對開門百級層流滅菌烘箱再驗證方案(共21頁)

1、 第 頁 /共 18 頁 DMH-3對開門百級層流滅菌柜再驗證方案編 號：VC15004-04生 效 日 期：總份數：共 1 份:起草人/日期：審核人/日期：批準人/日期：頒發(fā)部門：質量部分發(fā)部門：無PAGE 9 DMH-3對開門百級層流滅菌柜再驗證方案編 號：VC15004-04生 效 日 期：總份數：共 1 份:起草人/日期：審核人/日期：批準人/日期：頒發(fā)部門：質量部分發(fā)部門：無 DMH-3對開門(ki mn)百級層流滅菌(mi jn)柜再驗證(ynzhng)方案悅 康 藥 業(yè) 集 團 有 限 公 司目錄(ml)1、驗證(ynzhng)概述22、責任人及職責(zhz)23、驗證人員名單2

2、4、風險評估25、驗證標準76、驗證前公共系統(tǒng)的確認77、驗證步驟8、偏差分析及處理9、資料文件的收集整理10、驗證結論總結11、再驗證周期12、驗證方案審批1.驗證(ynzhng)概述1.1DMH-3對開門百級層流(cn li)滅菌烘箱，位于十萬級潔凈(jijng)區(qū)：房間編號為：FC-103。設備編號為SO1-F5-013。結構堅固，運轉平穩(wěn)，全部用316L不銹鋼制成，有良好的耐腐蝕性，易清洗。DMH-3對開門百級層流滅菌烘箱主要由加熱管、高溫循環(huán)風機、出風耐高溫高效過濾器、進風中高效過濾器，觸摸屏等幾個主要部件組成，符合GMP標準要求。此箱主要用于潔凈區(qū)工器具滅菌，溫度1805，時間12

3、0min，安裝于十萬級器具滅菌室，滅菌后出門方向為萬級器具暫存間。2.責任人及其職責：2.1再驗證方案和報告由車間工藝員及以上人員起草，車間主任審核，質量部負責人批準。2.2再驗證方案確定后，通過生產車間組織，由生產車間主管及質量部對參加驗證人員進行驗證培訓并審核。培訓審核情況詳見附表1。2.3再驗證前必須確認所有涉及的儀器儀表經過校準并有校驗合格證，儀表校驗的確認詳見附表2。2.4 QA負責驗證過程的取樣，QC檢驗并出具檢驗報告，生產部負責驗證協(xié)調工作，設備部負責驗證前所有設備校驗和公共系統(tǒng)驗證確認及驗證過程中儀器維修。2.5再驗證實施過程中出現的偏差由生產車間提出，質量部主管負責組織評估。

4、3.驗證人員名單部門職務姓名4.驗證風險(fngxin)評估4.1風險評估(pn )工具：4.1.1風險等級(dngj)計算 (RPN)：RPN = O x S x D O = 風險發(fā)生的頻率S =風險的嚴重性D = 發(fā)現風險的概率原則：三個數值各自獨立發(fā)生。 4.1.1.1風險發(fā)生的頻率（O）：風險發(fā)生的頻率評估值不可能：每年發(fā)生小于一次或不可能1很低：每年最多發(fā)生3次2低：每月至少發(fā)生一次3中：重復發(fā)生4高：經常發(fā)生，有上漲的趨勢或肯定會發(fā)生54.1.1.2風險的嚴重性(S)：產品質量方面的嚴重程度評估值 對產品質量無大影響的1對技術結果有影響，但對產品質量無影響 2產品質量出現微小的缺陷

5、，需要采取適當措施(如：對最終檢測需要更頻繁的監(jiān)控，增加檢測等)3產品質量出現重大缺陷，需要采取大規(guī)模的措施(如：不合格批，產品召回等)4可能會對客戶造成傷害的重大缺陷5 4.1.1.3發(fā)現(fxin)風險(fngxin)的概率(gil)(D)：發(fā)現概率評估值 高：能100%自動控制，且有報警系統(tǒng)或在之后的操作中能完全解決1一般：能100%控制，采用不同的分析方式，如：用報警系統(tǒng)檢測生產數據或在之后的操作中很容易發(fā)現2低：經常做中控、不斷監(jiān)控或易發(fā)現，可控的3很低：已建立質量控制或不易發(fā)現的缺陷 4不可能：無法發(fā)現或通過常規(guī)檢查可以發(fā)現 54.1.1.4 RPN值的評估：風險等級值是O，S和D

6、相乘的結果。RPN值在1-125之間，根據我公司的抗風險能力及公司實際情況采用下圖中的限度進行相應處理。4.1.1.5依據風險等級值將風險劃分為低風險、中等風險、高等風險、較高等風險、最高風險具體如下：1-16（低風險：應有一定的控制措施防止風險進一步升高）；17-36（中等風險：須立即采取有效措施控制解決）；37-65（較高等風險：應立即采取有效措施控制解決，增加監(jiān)控頻次及力度）。66-95（高等風險：應立即采取有效措施控制解決，在得不到有效解決之前，不得繼續(xù)生產）。96-125（最高風險：應停止生產整頓）。4.2驗證過程中的風險(fngxin)分析風險項目風險因素風險分析風險等級風險后果風

7、險控制風險控制后的風險分析風險等級OSDRPNOSDRPN人員操作人員經過相關培訓，但未進行實際操作，技能不熟練。51525中等風險操作技術不強或是操作時間過長等，生產風險增高。驗證開始前，對相關的操作人員進行驗證方案、崗位操作規(guī)程的培訓，并實踐操作，增加實際操作的熟練程度。以確保全部驗證過程能按文件規(guī)定執(zhí)行。5115低風險文件文件不完整或內容有錯誤，或者包含有讓人誤解的信息。1212低風險導致培訓沒有按照標準文件要求程序進行，嚴重影響藥品質量。在驗證的準備階段，對所有相關的文件均進行了一次核查，以確保文件的準確性。1212低風險空調系統(tǒng)HVAC 車間潔凈區(qū)塵埃粒子、沉降菌超標，房間之間壓差不

8、符合要求。23318中等風險環(huán)境不合格，不能保證潔凈區(qū)環(huán)境的無菌，產品受到污染。在生產前我們對整個工場進行了徹底清潔。之后對潔凈區(qū)進行了塵埃粒子及沉降菌的檢測，均符合要求。各房間的壓差均符合規(guī)定要求，生產期間定時監(jiān)控并記錄。1326低風險環(huán)境衛(wèi)生設備及場地清潔不徹底導致微生物限度超標。15315低風險驗證無效，成品各檢項不合格建立了清潔規(guī)程，規(guī)定步驟和時間，并且驗證人員經過培訓。1515低風險工藝滅菌柜內部高效過濾器損壞1414低風險滅菌產品受污染，直接接觸原料藥品的器具被污染，成品受到交叉污染。定時監(jiān)控滅菌柜上的壓差表讀數，周期性對滅菌柜內高效過濾器進行檢測1414低風險設備沒有互鎖裝置，滅

9、菌門開啟時，打開非滅菌門1414低風險導致兩個不同潔凈級別混流，并且對滅菌物品造成一定的污染及影響。采用互鎖裝置，兩扇門不能同時開啟1414低風險加熱器損壞，滅菌物品未能達到正常滅菌溫度或時間1414低風險控制系統(tǒng)不完全，器具未達到滅菌要求，從而對成品造成污染。采用控制系統(tǒng)，把報警激活，關鍵點上安裝溫度探頭1414低風險熱分布不均1428低風險導致部分物品沒有達到滅菌效果，增加了成品的質量風險。進行溫度分布驗證，合格后方可使用。測溫探頭尖端不能與滅菌物品接觸，且探頭經過校驗。1414低風險工藝參數錯誤影響驗證結果1515低風險滅菌物品無菌檢項不合格，不能投入生產使用所有操作嚴格依照驗證方案參數

10、進行，工藝人員及QA需對驗證過程的參數設定加以確認1515低風險4.3風險(fngxin)評估總結根據分析方法驗證的風險評估結果，未發(fā)現高等級風險。基于現行管理體系，我們對所有風險均采取了預防措施，以防止低等風險的升高，和有效(yuxio)降低中等風險。針對存在的“操作(cozu)人員培訓不到位，導致未按規(guī)定的要求進行操作”和“車間潔凈區(qū)塵埃粒子、沉降菌超標，房間之間壓差不符合要求“ 兩個中等級風險，除上述預防措施需要嚴格執(zhí)行外，在驗證過程中需密切關注可能導致此風險的原因，增加監(jiān)控頻次和力度，達到控制風險的目的。5.驗證標準設備運行確認中恒溫精度應5，熱風機表面溫升不高于室溫、門口處溫升40。

11、性能確認中要求滅菌箱內的熱分布要均勻，滅菌物品的擦拭、無菌檢測均合格，滅菌箱內的高效過濾器應通過完整性測試。6.驗證前公共系統(tǒng)確認序號項目 是否經過確認是“”否“”1空調系統(tǒng)確認 2水系統(tǒng)確認 3氣系統(tǒng)確認結論： 確認人/日期： 復核人/日期：7.驗證步驟內容：對DMH-3潔凈對開門干熱滅菌箱進行運行確認驗證、性能確認驗證等。7.1運行確認(OQ)7.1.1目的：使機動門真空滅菌器在正常生產條件下空載(kn zi)運行，以確認其各運行功能是否符合設計要求。7.1.2運行確認(qurn)的項目：雙聯門鎖PLC控制(kngzh)的確認 主要故障的測試和報警的確認 SOP可行性確認 百級層流區(qū)潔凈狀

12、態(tài)確認7.1.2.1雙門自鎖確認：連續(xù)測試三次，將測試結果列如下表合格標準：前后門不能同時開啟，溫度高于安全溫度時，門不能打開。確認項目第一次第二次第三次是否符合標準是 否前門關后，才可開后門后門關后，循環(huán)結束前門才可開運行結束，溫度低于安全溫度方能開門結論：確認人/日期： 復核人/日期：7.1.2.2 主要故障的測試和報警 主要故障的測試與報警確認表確認項目第一次第二次第三次是否符合標準是 否高溫停加熱報警顯示未完成程序門不能開風機風速合格確認運行部件故障，燈滅顯示結論：確認人/日期： 復核人/日期：7.1.2.3 SOP可行性的確認SOP可行性確認表 SOP名稱標 準SOP是否可行是 否對

13、開門百級層流滅菌柜標準操作規(guī)程EB15006按照操作程序運行設備，機器能夠正常啟動、運行、停止。對開門百級層流滅菌柜清潔標準操作規(guī)程HE15006設備清潔后，無殘存的滅菌物品和油污等。結論： 確認(qurn)人/日期： 復核人/日期：7.1.2.4百級層流(cn li)區(qū)環(huán)境(hunjng)的確認為了維護與藥品生產有關物品的潔凈環(huán)境，確保藥品質量安全，應對滅菌柜內外潔凈區(qū)環(huán)境進行有效控制及全面監(jiān)控。進行驗證前3天要對環(huán)境做靜態(tài)檢測，驗證期間做沉降菌檢測并對滅菌后的器具進行擦拭做無菌檢測。7.1.2.4.1高效過濾器檢漏確認檢測方法：用塵埃粒子計數器采樣頭掃描過濾器的密封處及表面。采樣頭距離過濾

14、器2cm，對整個高效進行全面掃描，發(fā)現有塵埃粒子出現后立即停止在出現粒子處，待下一監(jiān)測周期塵埃粒子數歸零，則檢測合格；當數據無規(guī)則持續(xù)上升，表明高效過濾器泄漏。檢測位置：器具暫存室百級層流 滅菌柜內部右側百級層流檢測標準：應無泄漏 高效過濾器檢漏測試結果確認表設備名稱：激光塵埃粒子計數器 型號：Y09-5100檢測狀態(tài)：靜態(tài)高效過濾器檢漏測試結果（合格“”不合格“”）部位高效123456結果器具暫存室百級層流滅菌柜內部右側百級層流結論： 確認人/日期(rq)： 復核人/日期：7.1.2.4.2風速(fn s)測試確認。檢測(jin c)方法：用風速儀在標準工作臺面處，使探頭露出并置于被測氣流中

15、；此時要注意，探頭有機玻璃上的紅點一定要對準風向進行檢測，對整個百級層流選用5點法監(jiān)測（如圖一所示，編號分別為1、2、3、4、5），計算出平均值。 1 2 5 3 4 （圖一）檢測結果見下表。檢測位置：器具暫存室百級層流 滅菌柜內部右側百級層流檢測標準：0.36m/s 0.54m/s。百級層流風速監(jiān)測記錄表設備名稱：數字風速儀型號：QDF-6檢測狀態(tài)：靜態(tài)合格標準：0.36m/s0.54m/s 百級層流風速監(jiān)測記錄（合格 不合格）層流位置監(jiān)測點1（m/s）監(jiān)測點2（m/s）監(jiān)測點3（m/s）監(jiān)測點4（m/s）監(jiān)測點5（m/s）平均值（m/s）監(jiān)測結果器具暫存室百級層流滅菌柜內部右側 百級層流結

16、論： 確認人/日期(rq)： 復核人/日期：7.1.2.4.3百級層流區(qū)塵埃粒子(lz)的確認檢測方法(fngf)：用塵埃粒子計數器對器具暫存室潔凈區(qū)塵埃粒子數進行檢測，采樣點一般在離地面0.8m高度的水平面上均勻布置。對任何潔凈室或局部空氣凈化區(qū)域，采樣點的數目不得少于2個，總采樣次數不得少于5次。采樣點多于5點時，也可以在距離地面0.8-1.5m高度的區(qū)域內分布，但每層不少于5點。按QB00022潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測標準操作規(guī)程規(guī)定采用圖二布點。 1 2 5 3 4（圖二）塵埃粒子檢測結果見檢測報告。檢測位置：器具暫存室百級層流。檢測標準：0.5m粒子數/m3 3500個 5m粒子數/m3 0個

17、。7.1.2.4.4百級層流區(qū)沉降菌檢測取樣方法：按潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測標準操作規(guī)程沉降菌檢測標準，進行沉降菌檢測。QA人員將化驗室準備完好的規(guī)定數目的培養(yǎng)皿倒置后帶入車間，放置在選定的采樣點上，打開培養(yǎng)皿蓋，使培養(yǎng)基表面暴露4小時，再將培養(yǎng)皿蓋蓋上后倒置，帶回化驗室，在30-35恒溫培養(yǎng)箱內培養(yǎng)72小時。沉降菌檢測結果見檢測報告。檢測位置：器具暫存室百級層流下。檢測標準：百級層流1CFU/皿，萬級3CFU/皿，十萬級10CFU/皿。7.1.2.4.5百級層流區(qū)浮游菌檢測取樣方法：按潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測標準操作規(guī)程浮游菌檢測標準，進行浮游菌檢測。采樣儀器經消毒后先不放入培養(yǎng)皿，開動真空泵抽氣，時間不少于5

18、min，并調節(jié)好流量、轉盤速度。5min后關閉真空泵，放入培養(yǎng)皿，蓋上蓋子后調節(jié)采樣器縫隙高度，將采樣口置于采樣點后，開啟采樣器，根據采樣量設定采樣時間。全部采樣結束后收集培養(yǎng)皿進行細菌培養(yǎng)，每批培養(yǎng)基應該有對照試驗，根據培養(yǎng)基本身是否污染，每批應選定3支培養(yǎng)皿作對照培養(yǎng)，具體見環(huán)境檢測標準操作規(guī)程，若不合標準 ，應重新取樣2次，均合格才算符合。檢測(jin c)位置：器具(qj)暫存室百級層流(cn li)下檢測標準：百級層流1CFU/m37.1.2.4.6滅菌柜無菌擦拭檢測取樣方法：擦拭的鑷子用75%的酒精消毒后自然風干，打開裝棉簽的錐形瓶，夾住棉簽在錐形瓶的內壁上壓干，擦拭要求取樣的位置

19、后將其放入裝有營養(yǎng)肉湯的試管內，封好試管口，標明擦拭部位。擦拭面積大于手掌心（25cm2 ），擦拭完畢后將試管帶回，放入30-35恒溫培養(yǎng)箱內培養(yǎng)72小時。表面擦拭檢測結果見檢測報告。取樣位置：器具暫存室百級層流下百級不銹鋼、門把手、門、墻。檢測標準：無菌生長7.1.3運行確認結果匯總運行確認完成后，應對運行確認各項目進行審核，如各項目均與標準相符，則通過運行確認，若發(fā)生偏差，應做偏差分析。對開門滅菌柜運行確認結果評價表序號確認內容確認結果是否合格1雙聯門鎖PLC控制的確認2主要故障的測試和報警的確認3SOP可行性確認4百級層流區(qū)潔凈狀態(tài)確認結論：確認人/日期： 復核人/日期：7.2性能確認(

20、PQ)7.2.1目的：當運行確認（OQ）完成后，通過空載確認冷點位置，再通過滿載及熱穿透試驗直接將不銹鋼盆、桶、可拆卸機器配件放入滅菌器內，模擬正常生產條件，滅菌結束后對滅菌器具進行擦拭，確認該滅菌器具能否成功對不銹鋼器具進行滅菌，以滿足生產工藝和質量控制要求。7.2.2 性能(xngnng)確認的項目：空載熱分布(fnb)實驗 滿載熱分布(fnb)實驗 熱穿透實驗 挑戰(zhàn)性實驗 7.2.2.1空載熱分布實驗：檢查滅菌器內的熱分布情況，查找滅菌器內存在的冷點。7.2.2.1.1方法：將12根探頭編號，如下圖編號位置，放置位置為滅菌柜8個角(距室壁15cm)、進門口（9）、出門口（10）、設備本身

21、控制控頭附近（11號）、幾何中心（12號）各放一支，均勻分布于滅菌柜內。按DMH-3對開門百級層流滅菌柜操作程序啟動，進行180、120分鐘滅菌。記錄運行溫度，重復3次試驗，以檢查其重現性。如下圖所示 6 7 5 12 8 后門方向 11 2 10 3進風方向 1 9 4 前門方向 操作面7.2.2.1.2判斷標準：同一時間各點溫度與設定值的溫差5。7.2.2.1.3空載冷點確認（參考空載FH值溫度驗證報表）名稱驗證時間最冷點探頭次冷點探頭再冷點探頭空載熱分布實驗123結論：確認人/日期： 復核人/日期：7.2.2.1.4每做一次驗證記錄一下柜壓差。驗證階段腔內與加熱管側 環(huán)境壓差（Pa） 7

22、580Pa為合格高效側環(huán)境與 腔內壓差（Pa）300350Pa為合格是否符合標準合格 不合格空載01空載02空載03確認(qurn)人/日期： 復核人/日期：7.2.2.2滿載熱分布(fnb)實驗：檢查滅菌器內的熱分布情況，確認(qurn)滅菌器內存在的冷點。7.2.2.2.1方法：將12根探頭編號，如下圖編號位置，均勻分布于滅菌柜內。按DMH-3對開門百級層流滅菌柜操作程序啟動，進行180、120分鐘滅菌。記錄運行溫度，重復3次試驗，以檢查其重現性。如下圖所示： 6 7 5 12 8 后門方向 11 2 10 3進風方向 1 9 4 前門方向 操作面7.2.2.2.2判斷標準：同一時間各點溫

23、度與設定值的溫差5。7.2.2.2.3滿載冷點確認（參考滿載FH值溫度驗證報表）名稱驗證時間最冷點探頭次冷點探頭再冷點探頭滿載熱分布實驗123結論：確認人/日期： 復核人/日期：7.2.2.2.4每做一次驗證記錄一下柜壓差。驗證階段腔內與加熱管側 環(huán)境壓差（Pa） 7580Pa為合格高效側環(huán)境與 腔內壓差（Pa）300350Pa為合格是否符合標準合格 不合格滿載01滿載02滿載03結論：確認人/日期(rq)： 復核人/日期：7.2.2.2.5無菌檢測(jin c)：每次滿載(mnzi)結束后，用棉簽擦拭法對不銹鋼盆、桶、可拆卸機器配件擦拭取樣，進行滅菌效果檢測。擦拭結果應全部無菌生長，否則視為

24、實驗失敗。具體擦拭結果見報告。擦拭部位：不銹鋼盆內表面、膠塞桶內壁、分裝機送粉筒鑷子、膠塞桶把手處、不銹鋼網眼桶粉杯、分裝間稱量天平缸、下粉盤。 無菌擦拭結果確認表驗證階段判斷標準驗證結果滿載01應無菌生長滿載02應無菌生長滿載03應無菌生長結論：確認人/日期： 復核人/日期：7.2.2.3 熱穿透實驗7.2.2.3.1實驗說明：模擬生產條件，在柜內放滿不銹鋼膠塞桶、可拆卸機器配件等待滅菌器具，將探頭按空載熱分布相關位置放入器具，一是要求熱分布均勻，二是要求溫控器溫度顯示準確，熱分布測試所用儀器，應事先校驗，保證在有效期內使用。7.2.2.3.2操作方法：將12根探頭編號，如7.2.2.2.1

25、圖編號位置，均勻分布于滅菌柜內。按DMH-3對開門百級層流滅菌柜操作程序啟動，進行180、120分鐘滅菌。7.2.2.3.2.1判斷標準：同一時間各點溫度與設定值的溫差5。7.2.2.3.2.2熱穿透冷點確認（參考熱穿透FH值溫度驗證報表）名稱驗證時間最冷點探頭次冷點探頭再冷點探頭熱穿透實驗123結論：確認人/日期(rq)： 復核人/日期：7.2.2.3.2.3每做一次驗證(ynzhng)記錄一下柜壓差。驗證階段腔內與加熱管側 環(huán)境壓差（Pa） 7580Pa為合格高效側環(huán)境與 腔內壓差（Pa）300350Pa為合格是否符合標準合格 不合格熱穿透01熱穿透02熱穿透03結論：確認人/日期(rq)

26、： 復核人/日期：7.2.2.4挑戰(zhàn)性實驗7.2.2.4.1滅菌能力測試在做熱穿透試驗時，在最冷點、次冷點及再冷點共放入三支生物指示劑（枯草芽孢桿菌，濃度為106個/點），運行DMH-3潔凈對開門干熱滅菌箱操作程序。滅菌后，對各支指示劑進行編號，按無菌操作法，將滅菌后的芽孢條取出，放入營養(yǎng)肉湯培養(yǎng)基，于37培養(yǎng)72小時，不得檢出殘留活菌，將1支未經滅菌的指示劑做陽性對照。滅菌效果確認共運行三次。合格標準：應無菌生長。 滅菌效果確認表 批次序號檢驗結果結論：合格 不合格AA1（最冷點）A2（次冷點）A3（再冷點）BB1（最冷點）B2（次冷點）B3（再冷點）CC1（最冷點）C2（次冷點）C3（再冷點）陰性對照結果：陽性對照結果：結論： 確認人/日期(rq)： 復核人/日期：7.2.3性能(xngnng)確認（PQ）結果匯總(huzng)性能確認完成后，應對性能確認各項進行審核，如各項目均符合標準，則通過性能確認，如發(fā)現偏差，應做偏差分析。項 目是