)抑制GABA的再攝取 脫羧酶 轉(zhuǎn)氨酶 谷氨酸 GABA 琥珀酸半醛 苯二氮 類地西泮：癲癇持續(xù)狀態(tài)首選(1mg/min)氯硝西泮：持續(xù)狀態(tài). 也歸為廣譜抗癲癇藥.新型藥物 藥物 作用機(jī)理 用途 加巴噴丁 難治性部分發(fā)作 托吡酯 增強(qiáng)GABA活性 部分性發(fā)作常用藥物特點(diǎn)苯妥英鈉大發(fā)作、局限性 （首選） 三叉N痛、舌咽N痛室性心律失常劑量個體化慢性毒性過敏反應(yīng)心血管反應(yīng)卡馬西平單純性、大發(fā)作（首選） 三

13、叉N痛、舌咽N痛骨髓抑制苯巴比妥大發(fā)作、持續(xù)狀態(tài)等小發(fā)作、嬰兒痙攣效差選擇性低乙 琥 胺小發(fā)作（首選）其它類型無效丙戊酸鈉廣譜，大、小混合發(fā)作（首選) 肝毒性BZ類地西泮：持續(xù)狀態(tài)（首選）；氯硝西泮：廣譜。小發(fā)作、持續(xù)狀態(tài)其它氟桂利嗪、拉莫三嗪：廣譜，局限性、大發(fā)作抗癇靈：廣譜，大發(fā)作托吡嗪：與其它抗癲癇藥合用抗癲癇藥根據(jù)主要臨床用途可分為1，主要用于局限性發(fā)作和大發(fā)作的藥物 1）乙內(nèi)酰脲類：苯妥英，美芬妥英，乙苯妥英 2）巴比妥類：苯巴比妥，撲米酮（去氧苯巴比妥） 3）亞氨芪類：卡馬西平，奧卡西平，拉莫三嗪2，主要用于失神性發(fā)作的藥物： 乙琥胺3，廣譜抗癲癇藥：丙戊酸，氯硝西泮，抗癇靈 2.

14、劑量漸增: 由小劑量始，逐漸增加劑量；劑量個體化 : 不可突然停藥；不可隨意更換藥物 抗癲癇藥物應(yīng)用原則Clinic choice drugs principles 1、 types of epilepsy 2、 long term administration3、 individual of dose 4、not sudden stop 5、note：adverse reaction and drug interaction驚厥(Convulsion)It may be accompanied by one or more of the following symptoms: falling

15、; muscle spasms; drooling or frothing at the mouth, loss of bladder or bowel control , a temporary halt in breathing2 anticonvulsants 抗驚厥藥 常用藥巴比妥類水合氯醛苯二氮卓類硫酸鎂硫酸鎂（magnesium sulfate） 口服: 不易吸收， 有利膽、瀉下作用。 注射：抑制CNS和骨骼肌松弛（抗驚） 抑制心肌、擴(kuò)張外周血管（降壓） 作用原理 ： 1） Mg 2 是中樞NMDA(N-甲基-D門冬氨酸）受體(一種谷氨酸受體亞型)的抑制性因子 2）Mg 2拮抗Ca 2的作用； 減少運(yùn)動神經(jīng)末梢Ach的 釋放，使骨骼肌松弛臨床應(yīng)用 注射（肌注、靜注、靜點(diǎn)）用于治療子癇（可全面緩解癥狀，止痙、降壓和抑制子宮興奮）、破傷風(fēng)引起的驚厥和新生兒抽搐等。 用于高血壓危象、先兆流產(chǎn)、輸尿管結(jié)石、