抗腫瘤藥不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

1、抗腫瘤藥不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)癌癥與心腦血管疾病和意外事故一起，構(gòu)成當(dāng)今世界所有國(guó)家三大死亡原因。 中國(guó)已成為世界第二大癌癥高發(fā)國(guó) 。抗腫瘤藥物進(jìn)入基本藥物目錄抗腫瘤藥物腫瘤細(xì)胞正常細(xì)胞引發(fā)不良反應(yīng)阻礙療效的發(fā)揮導(dǎo) 致?lián)p 傷殺 滅臨床藥師的職責(zé)掌握抗腫瘤藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)及防治措施 。協(xié)助醫(yī)生選擇適宜的化療方案 。跟蹤觀察并盡力減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。抗腫瘤藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng) 局部反應(yīng) 全身反應(yīng)臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn) 局部反應(yīng)組織反應(yīng)、壞死以及栓塞性靜脈炎。強(qiáng)刺激性藥物： 更生霉素 阿霉素 柔紅霉素 絲裂霉素 氮芥 長(zhǎng)春新堿 長(zhǎng)春花堿 長(zhǎng)春瑞賓 全 身 反 應(yīng)血 液 系 統(tǒng) 毒 性消 化 系 統(tǒng) 毒 性

2、心 臟 毒 性泌 尿 系 統(tǒng) 毒 性肺 毒 性神 經(jīng) 系 統(tǒng) 毒 性皮 膚 毒 性血液系統(tǒng)毒性主要為骨髓抑制 ：白細(xì)胞（ 尤其是中性粒細(xì)胞）減少，血小板減少，嚴(yán)重時(shí)紅細(xì)胞也會(huì)受到影響。 其發(fā)生的程度與藥物的種類(lèi)、劑量、療程及個(gè)體造血功能等因素有關(guān)。血液系統(tǒng)毒性骨髓抑制較明顯的藥物有：多烯紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱、伊立替康、絲裂霉素、亞硝脲類(lèi)、白消安、奧沙利鉑、卡鉑、吉西他濱、順鉑 、氟尿嘧啶、博萊霉素、替尼泊苷、長(zhǎng)春地辛、拓?fù)涮婵?、依托泊苷、阿霉素、吡柔比星、甲氨蝶呤、氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氟達(dá)拉賓等。血液系統(tǒng)毒性培美曲塞、利妥昔單抗、曲妥珠單抗干擾素、他莫昔芬少有骨髓抑制的藥物：平陽(yáng)霉素、門(mén)冬

3、酰胺酶、長(zhǎng)春新堿、糖皮質(zhì)激素 抗腫瘤藥物對(duì)白細(xì)胞的抑制藥物抑制程度最大抑制 （日）恢復(fù)時(shí)間 （日）氟達(dá)拉賓重度7-1414-21馬利蘭重度11-1330-60卡氮芥重度28-4235-90瘤可然重度7-1414-28環(huán)磷酰胺重度7-1421-28馬法蘭重度7-1414-28甲氨蝶呤重度7-1414-21柔紅霉素重度10-1421-28消化系統(tǒng)毒性惡心、嘔吐機(jī)制 1. 調(diào)控嘔吐的部位：嘔吐中樞 、化學(xué)催吐感受區(qū)（CTZ）、腸粘膜2. 化學(xué)遞質(zhì)和相關(guān)的受體 ：乙酰膽堿、多巴胺，5-羥色胺（5-HT3）、組胺 惡心、嘔吐類(lèi)型1. 急性惡心、嘔吐： 常發(fā)生在化療后24h內(nèi)，多靜脈給藥后1-2h 。 2

4、. 遲發(fā)性惡心、嘔吐： 發(fā)生在化療24h后 ，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。 （PS:急性惡心、嘔吐控制不好，易發(fā)生遲發(fā)性惡心、嘔吐。 )3. 條件性惡心嘔吐：條件反射 消化系統(tǒng)毒性 致吐風(fēng)險(xiǎn) 藥 物高（90）順鉑、氮芥、鏈脲霉素、環(huán)磷酰胺（用量1500mgm2），卡莫司汀、達(dá)卡巴嗪、放線菌素D、中（3090）奧沙利鉑、阿糖胞苷（用量1gm2時(shí)）、卡鉑、異環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺（用量1500mgm2時(shí)）、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、伊立替康消化系統(tǒng)毒性（二）腹 瀉最常見(jiàn)于抗代謝藥，如氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。 較常引起腹瀉的有更生霉素、羥基脲、柔紅霉素、伊立替康、亞硝脲類(lèi)、紫杉醇、吉非替尼、索拉非

5、尼等 。干擾素和白介素-2 也可引起腹瀉。 消化系統(tǒng)毒性 （三）便 秘神經(jīng)毒性的化療藥物： 長(zhǎng)春花生物堿（長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春酰胺、長(zhǎng)春瑞賓）、依托泊苷和順鉑。 其他如多西他賽、米托蒽醌等也有報(bào)告。 消化系統(tǒng)毒性 （四）黏 膜 炎機(jī)制：影響增值活躍的黏膜組織 一般發(fā)生于化療后57 天以抗代謝與抗生素類(lèi)藥物多見(jiàn) 首先見(jiàn)于頰黏膜和口唇交接處，對(duì)酸性刺激敏感為早期線索 易繼發(fā)真菌感染 消化系統(tǒng)毒性（五）肝 毒 性肝臟損害的三種途徑 直接損傷肝細(xì)胞 ：大多是特質(zhì)性的 使肝臟基礎(chǔ)病加重：乙肝和丙肝感染 改變抗腫瘤藥物的代謝 消化系統(tǒng)毒性（五）肝 毒 性肝毒性類(lèi)型 常 見(jiàn) 藥 物肝細(xì)胞功能障礙 甲氨蝶

6、呤、苯丁酸氮芥、巰嘌呤、阿糖胞苷、依托泊苷、長(zhǎng)春新堿、門(mén)冬酰胺酶等靜脈阻塞性病 氮烯咪胺、巰嘌呤、長(zhǎng)春新堿慢性肝纖維化 甲氨蝶呤心臟毒性以蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥最為常見(jiàn) 心臟毒性分類(lèi)1. 急性心臟毒性：在用藥后數(shù)小時(shí)至數(shù)天發(fā)生，主要為心電圖變化 ，是可逆性的 。2. 遲發(fā)型心臟毒性：發(fā)生于用藥16 個(gè)月后, 由劑量累積所致，主要為心肌損害而致的心力衰竭。 CHF與多柔比星靜脈推注的累積劑量01020304050607080901000100200300400500600700800900MD AndersonVon Hoff心臟毒性抗腫瘤藥物安全累積劑量 阿霉素：550mg/m2 表阿霉素：1000m

7、g/m2 吡喃阿霉素：9001000mg/m2 柔紅霉素：600mg/m2 兒童330mg/m2 去甲氧柔紅霉素：400mg/m2 米托蒽醌：140160mg/m2泌尿系統(tǒng)毒性 （一）腎 毒 性產(chǎn)生的原因 1. 腫瘤細(xì)胞在短時(shí)間內(nèi)崩解：形成結(jié)晶，引起阻塞 。 2. 直接損害腎臟 順鉑是最易引起腎臟損害的藥物 泌尿系統(tǒng)毒性 （一）腎 毒 性藥物常見(jiàn)毒性順鉑腎小管上皮壞死，嚴(yán)重時(shí)可致急性腎衰卡鉑腎功能不全較順鉑少見(jiàn)卡氮芥腎小球硬化，腎小管萎縮，間質(zhì)纖維化泌尿系統(tǒng)毒性 （一）腎 毒 性環(huán)磷酰胺腎小管損傷絲裂霉素腎功能不全/溶血性尿毒癥綜合癥貝伐單抗蛋白尿，嚴(yán)重時(shí)可引起腎病綜合征甲氨蝶呤損害腎小球?yàn)V過(guò)

8、和腎小管排泄泌尿系統(tǒng)毒性 （二）膀 胱 毒 性主要是引起出血性膀胱炎表現(xiàn)為排尿困難、尿頻和尿痛，嚴(yán)重時(shí)產(chǎn)生血尿。常見(jiàn)藥物有環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、喜樹(shù)堿等。肺毒性主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎和肺纖維化。 最常見(jiàn)的藥物是博來(lái)霉素、平陽(yáng)霉素和亞硝脲胺、絲裂霉素等。 肺毒性藥物毒性反應(yīng)表現(xiàn)博來(lái)霉素非特異性肺炎到肺纖維化平陽(yáng)霉素肺纖維化絲裂霉素間質(zhì)性肺炎卡氮芥急性、遲發(fā)性肺纖維化環(huán)磷酰胺間質(zhì)性肺炎、肺纖維化紫杉醇肺水腫，同時(shí)伴有胸腔積液和外周水腫甲氨蝶呤間質(zhì)性肺炎吉非替尼間質(zhì)性肺炎吉西他濱輕度的呼吸困難到急性呼吸窘迫綜合征神經(jīng)系統(tǒng)毒性包括周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性 1. 周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)：感覺(jué)異常、

9、感覺(jué)障礙、神經(jīng)反射減弱或消失、肌無(wú)力、肌萎縮、腸麻痹、尿潴留、體位性低血壓等。 2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：躁動(dòng)、抑郁、嗜睡、譫妄等各種精神癥狀以及顱神經(jīng)病變所致視覺(jué)障礙、面癱等。 大多與藥物劑量相關(guān)。 神經(jīng)系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物引起的神經(jīng)毒性藥物常見(jiàn)毒性反應(yīng)甲氨蝶呤急性腦膜刺激，蛛網(wǎng)膜炎/截癱，壞死性白質(zhì)腦病順鉑、卡鉑周?chē)窠?jīng)病變長(zhǎng)春新堿末梢神經(jīng)炎，腸麻痹異環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性（嗜睡、意識(shí)模糊、昏迷、小腦共濟(jì)失調(diào)）紫杉醇外周神經(jīng)病變皮膚毒性常見(jiàn)的皮膚反應(yīng)有手足綜合征、脫發(fā)、皮疹等。 手足綜合征 卡培他賓和索拉非尼最為明顯，脂質(zhì)體阿霉素也有報(bào)道 。皮膚毒性皮疹 常見(jiàn)于靶向藥物如吉非替尼、西

10、妥昔單抗。 皮膚毒性脫發(fā) 以蒽環(huán)類(lèi)和植物類(lèi)藥物最為明顯。 可逆，通常在停藥后1 個(gè)月2 個(gè)月內(nèi)頭發(fā)就可再生，一般不需做特殊處理 。臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)局部反應(yīng)防勝于治 控制濃度、滴速采用深靜脈置管 具有擴(kuò)血管作用的藥物硫酸鎂、硝酸甘油、喜療妥、肝素凝膠等 。血液系統(tǒng)毒性（一）白細(xì)胞集落刺激因子 當(dāng)白細(xì)胞時(shí)，G-GSF 50g/d，連用35d； 時(shí)，G-GSF 100g/d，連用57d； 時(shí)，G-GSF 250g/d，連用57d。 PS:并不能阻止白細(xì)胞繼續(xù)下降 其他藥物：鯊肝醇、利血生、生白胺及激素類(lèi) 血液系統(tǒng)毒性 （二）血小板患者教育輸注PLT 懸液 重組人血小板生成素 消化系統(tǒng)毒性 （一）惡心

11、、嘔吐急性嘔吐1. 高致吐風(fēng)險(xiǎn)：5-HT3受體拮抗劑+地米+阿瑞吡坦 2. 中致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物： a）蒽環(huán)類(lèi)藥物和環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療：5-HT受體拮抗劑+地米+阿瑞吡坦 b）其他：5-HT受體拮抗劑+地米消化系統(tǒng)毒性 （一）惡心、嘔吐急性嘔吐3. 低致吐風(fēng)險(xiǎn)藥：地塞米松 8mg 4.極低致吐風(fēng)險(xiǎn)藥： a）化療前不必常規(guī)應(yīng)用； b）對(duì)用藥后嘔吐控制不佳，單次應(yīng)用地米 8mg，口服甲氧氯普胺或吩噻嗪消化系統(tǒng)毒性（一）惡心、嘔吐遲發(fā)性嘔吐 1. 高致吐風(fēng)險(xiǎn)：地米+阿瑞吡坦 2. 中致吐風(fēng)險(xiǎn)： a）蒽環(huán)類(lèi)+環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療：阿瑞吡坦單藥 b）其他：?jiǎn)为?dú)應(yīng)用地米或5-HT3受體拮抗劑3. 低致吐風(fēng)險(xiǎn)：不推薦常

12、規(guī)應(yīng)用止吐藥 消化系統(tǒng)毒性 （二）腹 瀉查明腹瀉原因；進(jìn)低纖維素、高蛋白食物，補(bǔ)充足夠液體；避免對(duì)胃腸道有刺激的藥物；止瀉藥：思密達(dá)、洛哌丁胺等；必要時(shí)靜脈補(bǔ)充液體和電解質(zhì)；腹瀉次數(shù)1 日超過(guò)5 次以上或有血性腹瀉者應(yīng)停用有關(guān)化療藥物。消化系統(tǒng)毒性 （三）便 秘適當(dāng)運(yùn)動(dòng),多飲水,膳食富含纖維，多食新鮮水果和蔬菜，充分?jǐn)z入液體；緩瀉劑或潤(rùn)腸藥軟化大便；控制使用5-HT3 受體拮抗劑的次數(shù)；必要時(shí)通過(guò)腹部CT了解腸道情況。消化系統(tǒng)毒性 （四）黏 膜 炎口腔護(hù)理合理調(diào)整進(jìn)食，避免刺激性食物。加強(qiáng)支持治療，糾正水鹽電解質(zhì)失衡。消化系統(tǒng)毒性 （五）肝 毒 性監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)化療前查乙肝病毒定量使用保肝藥物心臟毒性注意監(jiān)測(cè)患者心功能的變化。注意化療藥物用量聯(lián)合應(yīng)用自由基清除劑，如輔酶Q10、維生素C、維生素E及鋅離子鰲合