第二篇GMP管理技術-廠房與設施管理-PPT精選課件

1、第二篇 GMP管理技術7/19/20221生產(chǎn)廠房與設施 潔凈室管理 23第四章 廠房與設施管理廠址選擇與廠房管理 17/19/20222一、廠址選擇選擇原則：應符全有利生產(chǎn)、方便生活、節(jié)省投資和經(jīng)營費用的原則。1 廠址選擇與廠房管理 廠房選址：有整潔的生產(chǎn)環(huán)境。廠區(qū)地面、路面及運輸?shù)炔粦獙λ幤返纳a(chǎn)造成污染。生產(chǎn)、行政和輔助區(qū)布局合理，不得相互妨礙。7/19/202237/19/20224廠區(qū)布局廠區(qū)功能設施一定要配套。中藥材的前處理、提取、濃縮廠房應在制劑廠房下風側(cè)。原料藥廠房在制劑廠房的下風側(cè)。危險品庫應設于廠區(qū)安全位置，并有降溫、防凍、防爆、消防等安全措施。動物房應與其他區(qū)域嚴格分開，

2、選在遠離潔凈廠房的下風側(cè)并保持安靜、清潔、無不良外界影響的地方。廠區(qū)應綠化，盡量減少露土面積，宜種植草坪和不長花絮、絨毛的常青灌木，不宜種花，以防花粉污染。廠區(qū)道路應選用堅固不起塵材料，如瀝青、混凝土。道路應平整、通暢，宜形成環(huán)行消防車道。廠區(qū)道路應人物分流，以減少塵粒通過人體帶入車間。潔凈廠房周圍不宜設置排水明溝。7/19/20225二、廠房管理 1、廠房設計基本要求： 潔凈廠房的設計必須符合國家有關方針政策，執(zhí)行現(xiàn)行國家標準、規(guī)范的有關規(guī)定，符合實用、安全、經(jīng)濟的要求，注重節(jié)約能源和保護環(huán)境。7/19/202262、工藝布局的總原則：1、合理平面布置：互不干擾2、方便生產(chǎn)操作3、嚴格劃分區(qū)

3、域：疫苗、青霉素4、防止交叉污染布局的要求：廠房應按工藝流程和空氣潔凈級別合理布局。7/19/20227嚴格劃分區(qū)域：（1）不同級別潔凈區(qū)之間避免污染物流與人流分開7/19/20228嚴格劃分區(qū)域： （2）生產(chǎn)廠房的管理生物制品生產(chǎn)中應特別注意：嚴格分開的：生產(chǎn)用菌、毒種 Vs 非生產(chǎn)用菌、毒種生產(chǎn)用細胞 Vs 非生產(chǎn)用細胞弱毒 Vs 強毒死毒 Vs 活毒脫毒前制品 Vs 脫毒后制品活疫苗 Vs 滅活疫苗人血液制品、預防制品加工 Vs 它們的罐裝A種活疫苗加工和罐裝 Vs B種活疫苗加工和罐裝 7/19/20229案例Lubeck災難：卡介苗在早期是通過口服的途徑給嬰兒免疫預防肺結(jié)核病的。20

4、世紀30年代初，在德國的Lubeck，有251名嬰兒誤服了有致病性的結(jié)核桿菌，而不是減毒的卡介苗。結(jié)果造成72名嬰兒死亡。對事故調(diào)查發(fā)現(xiàn)，是因為有毒力的結(jié)核桿菌和卡介苗菌種保存在同一個實驗室里而被誤用。此深刻的教訓被引以為戒，從此規(guī)定凡用于制備疫苗的菌種必須單獨保存，并有專人加以嚴格管理。 7/19/202210“污染”與”差錯” 是藥品生產(chǎn)的大忌 請你隨時提高警惕7/19/202211嚴格劃分區(qū)域：（3）不同生產(chǎn)區(qū)的管理強毒微生物及芽胞菌制品加工區(qū)與相鄰區(qū)域應保持相對負壓。7/19/202212鼠疫桿菌7/19/202213霍亂弧菌7/19/202214炭疽桿菌7/19/202215芽孢菌7

5、/19/202216嚴格劃分區(qū)域： （4）實驗動物房的管理實驗動物房應與其他區(qū)域分開，其設計建造應符合國家相關規(guī)定。7/19/2022173. 室內(nèi)裝修要求：既有實用性又有功能性 不產(chǎn)塵不產(chǎn)菌，不積塵不積菌，容易清潔消毒，對產(chǎn)品無影響返回7/19/202218基本要求 潔凈廠房的建筑圍護結(jié)構和室內(nèi)裝修，應選用氣密性良好，且在溫度和濕度等變化作用下變形小的材料。 墻壁和頂棚表面應光潔、平整、不起灰、不落塵、耐腐蝕、耐沖擊、易清洗。 地面應平整、無縫隙、耐腐蝕、不積聚靜電、易除塵清洗。 技術夾層的墻面、頂棚宜抹灰。 送風道、回風道、回風地溝的表面裝修應與整個送風、回風系統(tǒng)相適應，并易于除塵。7/1

6、9/202219GMP生產(chǎn)車間 7/19/202220生產(chǎn)廠房與設施 潔凈室管理 23第四章 廠房與設施管理廠址選擇與廠房管理 17/19/202221一、生產(chǎn)廠房布局生產(chǎn)區(qū)和儲存區(qū)應有與生產(chǎn)規(guī)模相適應的面積和空間，以便于布置設備、放置物料和生產(chǎn)人員的操作活動。生產(chǎn)車間應按生產(chǎn)工藝流程順序，緊湊、合理布局，以利物料迅速傳遞，便于生產(chǎn)操作、管理和最大限度地防止差錯、防止交叉污染。制劑生產(chǎn)車間除應具有生產(chǎn)的各工序用室外，還應配套足夠面積的生產(chǎn)輔助用室。7/19/202222設置人員和物料各自進入潔凈區(qū)的、有凈化用室和設施的通道。人員凈化用室包括雨具存放室、換鞋室、存外衣室、更換潔凈工作服室、氣閘室

7、。生活用室包括廁所、淋浴室、休息室。生產(chǎn)操作區(qū)、儲區(qū)只允許設置必要的工藝設備、設施，不得作人流、物流通道。電梯不宜設在潔凈區(qū)內(nèi)。生產(chǎn)青霉素等高致敏性藥品必須使用獨立的廠房與設施。7/19/202223二、廠房設施空氣凈化系統(tǒng)防止交叉污染設施：人員凈化系統(tǒng)；物料凈化系統(tǒng)公用設施：電力設施；動力系統(tǒng)；給排水系統(tǒng)；生產(chǎn)輔助用室（倉儲區(qū)；稱量室；設備及容器具清洗室；清潔工具洗滌、存放室；潔凈工作服的洗滌、干燥室等）防塵捕塵及其他防護設施7/19/202224制藥工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模一般比較大，潔凈廠房面積也較大，較多選用集中空調(diào)。循環(huán)回風有利于達到潔凈要求，又節(jié)省能源，所以設計成回風式的集中空調(diào)系統(tǒng) 7/19

8、/202225空氣過濾器過濾器是實現(xiàn)空氣凈化的主要手段，是潔凈空調(diào)的主要設備之一。（1）過濾器分類及其性能空氣過濾器一般按其過濾效率的高低分為初（粗）效、中效、亞高效、高效和超高效（0.1m）。過濾器的性能指標有：效率、阻力、容塵量以及風速和濾速。7/19/202226集中式空調(diào)系統(tǒng)圖7/19/202227氣流組織形式 潔凈室的空氣組織形式按氣流流動狀態(tài)有亂流和層流。層流又分垂直層流和水平層流。因而潔凈室有亂流潔凈室和垂直層流潔凈室和水平層流潔凈室。氣流組織是合理地組織進入潔凈室內(nèi)的潔凈氣流的流動，使室內(nèi)空氣的溫度、濕度、速度和潔凈度能滿足工藝和人們的舒適感的需要。氣流組織合理與否關系著空調(diào)效

9、果與能耗。通風口的形式、位置、回風口位置及潔凈室的形狀為影響氣流組織效果的諸因素中的重要因素 7/19/202228氣流組織送風、回風的形式 7/19/202229（1）亂流潔凈室示意圖7/19/202230（2）垂直層流潔凈室垂直層流潔凈室頂棚布滿高效過濾器，地面布滿格棚地板?？諝庾陨隙?，呈垂直層流狀態(tài)流經(jīng)工作區(qū)，吸收攜帶工作區(qū)散發(fā)的塵粒、余熱、余濕，經(jīng)格棚地板進入回風靜壓箱 7/19/202231垂直層流示意圖7/19/202232（3）水平層流潔凈室 水平層流潔凈室側(cè)面送風墻布滿高效過濾器，對面的回風墻布滿中效過濾器（或與回風格棚組合）。氣流通過高效過濾達到潔凈，并沿水平方向以層流狀態(tài)

10、勻速流過工作區(qū)，帶走工作區(qū)散發(fā)的塵粒、余熱、余濕，經(jīng)回風墻進入回風靜壓箱。水平氣流必須克服塵粒的重力沉降現(xiàn)象，為此水平層流室內(nèi)斷面風速不得小于0.35米/秒，高效過濾器占送風墻面積40%。 7/19/202233水平層流示意圖7/19/2022341.人員凈化系統(tǒng)人員從一般區(qū)進入潔凈區(qū)必須先經(jīng)人員凈化系統(tǒng)，按相應的凈化程度凈化，以防止污染。人員凈化系統(tǒng)及設施要按照相應的凈化程序設計、設置。人員凈化程序分兩種： 7/19/202235非無菌產(chǎn)品、可滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)人員凈化程序7/19/202236不可滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)人員凈化程序： 7/19/2022372.物料凈化系統(tǒng)、設施及程序非無菌藥品生產(chǎn)用物

11、料從一般區(qū)進入潔凈區(qū)，必須經(jīng)物料凈化系統(tǒng)（包括外包裝清潔處理室和傳遞窗），在外包裝清潔處理室對其外包裝進行凈化處理后，經(jīng)有出入門聯(lián)鎖的氣閘室或傳遞窗（柜）進入潔凈區(qū)。 7/19/202238其凈化程序圖： 7/19/202239不可滅菌藥品生產(chǎn)用物料從一般區(qū)進入10,000級潔凈區(qū)，必須經(jīng)物凈系統(tǒng)。包括外包裝清潔與消毒處理室、傳遞窗（柜）、消毒與緩沖室，在外包裝清潔處理室對其外包裝凈化處理、消毒后，經(jīng)出入門聯(lián)鎖的傳遞窗（柜）到緩沖室再次消毒外包裝，然后進入備料室待用。 7/19/202240其凈化程序圖： 7/19/202241非無菌藥品生產(chǎn)，物料從300,000級或100,000級潔凈區(qū)，到

12、一般生產(chǎn)區(qū)，必須經(jīng)出入門聯(lián)鎖的氣閘室或傳遞窗（柜）傳出去。其凈化傳遞程序圖：7/19/202242不可滅菌藥品生產(chǎn)物料從10,000級潔凈區(qū)到一般生產(chǎn)區(qū)，必須經(jīng)緩沖室、傳遞窗（區(qū)）傳出去。其凈化傳遞程序圖：7/19/202243藥品生產(chǎn)的物凈系統(tǒng)宜采用帶有聯(lián)鎖設施的氣閘室或傳遞窗（柜），若采用氣閘室，氣閘室的出入門要聯(lián)鎖，防止同時開啟。氣閘室不得作人行通道。 7/19/2022443、不同空氣潔凈度級別的潔凈室（區(qū)）之間的人員及物料出入，應有防止交叉污染的措施。7/19/202245二、廠房設施空氣凈化系統(tǒng)防止交叉污染設施：人員凈化系統(tǒng)；物料凈化系統(tǒng)公用設施：電力設施；動力系統(tǒng)；給排水系統(tǒng)；生

13、產(chǎn)輔助用室（倉儲區(qū)；稱量室；設備及容器具清洗室；清潔工具洗滌、存放室；潔凈工作服的洗滌、干燥室等）防塵捕塵及其他防護設施7/19/202246生產(chǎn)車間的照明設施生產(chǎn)車間的照明設施1.所有生產(chǎn)區(qū)均須有充足的照明設施2.控制區(qū)照明光源宜采用熒光燈3.控制區(qū)的照明度不抵于300Lx4.控制區(qū)的照明燈具宜明裝，但不宜懸吊7/19/202247生產(chǎn)廠房與設施 潔凈室管理 23第四章 廠房與設施管理廠址選擇與廠房管理 17/19/202248 一、潔凈室管理工作凈化：是指為了得到必要的潔凈度而去除污染物質(zhì)的過程。潔凈度：即空氣潔凈度，是指潔凈環(huán)境中空氣含塵埃、活微生物多少的程度。潔凈室：需要對塵粒及微生物

14、含量進行控制的房間。其建筑結(jié)構、裝備及其使用均具有減少該區(qū)域內(nèi)污染源的介入、產(chǎn)生和滯留功能。7/19/202249藥品生產(chǎn)潔凈室內(nèi)的空氣潔凈度級別分四級：100級、10000級、100000級和300000級。7/19/202250中國 GMP（2019 修訂）我國百級基本采用了WHO中B級（亂流百級）的限度靜態(tài)標準，比動態(tài)至少低一個數(shù)量級GMP規(guī)范中無明確的氣流組織和風速要求潔 凈級 別塵粒數(shù) / 立方米微生物最大允許數(shù) 0.5m 5mCFU/米3CFU/皿 ( 90 mm 半 小 時 )100 級3 50005110 000 級350 0002 0001003100 000 級3 500

15、00020 00050010300 000 級10 500 00060 0001000157/19/202251我國規(guī)范-98 不足處標準不如1992年的明確，98年修訂時， 層流、風速及潔凈區(qū)的換氣次數(shù)被取消了， 使高風險作業(yè)的要求變得不很明確。層流標準采用了國際上B級的限度。我國98版將國際上B級指標（動態(tài)）， 作為百級的標準（靜態(tài)），與WHO GMP相差比較大。不少企業(yè)以高效送風替代層流，標準一再降低孢子在微粒中耐熱性增強，取消層流對微生物控制極為不利。7/19/2022527/19/2022537/19/2022541. 按照GMP的規(guī)定最終滅菌小容量注射劑生產(chǎn)環(huán)境分為三個區(qū)域：一般生

16、產(chǎn)區(qū)、10萬級潔凈區(qū)、1萬級潔凈區(qū)。一般生產(chǎn)區(qū)包括安瓿外清處理、半成品的滅菌檢漏、異物檢查、印包等；10萬級潔凈區(qū)包括物料稱量、濃配、質(zhì)檢、安瓿的洗烘、工作服的洗滌等；1萬級潔凈區(qū)包括稀配、灌封，且灌封機自帶局部100級層流。潔凈級別高的區(qū)域相對于潔凈級別低的區(qū)域要保持510Pa的正壓差。如工藝無特殊要求，一般潔凈區(qū)溫度為1826，相對濕度為4565。各工序需安裝紫外線燈。7/19/202255車間設計要貫徹人、物流分開的原則。人員在進入各個級別的生產(chǎn)車間時，要先更衣，不同級別的生產(chǎn)區(qū)需有相應級別的更衣凈化措施。生產(chǎn)區(qū)要嚴格按照生產(chǎn)工藝流程布置，各個級別相同的生產(chǎn)區(qū)相對集中，潔凈級別不同的房間

17、相互聯(lián)系中設立傳遞窗或緩沖間，使物料傳遞路線盡量短捷、順暢。物流路線的一條線是原輔料，物料經(jīng)過外清處理，進行濃配、稀配；另一條線是安瓿瓶，安瓿經(jīng)過外清處理后，進入洗灌封聯(lián)動線清洗、烘干。兩條線匯聚于灌封工序。灌封后的安瓿再經(jīng)過滅菌、檢漏、擦瓶、異物檢查，最后外包成整個生產(chǎn)過程。具體進出水針車間的人流、物流路線（見圖）所示。 7/19/2022567/19/2022572.掌握大輸液的生產(chǎn)工藝是車間設計的關鍵，盛裝輸液的容器有玻璃瓶、聚乙烯塑料瓶、復合膜等，包裝容器不同其生產(chǎn)工藝也有差異，復合膜、玻璃瓶、塑料容器的輸液工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分分別 7/19/2022587/19/2022597/1

18、9/2022607/19/2022617/19/202262按照GMP規(guī)定，由大輸液生產(chǎn)工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖可知，大輸液生產(chǎn)分為一般生產(chǎn)區(qū)、10萬級潔凈區(qū)、1萬級及局部100級潔凈區(qū)。一般生產(chǎn)區(qū)包括瓶外洗、粒子處理、滅菌、燈檢、包裝等；10萬級潔凈區(qū)包括原輔料稱配、濃配、瓶粗洗、軋蓋等；1萬級潔凈區(qū)包括瓶精洗、稀配、灌封，其中瓶精洗后到灌封工序的暴露部分需百級層流保護。生產(chǎn)相聯(lián)系的功能區(qū)要相互靠近，以達到物流順暢、管線短捷，如物料流向：原輔料稱配一濃配一稀配一灌封工序盡量靠近。車間設計時合理布置人、物流，要盡量避免人、物流的交叉。人流路線包括人員經(jīng)過不同的更衣進入一般生產(chǎn)區(qū)、10萬級潔

19、凈區(qū)、l萬級潔凈區(qū)，進出車間的物流一般有以下幾條：瓶子或粒子的進入、原輔料的進入、外包材的進入以及成品的出口。進出輸液車間的人流、物流路線（見圖）所示。 7/19/2022637/19/202264大輸液車間一般性技術要求： (1)大輸液車間控制區(qū)包括10萬級潔凈區(qū)、1萬級潔凈區(qū)，1萬級環(huán)境下的局部100級層流，控制區(qū)溫度為1826，相對濕度為4565。各工序需安裝紫外線燈。 (2)潔凈生產(chǎn)區(qū)一般高度為2.7m左右較為合適，上部吊頂內(nèi)布置包括風管在內(nèi)的各種管線加上考慮維修需要，吊頂內(nèi)部高度需為2.5m。7/19/202265(3)大輸液生產(chǎn)車間內(nèi)地面一般做耐清洗的環(huán)氧自流坪地面，隔墻采用輕質(zhì)彩鋼板與墻、墻與地面、墻與吊頂之間接縫處采用圓弧角處理，不得留有死角。7/19/202266 (4)潔凈生產(chǎn)區(qū)需用潔凈地漏，百級區(qū)不得設置地漏。 (5)濃配間、稀配間、工具清洗間、滅菌間、洗瓶間、潔具室需排熱、排濕。在塑料顆粒制