慢阻肺的發(fā)病機(jī)制、診斷和評估

1、慢阻肺的發(fā)病機(jī)制、診斷和評估1 慢阻肺的定義、發(fā)病機(jī)制內(nèi)容 慢阻肺的診斷、評估 對優(yōu)化慢阻肺治療的一些思考2 慢阻肺的定義、發(fā)病機(jī)制內(nèi)容 慢阻肺的診斷、評估 對優(yōu)化慢阻肺治療的一些思考3慢性阻塞性肺疾病是一種可預(yù)防、可治療的常見疾病特征為持續(xù)存在的氣流受限氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，伴有氣道和肺對有害顆粒或氣體所致慢性炎癥反應(yīng)的增加急性加重和合并癥影響患者整體疾病的嚴(yán)重程度GOLD 2013慢阻肺的定義4GOLD 2013.Zhong N, Wang C, Yao W, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(8):753-60. 與艾滋病一起名列第四大

2、死亡原因的疾病2002年約274萬人死于慢阻肺2020年將成為世界第三大死因全球范圍慢阻肺的流行病學(xué)特點(diǎn)540歲以上人群患病率達(dá)8.2% 第三位死亡原因的疾病診斷率低，只有35.1%的慢阻肺患者被診斷病情較重，超過60%的患者肺功能屬于GOLD 、 級我國慢阻肺的流行病學(xué)特點(diǎn)6炎癥機(jī)制氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)蛋白酶和抗蛋白酶 系統(tǒng)失衡膽堿能神經(jīng)張力增高炎癥細(xì)胞中性粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞T淋巴細(xì)胞 B淋巴細(xì)胞 嗜酸粒細(xì)胞上皮細(xì)胞 炎癥介質(zhì)LTB4IL-8 ,IL-6TNF-TGF-慢阻肺的發(fā)病機(jī)制7過敏哮喘吸煙 、環(huán)境污染、感染 慢阻肺大氣道小氣道小氣道氣道慢性炎癥（氣道、肺實(shí)質(zhì)、肺血管）慢阻肺與哮喘誘發(fā)炎癥的

3、不同點(diǎn)8哮喘致敏因素哮喘型氣道炎癥CD4+T淋巴細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞慢阻肺有害物質(zhì)慢阻肺型氣道炎癥CD8+T淋巴細(xì)胞巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞 可 逆 持續(xù)受限 慢阻肺與哮喘誘發(fā)炎癥的不同點(diǎn)9炎癥機(jī)制氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)蛋白酶和抗蛋白酶 系統(tǒng)失衡膽堿能神經(jīng)張力增高NF-BIL-8中性粒細(xì)募集TNF-抗氧化劑O2-, H202OH., ONOO-抗蛋白酶SLPI1-AT蛋白酶1-抗胰蛋白酶分泌型白細(xì)胞蛋白酶抑制劑彈力素金屬蛋白酶組織抑制劑中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶組織蛋白酶基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)1,9,12顆粒蛋白酶等慢阻肺的發(fā)病機(jī)制10 氣道上皮中樞神經(jīng)系統(tǒng)迷走神經(jīng)副交感神經(jīng)節(jié)AChAChACh炎癥細(xì)胞介質(zhì)粘膜下

4、腺毒蕈堿受體刺激物(如吸煙、細(xì)菌、病毒)氣道平滑肌收縮粘液分泌過多Peter J. Barnes，Chest，2000慢阻肺膽堿能神經(jīng)張力增高發(fā)病機(jī)制11小氣道疾病氣道炎癥氣道纖維化，氣管腔栓塞不斷增加的氣道阻力肺實(shí)質(zhì)損壞肺泡壁破壞彈性回縮力減低氣 流 受 限GOLD 2013慢阻肺氣流受限的機(jī)制12 慢阻肺的定義、發(fā)病機(jī)制內(nèi)容 慢阻肺的診斷、評估 對優(yōu)化慢阻肺治療的一些思考13臨床表現(xiàn)慢性咳嗽、咳痰和（或）呼吸困難應(yīng)行肺功能檢查肺功能測定指標(biāo)是診斷慢阻肺的金標(biāo)準(zhǔn)慢阻肺的診斷要點(diǎn)GOLD 201314應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)、危險(xiǎn)因素接觸史、肺功能檢查等資料綜合分析確定 肺功能測定指標(biāo)是診斷慢阻肺的金標(biāo)

5、準(zhǔn)存在不完全可逆性氣流受限是診斷慢阻肺的必備條件用支氣管舒張劑后FEV1/FVC70%可確定為不完全可逆性氣流受限15慢阻肺的診斷對肺功能診斷標(biāo)準(zhǔn)的評價(jià)老年人：過度診斷小于45歲者：漏診16哮喘早年發(fā)病（常在兒童期）每日癥狀變化大夜間或清晨有癥狀過敏癥：鼻炎和/或濕疹哮喘家族史充血性心衰胸部 X 線：心影擴(kuò)大，肺水腫肺功能容量受限，無氣流受限慢阻肺鑒別診斷（1）GOLD 201317支氣管擴(kuò)張大量膿痰常伴細(xì)菌感染聽診粗濕羅音，杵狀指胸部X線、CT：支氣管擴(kuò)張，管壁增厚結(jié)核任何年齡胸部 X 線：浸潤性，結(jié)節(jié)性病灶微生物檢查可確診結(jié)核好發(fā)區(qū)閉塞性細(xì)支氣管炎發(fā)病年齡較輕、且不吸煙；可能有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

6、或煙霧接觸史、CT在呼氣相顯示低密度影 彌漫性泛細(xì)支氣管炎(DPB)亞洲人群，大多數(shù)為男性非吸煙者；有慢性鼻竇炎；胸片和HRCT 彌漫性小葉中央結(jié)節(jié)影和過度充氣征慢阻肺鑒別診斷（2）GOLD 201318mMRC: The Modified Medical Research Council Dyspnea Scale (改良版英國醫(yī)學(xué)研究委員會呼吸問卷） - 評估呼吸困難程度，能夠預(yù)測將來的死亡風(fēng)險(xiǎn)CAT: 慢阻肺 Assessment Test (慢阻肺評估測試） - 與SGRQ的相關(guān)性非常好19慢阻肺評估-癥狀嚴(yán)重程度GOLD 2013評分呼吸困難嚴(yán)重程度0僅在費(fèi)力運(yùn)動時(shí)出現(xiàn)呼吸困難1平地

7、快步行走或步行爬小坡時(shí)出現(xiàn)氣短2由于氣短，平地行走時(shí)比同齡人慢或者需要停下來休息3在平地行走100米左右或數(shù)分鐘后需要停下來喘氣4因嚴(yán)重呼吸困難以至于不能離開家，或在穿衣服、脫衣服時(shí)出現(xiàn)呼吸困難 Modified Medical Research Council Dyspnea Scale mMRC 呼吸困難評分20CAT從不咳嗽一點(diǎn)痰也沒有沒有任何胸悶的感覺爬坡或上1層樓梯時(shí)，沒有氣喘的感覺在家里能夠做任何事情盡管有肺部疾病，但對外出很有信心睡眠非常好精力旺盛012345012345012345012345012345012345012345012345總是在咳嗽有很多很多痰有很嚴(yán)重的胸悶感

8、覺爬坡或上1層樓梯時(shí)，感覺嚴(yán)重喘不過氣來在家里做任何事情都很受影響由于有肺部疾病，對離開家一點(diǎn)信心都沒有由于有肺部疾病，睡眠相當(dāng)差一點(diǎn)精力都沒有注：數(shù)字0-5表示嚴(yán)重程度，請標(biāo)記最能反映你當(dāng)前情況的選項(xiàng)，在方格中打X，每個(gè)問題只能標(biāo)記1個(gè)選項(xiàng)2122癥狀評估肺功能評價(jià)氣流受限的程度Grades廢除慢阻肺的評估-氣流受限程度Volume, litersTime, seconds54321123456FEV1FEV1正常非正常肺功能測試: 不完全可逆性氣流受限GOLD 201323采用急性加重病史和肺功能評估急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，上一年發(fā)生2次或以上的急性加重或 FEV1%50%預(yù)計(jì)值提示風(fēng)險(xiǎn)增加只要出

9、現(xiàn)至少一次由急性加重導(dǎo)致的住院即可被視為高風(fēng)險(xiǎn)24慢阻肺評估急性加重風(fēng)險(xiǎn)評估GOLD 2013癥狀加重（氣喘）住院風(fēng)險(xiǎn)增加4肺功能下降健康狀態(tài)惡化1.Donaldson GC,et al.Thorax 2002; 57:847-852. 2.Donaldson GC,et al.Eur Respir J 2003; 22:931-936. 3.Seemungal TA,et al.Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:1418-1422. 4.Groenewegen KH,et al.Chest 2003; 124:459-467. 5.Soler-Catal

10、una JJ,et al.Thorax 2005; 60:925-931.死亡風(fēng)險(xiǎn)增加慢阻肺加重導(dǎo)致：肺功能下降癥狀加重（氣喘）健康狀態(tài)惡化住院風(fēng)險(xiǎn)增加4急性加重的危害25經(jīng)常加重非經(jīng)常加重時(shí)間（年）Donaldson GC,et al.Thorax 2002;57:847-852.經(jīng)常加重非經(jīng)常加重時(shí)間（年）時(shí)間（年）經(jīng)常加重非經(jīng)常加重時(shí)間（年）經(jīng)常：中位次加重/年 非經(jīng)常：中位次加重/年急性加重導(dǎo)致肺功能下降 26變差SGRQ評分SGRQ評分無進(jìn)一步加重（n=299）*隨訪期加重（n=133）*入選時(shí) 4周 12周 26周加重導(dǎo)致健康狀態(tài)恢復(fù)緩慢，并對健康狀態(tài)造成持久的損害* 入選時(shí)病例數(shù)

11、SGRQ評分SGRQ評分SGRQ評分無進(jìn)一步加重（n=299）*隨訪期加重（n=133）*入選時(shí) 4周 26周 12周慢阻肺加重后健康狀態(tài)恢復(fù)時(shí)間延長 27存活可能性時(shí)間（月）無加重1-2次加重3次加重Soler-Cataluna JJ,et al.Thorax 2005; 60(11):925-931.隨著加重頻率的增加，慢阻肺患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加28當(dāng)伴有以下合并癥時(shí)，慢阻肺患者的風(fēng)險(xiǎn)增加：心血管事件骨質(zhì)疏松呼吸道感染焦慮和抑郁癥糖尿病肺癌這些合并癥可分別影響患者的住院和死亡29慢阻肺評估-合并癥GOLD 2013CDAB30GOLD 4GOLD 3GOLD 2GOLD 1氣流受限程度癥狀mM

12、RC 0-1CAT 10mMRC 2+CAT 10+2次或更多10急性加重發(fā)作史/年(只要出現(xiàn)至少一次由急性加重導(dǎo)致的住院即可被視為高風(fēng)險(xiǎn))慢阻肺綜合評估GOLD 2011癥狀（mMRC or CAT 評分）如果 mMRC 0-1 or CAT 2 or CAT 10 較多癥狀 (B or D)首先評估癥狀(C)(D) (A)(B)mMRC 0-1CAT 2CAT 10 慢阻肺綜合評估GOLD 201131Risk (GOLD Classification of Airflow Limitation)Risk (Exacerbation history) 2 1 0(C)(D) (A)(B)m

13、MRC 0-1CAT 2CAT 10 Symptoms(mMRC or CAT score)低風(fēng)險(xiǎn)（A or D）GOLD 1 or 2 0或1次急性加重/年高風(fēng)險(xiǎn)(C or D)GOLD 3 or 4 2 次急性加重/年(只要出現(xiàn)至少一次由急性加重導(dǎo)致的住院即可被視為高風(fēng)險(xiǎn))再評估急性加重慢阻肺綜合評估GOLD 201132 慢阻肺的定義、發(fā)病機(jī)制內(nèi)容 慢阻肺的診斷、評估 對優(yōu)化慢阻肺治療的一些思考33GOLD 2013.Carreiro A, et al. Rev Port Pneumol. 2013;19(3):106-113These goals should be reached w

14、ith minimal side effects from treatment, a particular challenge in 慢阻肺 patients because they commonly have comorbidities that also need to be carefully identified and treatment. 上述目標(biāo)（減少當(dāng)前癥狀和降低未來風(fēng)險(xiǎn)）的達(dá)成需要同時(shí)使治療的不良反應(yīng)最小，這對于慢阻肺患者而言是一大挑戰(zhàn)，因?yàn)樗麄兺ǔ：喜⑵渌膊?，同樣需要仔?xì)判斷和治療1。 GOLD指南葡萄牙一項(xiàng)研究顯示：96.5% 慢阻肺患者至少合并一種其他疾病2代謝性疾

15、?。ㄌ悄虿〉龋┬难懿『粑到y(tǒng)疾病焦慮/抑郁骨關(guān)節(jié)性疾病其他百分比（%）長期治療的安全性也是慢阻肺患者臨床管理需要關(guān)注的問題34臨床試驗(yàn)使用含丙酸氟替卡松 (如TORCH研究) 藥物治療的患者中，報(bào)告發(fā)生肺炎的概率更高1, 2觀察性研究在一項(xiàng)流行病學(xué)研究中，使用ICS是導(dǎo)致65歲以上慢阻肺患者肺炎住院風(fēng)險(xiǎn)增加70%的危險(xiǎn)因素3Meta分析使用ICS增加肺炎AE風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 34%41. Calverley PM et al. N Engl J Med 2007; 356:775789; 2. Crim C et al. Eur Respir J 2009; 34:641647.3. Ernst P

16、et al. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176:162166; 4. Drummond MB et al. JAMA 2008; 300:24072416TORCH研究亞組分析：單獨(dú)或聯(lián)合LABA，氟替卡松均增加肺炎風(fēng)險(xiǎn)沙美特羅/氟替卡松沙美特羅氟替卡松安慰劑ICS與肺炎風(fēng)險(xiǎn)：問題的提出3536慢阻肺診斷應(yīng)結(jié)合臨床癥狀和危險(xiǎn)因素接觸史，肺功能測定指標(biāo)是診斷慢阻肺的金標(biāo)準(zhǔn)慢阻肺綜合評估需要基于患者的癥狀、肺功能及急性加重史慢阻肺綜合評估系統(tǒng)強(qiáng)調(diào)了預(yù)防未來風(fēng)險(xiǎn)(急性加重)的重要性小結(jié)穩(wěn)定期慢阻肺患者的藥物治療 穩(wěn)定期慢阻肺藥物治療方案內(nèi)容 穩(wěn)定期慢阻肺治療藥物

17、的藥理學(xué)基礎(chǔ) 穩(wěn)定期慢阻肺治療藥物的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)38 穩(wěn)定期慢阻肺藥物治療方案內(nèi)容 穩(wěn)定期慢阻肺治療藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ) 穩(wěn)定期慢阻肺治療藥物的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)39 緩解癥狀 提高運(yùn)動耐力 改善健康狀況 預(yù)防疾病進(jìn)展 預(yù)防和治療急性加重 降低死亡率GOLD 2013緩解癥狀降低風(fēng)險(xiǎn)GOLD指南提出穩(wěn)定期慢阻肺的治療目標(biāo)40治療策略消除危險(xiǎn)因素：戒煙，藥物治療和尼古丁替代治療藥物治療：減輕癥狀，改善生活治療，增加運(yùn)動耐力41支氣管擴(kuò)張劑是控制癥狀的核心推薦使用吸入劑型2受體激動劑、抗膽堿能藥物、茶堿或者聯(lián)合用藥的選擇取決于藥物的可獲得性、病人癥狀緩解和對副作用的反應(yīng)支氣管擴(kuò)張劑可以作為按需或者是規(guī)律使用

18、來預(yù)防和減輕癥狀吸入長效支氣管擴(kuò)張劑使用方便，相對于短效劑型在維持癥狀緩解上更加有效相對于增加單藥劑量而言，聯(lián)合應(yīng)用多種支氣管擴(kuò)張劑的效果更好，副作用的風(fēng)險(xiǎn)更低支氣管擴(kuò)張劑GOLD 201342長效抗膽堿藥物噻托溴銨、格隆溴銨：24小時(shí)阿地溴銨：12小時(shí)TIOSPIR：比較干粉吸入與Respimat軟霧吸入器，病死率與急性加重風(fēng)險(xiǎn)無差異，后者青光眼增加43在FEV160%預(yù)計(jì)值的慢阻肺患者中， 規(guī)律吸入糖皮質(zhì)激素能改善癥狀、肺功能， 提高生活質(zhì)量，減少急性加重的頻率（A類證據(jù)）對于中度（B類證據(jù)）到極重度患者（A類證據(jù)）而言， 聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素與長效2受體激動劑，在改善肺功能、健康狀態(tài)和減少

19、急性加重方面比單藥更有效口服糖皮質(zhì)激素有許多副作用。由于長期口服激素治療眾所周知的副作用，關(guān)于這種藥物治療的遠(yuǎn)期效果的前瞻性研究也受到了限制糖皮質(zhì)激素GOLD 201344對于存在慢性支氣管炎、重度到極重度慢阻肺、既往有急性加重史的患者，羅氟司特治療使需要糖皮質(zhì)激素治療的中重度急性加重發(fā)生率下降約15-20% （A類證據(jù)）羅氟司特聯(lián)合長效支氣管擴(kuò)張劑仍能改善肺功能（A類證據(jù)） ， 但對患者的相關(guān)預(yù)后，尤其是急性加重方面的作用還存在爭議PDE-4抑制劑GOLD 201345疫苗：流感疫苗的應(yīng)用可以減少慢阻肺患者發(fā)生嚴(yán)重的疾病（如需住院的下呼吸道感染）和死亡（A類證據(jù)）抗生素：抗生素除用于治療慢阻

20、肺感染性急性加重或其他細(xì)菌感染外，目前仍沒有其他應(yīng)用指征（B類證據(jù)）化痰藥和抗氧化劑：許多長期研究評估慢阻肺的常規(guī)化痰治療，結(jié)果卻是有爭議的。目前沒有推薦普遍應(yīng)用這類藥物。N-乙酰半胱氨酸可能具有抗氧化作用，故推測這類藥物對反復(fù)急性加重的患者有一定的治療作用（B類證據(jù)）免疫調(diào)節(jié)劑和鎮(zhèn)咳藥：不推薦常規(guī)使用其他藥物GOLD 201346患 者首 選次選備選ASAMA 需要時(shí)或SABA 需要時(shí)LAMA或LABA或SABA+SAMA茶堿BLAMA或LABALAMA+LABASABA 和/或 SAMA茶堿CICS +LABA或LAMALAMA和LABA或LAMA+PDE4抑制劑或LABA+PDE4抑制劑

21、SABA和/或SAMA茶堿DICS + LABA和/或LAMAICS+LABA+LAMA或ICS+LABA+PDE4抑制劑或LAMA+LABA或LAMA+PDE4抑制劑羧甲司坦SABA和/或SAMA茶堿47慢阻肺穩(wěn)定期藥物治療方案GOLD 2013 穩(wěn)定期慢阻肺藥物治療方案內(nèi)容 穩(wěn)定期慢阻肺治療藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ) 穩(wěn)定期慢阻肺治療藥物的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)48（一）支氣管舒張劑2受體激動M膽堿受體拮抗劑茶堿類49李瑞等, 藥理學(xué)(第五版), 人民衛(wèi)生出版社, 2003.2 -腎上腺素受體激動劑的藥理作用松弛氣道平滑肌抑制肥大細(xì)胞和中性粒細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)減少血管滲漏，減輕組織水腫5019001960200

22、0腎上腺素異丙腎上腺素沙丁胺醇福莫特羅沙美特羅腎上腺素異丙腎上腺素沙丁胺醇沙美特羅福莫特羅特異性/激動劑1和2激動劑選擇性2激動劑選擇性2激動劑選擇性2激動劑起效速度快速起效快速起效快速起效起效慢快速起效作用時(shí)間短效短效短效長效長效Diamant Z, et al. Respir Med. 2007;101(3):378-88. 2受體激動劑的發(fā)展51沙丁胺醇福莫特羅沙美特羅受體親和力高高高起效速度快快慢支氣管舒張作用的持續(xù)時(shí)間短長長激動劑活性完全激動劑完全激動劑部分激動劑親脂性低中高長效速效量效Lotvall J. Respir Med. 2001;95(Suppl B): S7-11.常見

23、2受體激動劑的藥理學(xué)特性52節(jié)前纖維 副交感神經(jīng)節(jié) 節(jié)后纖維乙酰膽堿氣道平滑肌煙堿受體 (+)M1-受體 (+)M2-受體 ()M3-受體 (+)M1起信息傳遞作用，促進(jìn)膽堿能神經(jīng)反射，從而引起支氣管收縮M2抑制乙酰膽堿釋放，使支氣管舒張M3介導(dǎo)Ach，使支氣管收縮，粘液分泌增多阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)傳出支, 通過降低迷走神經(jīng)張力而舒張支氣管M膽堿受體拮抗劑作用機(jī)制53中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組. 支氣管哮喘防治指南（2008）. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2008; 31(3): 177-185.茶堿類藥物作用機(jī)制舒張支氣管平滑肌強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張冠狀動脈、興奮呼吸中樞和呼吸肌等低濃度茶堿具有抗炎和

24、免疫調(diào)節(jié)作用5455 （二）糖皮質(zhì)激素布地奈德丙酸氟替卡松糠酸莫米他松環(huán)索奈德親水性（g/mL)140.10.10.1親脂性log k (0)2.63.12.93.2相對親脂性K (0) BUD=113.22.04.0布地奈德具有適中的親脂性和親水性Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-41.常用吸入型糖皮質(zhì)激素的親脂性和親水性56所處部位親脂性氣管腔適中氣道組織內(nèi)高全身低Lexmuller K, et al. Drug Metab Dispos. 2007; 35(10): 1788-1796.Brattsand R, et

25、 al. Clin Ther. 2003; 25(Suppl C): C28-41.臨床意義較快地溶解于粘液中，迅速被氣道組織吸收，減少因纖毛運(yùn)動和或咳嗽而從痰液被排出的幾率延長在氣道內(nèi)的停留和作用時(shí)間，確保長效抗炎減少在全身組織中的分布和蓄積布地奈德系目前較為理想的ICS5758ICS和LABA分子間具有互補(bǔ)和協(xié)同作用Barnes PJ. Eur Respir J. 2002; 19(1):182-91.抗原病毒?呼吸道高反應(yīng)性巨噬細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞T- 淋巴細(xì)胞ICSLABA病毒？腺苷運(yùn)動粉塵肥大細(xì)胞支氣管收縮血漿滲出感覺神經(jīng)激活I(lǐng)CS和LABA間互補(bǔ)作用59ICSLABA糖皮質(zhì)激素受體抗炎

26、作用支氣管擴(kuò)張?jiān)黾? 腎上腺素受體表達(dá),保護(hù)因2 腎上腺素受體長期暴露于2受體激動劑而引起的受體功能下調(diào)加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用Barnes PJ. Eur Respir J. 2007; 29(3): 58795.ICS和LABA具有協(xié)同作用60 穩(wěn)定期慢阻肺藥物治療方案內(nèi)容 穩(wěn)定期慢阻肺治療藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ) 穩(wěn)定期慢阻肺治療藥物的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)61Szafranski研究、Calverley研究布地奈德/福莫特羅治療慢阻肺療效兩項(xiàng)為期12個(gè)月研究 Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21:7481.Calverley PM, et al. Eur R

27、espir J 2003; 22: 912-919.62篩選期 隨機(jī)3月: 12治療布地奈德/福莫特羅 2 x 160/4.5 g bid 所有患者接受特布他林0.5 mg 作為緩解用藥 布地奈德 2 x 200 g bid 福莫特羅 2 x 4.5 g bid安慰劑0126912345678臨床訪視 18訪視: 停止原先用藥 (Szafranski)N=812或口服強(qiáng)的松龍30 mg qd; 福莫特羅2 x 4.5 g bid (Calverley)N=1022研究設(shè)計(jì)Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21:7481.Calverley PM, e

28、t al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919.63Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21:7481.Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919.+3%布地奈德/福莫特羅布地奈德福莫特羅*p0.05 與安慰劑比;-30-25-20-15-10-50布地奈德/福莫特羅布地奈德福莫特羅-15%-2%p=0.043 布地奈德/福莫特羅與福莫特羅比-24%*-24%*-12%-30-25-20-15-10-50p=0.015 布地奈德/福莫特羅與福莫特羅比*p0.05 與安

29、慰劑比;Calverley Szafranski 5與安慰劑比較的急性加重率（%）急性加重次數(shù)64p0.001 布地奈德/福莫特羅與安慰劑和布地奈德比較; p0.001 福莫特羅與安慰劑比較; p=0.005 布地奈德與安慰劑比較布地奈德/福莫特羅與安慰劑和布地奈德比較; p=0.002 布地奈德/福莫特羅與福莫特羅比較; p0.001 福莫特羅與安慰劑比較FEV1與基線值比較的平均值（%）01234567891011129095100105110115隨機(jī)后時(shí)間 （月）隨機(jī)后時(shí)間 （月）Szafranski0123456789101112808284868890929496981001021

30、04布地奈德/福莫特羅布地奈德福莫特羅安慰劑CalverleySzafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21:7481.Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919.肺功能：FEV165Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21:7481.Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919. *p=0.001 布地奈德/福莫特羅與布地奈德比較p=0.014 布地奈德/福莫特羅與福莫特羅比較;-8-7-6-5-4

31、-3-2-10布地奈德/福莫特羅布地奈德福莫特羅 * * *p0.01 與安慰劑比較 *p0.05 與安慰劑比較布地奈德/福莫特羅布地奈德福莫特羅*p0.01與安慰劑比較*p0.05與安慰劑比較-8-7-6-5-4-3-2-10 * *與安慰劑比較CalverleySzafranski與安慰劑比，SGRQ總分的平均變化值生命質(zhì)量（SGRQ 評分）6667丙酸氟替卡松500ug bid（n=1534）沙美特羅50ug bid（n=1521） 隨機(jī)、雙盲研究：全球42個(gè)國家，444個(gè)研究中心的6112名患者參加2周隨機(jī)1年2年3年研究期間每12周確認(rèn)生命體征，記錄任何非計(jì)劃訪視和不良時(shí)間；每24周

32、進(jìn)行肺功能檢測和健康狀況的評估Calverley PM, et al. N Engl J Med 2007;356:775-89.TORCH：研究設(shè)計(jì)Calverley PM, et al. N Engl J Med 2007;356:775-89 氟替卡松組：16% 安慰劑組：15.2% 沙美特羅組：13.5%沙美特羅/氟替卡松組：12.6% （vs. 安慰劑組 NS）3年中所有原因死亡比例沙美特羅/氟替卡松組與安慰劑組相比，無顯著性差異（）主要終點(diǎn)：全因死亡68*與安慰劑相比p0.001; 與沙美特羅相比 p=0.002; 與丙酸氟替卡松相比每年急性加重的平均次數(shù)*降低25%01安慰劑沙美

33、特羅氟替卡松沙美特羅/氟替卡松Calverley PM, et al. N Engl J Med. 2007;356:775-89.中重度急性加重頻率6970Calverley PM, et al. N Engl J Med 2007;356:775-89 氟替卡松組：-15ml 安慰劑組：-62ml 沙美特羅組：-21ml 沙美特羅/氟替卡松組：+29ml3年治療期FEV1變化均值沙美特羅/氟替卡松組vs. 安慰劑組 沙美特羅/氟替卡松組vs. 沙美特羅組 沙美特羅/氟替卡松組vs. 氟替卡松組 肺功能：FEV1注：SGRQ降低4分以上被認(rèn)為具有臨床意義Calverley PM, et al

34、. N Engl J Med 2007;356:775-893年治療期評分降低均值沙美特羅/氟替卡松組與其他三組相比，SGRQ評分改善顯著 （vs. 安慰劑組 ，vs. 沙美特羅組 ，vs. 氟替卡松組 ）生命質(zhì)量（SGRQ評分）71CLIMB研究對于重度的慢阻肺患者，聯(lián)合使用ICS/LABA 和LAMA可以進(jìn)一步改善臨床療效72Welte T et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 180: 741750.噻托溴銨 18 g qd + 布地奈德/福莫特羅都保 320/9 g bid (n= 329)噻托溴銨 18 g qd+ 安慰劑都保 bid (n=

35、 331)Welte T, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 180: 741750.噻托溴銨 18 g qd入選篩選期治療期隨機(jī)訪視1停用ICS特布他林都保0.5 mg/劑 作為緩解藥訪視123456周-2-201612訪視2前2周停用LABA，訪視2前4周停用ICS主要研究終點(diǎn)： 晨間給藥前FEV1的改變次要研究終點(diǎn)：（1）晨間給藥前和給藥后肺功能：給藥前FVC和IC；給藥后FEV1、FVC和IC；（2）GCSQ，CDLM ，SGRQ-C （3）急性加重，緩解藥使用等CLIMB研究設(shè)計(jì)：為期12周、隨機(jī)、雙盲、雙模擬研究73B)研究周給藥前 F

36、EV1(L)-303691215研究周-303691215A)布地奈德/福莫特羅 + 噻托溴銨 安慰劑 + 噻托溴銨 *p0.001 布地奈德/福莫特羅+噻托溴銨 vs. 安慰劑+噻托溴銨改變值 (%)0642-2-4-60Welte T, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 180: 741750.主要研究終點(diǎn)：給藥前FEV1改善740Q1 + Q2Q1Q2均值Q1 + Q2Q1Q2均值Q1 + Q2Q1Q2均值用藥前晨間癥狀用藥5分鐘后晨間癥狀用藥15 分鐘后晨間癥狀Q1 = 氣促Q(mào)2 = 胸悶研究最后一周和篩選期相比平均變化值晨間癥狀評分采用G

37、CSQp 值，布地奈德/福莫特羅+噻托溴銨 vs. 安慰劑+噻托溴銨布地奈德/福莫特羅 + 噻托溴銨安慰劑 + 噻托溴銨 Welte T, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 180: 741750.改善氣促和胸悶癥狀75Cox-風(fēng)險(xiǎn)比：0.38 (95% CI 0.25, 0.57, p0.001)平均急性加重次數(shù)/患者0153045607590隨機(jī)分組后天數(shù)布地奈德/福莫特羅+ 噻托溴銨安慰劑+ 噻托溴銨 62%Welte T, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 180: 741750.急性加重76研究最后一次訪視和基線期相比生命質(zhì)量提高63626160595857-303691215研究周SGRQ 總分SGRQ-C 總體評分平均 SCRQ-C 評分改變值布地奈德/福莫特羅+噻托溴銨安慰劑+噻托溴銨0-6-5-4-3-2-10Welte T, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 180: 741750.患者生命質(zhì)量77一項(xiàng)比較聯(lián)合制劑布地奈德/福莫特羅和氟替卡松/沙美特羅治療慢阻肺的回顧性配對隊(duì)列研究一項(xiàng)基于日常臨床醫(yī)療數(shù)據(jù)的配對研究78Providing Answers To Healthcare by Observational Studi