口服固體制劑車間生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證方案(共42頁(yè))

1、*生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證文件編號(hào)：*00版 本 號(hào)：01頁(yè) 碼： PAGE 15 / 14*生產(chǎn)(shngchn)設(shè)備清潔(qngji)驗(yàn)證(ynzhng)* 制 藥 有 限 公 司* CO，LTD起 草 人：起草日期：頒發(fā)部門：審 核 人：審核日期：生效日期：批 準(zhǔn) 人：批準(zhǔn)日期：復(fù)印編號(hào)：分發(fā)部門、份數(shù)質(zhì)量部生產(chǎn)部設(shè)備室物控室行政部財(cái)務(wù)部銷售部目 錄 TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _Toc361146217 1背景(bijng)資料 PAGEREF _Toc361146217 h 2 HYPERLINK l _Toc361146218 1.1 概述(i sh)： PAG

2、EREF _Toc361146218 h 2 HYPERLINK l _Toc361146219 1.2 目的(md) PAGEREF _Toc361146219 h 2 HYPERLINK l _Toc361146220 1.3 范圍 PAGEREF _Toc361146220 h 2 HYPERLINK l _Toc361146221 1.4 相關(guān)的文件 PAGEREF _Toc361146221 h 2 HYPERLINK l _Toc361146222 1.5 周期 PAGEREF _Toc361146222 h 3 HYPERLINK l _Toc361146223 2責(zé)任 PAGE

3、REF _Toc361146223 h 4 HYPERLINK l _Toc361146224 3設(shè)備 PAGEREF _Toc361146224 h 5 HYPERLINK l _Toc361146225 3.1 設(shè)備清單 PAGEREF _Toc361146225 h 5 HYPERLINK l _Toc361146226 3.2 驗(yàn)證范圍設(shè)備 PAGEREF _Toc361146226 h 5 HYPERLINK l _Toc361146227 4測(cè)試方法 PAGEREF _Toc361146227 h 6 HYPERLINK l _Toc361146228 4.1 取樣方法 PAGER

4、EF _Toc361146228 h 6 HYPERLINK l _Toc361146229 5接受限度 PAGEREF _Toc361146229 h 6 HYPERLINK l _Toc361146230 5.1 目測(cè)檢查 PAGEREF _Toc361146230 h 6 HYPERLINK l _Toc361146231 5.2 微生物檢測(cè)法 PAGEREF _Toc361146231 h 6 HYPERLINK l _Toc361146232 5.3 殘留限度計(jì)算 PAGEREF _Toc361146232 h 7 HYPERLINK l _Toc361146233 5.4 檢測(cè)次數(shù)

5、 PAGEREF _Toc361146233 h 7 HYPERLINK l _Toc361146234 6風(fēng)險(xiǎn)分析 PAGEREF _Toc361146234 h 7 HYPERLINK l _Toc361146235 7抽樣計(jì)劃 PAGEREF _Toc361146235 h 8 HYPERLINK l _Toc361146236 7.1 擦拭法取樣 PAGEREF _Toc361146236 h 8 HYPERLINK l _Toc361146245 7.2 微生物擦拭法取樣 PAGEREF _Toc361146245 h 11 HYPERLINK l _Toc361146255 8對(duì)不

6、符合接受限度的測(cè)試結(jié)果所采取的措施 PAGEREF _Toc361146255 h 14 HYPERLINK l _Toc361146256 9再驗(yàn)證 PAGEREF _Toc361146256 h 14 HYPERLINK l _Toc361146257 10清潔驗(yàn)證過程記錄 PAGEREF _Toc361146257 h 14 HYPERLINK l _Toc361146258 11結(jié)論 PAGEREF _Toc361146258 h 141背景資料1.1 概述(i sh)：本公司口服固體制劑(zhj)車間生產(chǎn)設(shè)備用于多個(gè)產(chǎn)品的生產(chǎn)，為了防止交叉污染，須對(duì)設(shè)備的清潔進(jìn)行驗(yàn)證，確保(qubo

7、)清潔的完全和徹底。本驗(yàn)證以*生產(chǎn)后，按各設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行清洗，用擦拭法取樣，檢測(cè)設(shè)備中主要活性成分的殘留物和設(shè)備表面殘留的細(xì)菌數(shù)，共做三批產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后的設(shè)備清潔驗(yàn)證，驗(yàn)證其結(jié)果在規(guī)定的許可范圍之內(nèi)，不會(huì)對(duì)下一品種的質(zhì)量造成影響，從而保證連續(xù)穩(wěn)定、符合要求藥品大生產(chǎn)的實(shí)際要求。1.2 目的通過外觀檢查（目測(cè)）、理化檢驗(yàn)及微生物限度檢查等方法來考查清潔后的各設(shè)備的清潔效果，驗(yàn)證各設(shè)備清潔規(guī)程的可操作性，以表明各設(shè)備清潔方法能夠滿足生產(chǎn)工藝的要求，不會(huì)對(duì)下一批次的產(chǎn)品造成污染或交叉污染。1.3 范圍本方案適用于口服固體制劑車間生產(chǎn)設(shè)備清潔效果的評(píng)價(jià)。1.4 相關(guān)的文件關(guān)鍵規(guī)程列表如下：序

8、號(hào)文件名稱文件編號(hào)1*型高效粉碎機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程2*型槽式混合機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程3*型搖擺顆粒機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程4*型熱風(fēng)循環(huán)烘箱清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程5*型三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程6*旋轉(zhuǎn)式壓*機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程7*型高效包衣機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程8*型自動(dòng)泡罩包裝機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程9容器具清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程10驗(yàn)證指南-清潔驗(yàn)證11清潔驗(yàn)證設(shè)備表面取樣標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程12清潔驗(yàn)證中最壞情況的選擇13檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程14微生物限度檢查法標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程1.5 周期三批生產(chǎn)后，分別進(jìn)行清潔驗(yàn)證(ynzhng)研究。2責(zé)任(zrn)2.1驗(yàn)證(ynzhng)委員會(huì)（組長(zhǎng)）負(fù)責(zé)審閱并批準(zhǔn)驗(yàn)證(ynzhng)方

9、案；負(fù)責(zé)驗(yàn)證結(jié)論(jiln)的判定批準(zhǔn)。2.2設(shè)備部負(fù)責(zé)組織試驗(yàn)所需儀器、設(shè)備的驗(yàn)證；負(fù)責(zé)儀器、儀表、量具等的校正；負(fù)責(zé)設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)；負(fù)責(zé)設(shè)備的操作。2.3質(zhì)量部負(fù)責(zé)取樣及提供驗(yàn)證所需檢測(cè)數(shù)據(jù)；負(fù)責(zé)收集各項(xiàng)驗(yàn)證、試驗(yàn)記錄，并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析；驗(yàn)證過程監(jiān)督檢查確保結(jié)果可靠性；負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的批準(zhǔn)和驗(yàn)證報(bào)告的批準(zhǔn)。2.3.1 QAQA負(fù)責(zé)驗(yàn)證現(xiàn)場(chǎng)執(zhí)行的監(jiān)控；負(fù)責(zé)驗(yàn)證草案及報(bào)告的審核；負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證中出現(xiàn)的問題提出指導(dǎo)意見、執(zhí)行偏差調(diào)查、批準(zhǔn)變更等。2.3.2 QCQC負(fù)責(zé)完成驗(yàn)證中規(guī)定的檢驗(yàn)項(xiàng)，同時(shí)將檢驗(yàn)過程和結(jié)果記錄在相應(yīng)的檢驗(yàn)記錄和本草案設(shè)計(jì)的附件記錄表中，在檢驗(yàn)過程中目產(chǎn)生的任何打印記錄須附在

10、相應(yīng)的記錄表中。2.4生產(chǎn)部負(fù)責(zé)對(duì)工藝驗(yàn)證方案的起草、審閱驗(yàn)證方案數(shù)據(jù)和最后的報(bào)告；審核驗(yàn)證對(duì)所需的測(cè)試項(xiàng)目是否全部完成可上報(bào)批準(zhǔn)；負(fù)責(zé)組織生產(chǎn)車間按照驗(yàn)證計(jì)劃進(jìn)行實(shí)施；負(fù)責(zé)現(xiàn)場(chǎng)對(duì)操作過程進(jìn)行指導(dǎo)；負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證中出現(xiàn)的問題提出指導(dǎo)意見、執(zhí)行偏差調(diào)查、批準(zhǔn)變更等。3設(shè)備3.1 設(shè)備(shbi)清單序號(hào)設(shè)備編號(hào)設(shè)備名稱與產(chǎn)品接觸面積（）1YL-01-05-107*型高效粉碎機(jī)2YL-01-05-103*型槽式混合機(jī)3YL-01-05-104*型搖擺顆粒機(jī)4YL-01-05-102*型熱風(fēng)循環(huán)烘箱5YL-01-05-105*型三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)6YL-01-05-108*旋轉(zhuǎn)式壓*機(jī)7YL-01-05-1

11、09*型高效包衣機(jī)8YL-01-05-110*型自動(dòng)泡罩包裝機(jī)9工器具、容量具3.2 驗(yàn)證(ynzhng)范圍設(shè)備序號(hào)設(shè)備名稱1*型高效粉碎機(jī)2*型槽式混合機(jī)3*型搖擺顆粒機(jī)4*型熱風(fēng)循環(huán)烘箱5*型三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)6*旋轉(zhuǎn)式壓*機(jī)7*型高效包衣機(jī)8*型自動(dòng)泡罩包裝機(jī)4測(cè)試方法清潔(qngji)驗(yàn)證研究用擦拭取樣和淋洗液法取樣。驗(yàn)證研究之前，選擇的棉簽的特性應(yīng)適合并進(jìn)行回收率研究。驗(yàn)證研究包括主要表面積和難清潔(qngji)部位的擦拭。對(duì)殘留成分擦拭取樣，對(duì)部分管道淋洗液取樣(qyng)進(jìn)行微生物測(cè)定。（殘留成分測(cè)試方法及驗(yàn)證見附件12到附件14）4.1 取樣方法4.1.1 殘留成分測(cè)定擦拭法戴手

12、套使用無菌棉簽1支，用75%乙醇濕潤(rùn)后，并將其靠在瓶口上擠壓以擠去多余的溶劑，擦拭25cm2。擦拭時(shí)，將棉簽頭按在取樣部位表面上，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，在向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移到另一邊，擦拭過程應(yīng)覆蓋整個(gè)確定的取樣表面，翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)行擦拭但與前次擦拭移動(dòng)方向垂直，將棉簽放入25ml甲醇溶液中旋渦震蕩10min，樣品應(yīng)貼上標(biāo)簽，注明樣品名稱、批號(hào)、樣品編號(hào)、取樣人及取樣日期。4.1.2 微生物測(cè)定擦拭法戴手套使用無菌棉簽4支，分別用0.9%滅菌氯化鈉溶液濕潤(rùn)后，并將其靠在瓶口上擠壓以擠去多余的溶劑，擦拭100cm2。擦拭時(shí)，將棉簽頭按在取樣部位表面上，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣

13、表面，在向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移到另一邊，擦拭過程應(yīng)覆蓋整個(gè)確定的取樣表面，翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)行擦拭但與前次擦拭移動(dòng)方向垂直，擦拭完成后，將藥簽放入盛有25ml0.9%滅菌氯化鈉溶液的試管中，并用塞子塞緊密封，試管外壁應(yīng)標(biāo)記樣品名稱、批號(hào)、樣品編號(hào)、取樣人及取樣日期。將棉簽試管置旋渦震蕩器上震蕩10min后，按照微生物限度檢查方法檢查。4.1.3 微生物測(cè)定最終淋洗水取樣法淋洗液直接取樣50100ml，樣品應(yīng)貼上標(biāo)簽，注明樣品名稱、批號(hào)、樣品編號(hào)、取樣人及取樣日期。取水樣1ml，照微生物限度檢查法檢查。5接受限度5.1 目測(cè)檢查設(shè)備在清潔后，無可見的物質(zhì)殘留在設(shè)備表面5.2 微生物

14、檢測(cè)法對(duì)擦拭樣品：微生物限度 100CFU/25cm2 對(duì)淋洗液樣品(yngpn)：微生物限度(xind): 100CFU/ml5.3 殘留限度(xind)計(jì)算本車間同時(shí)生產(chǎn)多個(gè)產(chǎn)品，結(jié)合各產(chǎn)品的劑量、生產(chǎn)批量，常規(guī)限度等因素，確定*生產(chǎn)清潔后的殘留限度為22g/100cm2。（計(jì)算過程見附件16）5.4 檢測(cè)次數(shù)三批*（140301、140302、140303）生產(chǎn)結(jié)束后分別進(jìn)行清潔驗(yàn)證。6風(fēng)險(xiǎn)分析由于上一產(chǎn)品生產(chǎn)對(duì)下一產(chǎn)品的污染并不是均勻分布在整個(gè)設(shè)備的接觸面上，因此清潔驗(yàn)證的殘留成分抽樣計(jì)劃的確定必須先進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，且在風(fēng)險(xiǎn)分析中確定清潔驗(yàn)證的關(guān)鍵部位。風(fēng)險(xiǎn)分析見附件1到附件8風(fēng)險(xiǎn)分析表

15、。7抽樣計(jì)劃生產(chǎn)結(jié)束后及時(shí)按清潔規(guī)程清潔，清潔后取樣檢測(cè)殘留量，取樣方法(fngf)及設(shè)備各取樣部位如下：7.1 擦拭法取樣(qyng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)(fngxin)分析，在下列抽樣部位取樣：7.1.1 *型高效粉碎機(jī)共取樣4個(gè)點(diǎn)：部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）加料斗上側(cè)面253下側(cè)面253出料口內(nèi)表面253粉碎齒內(nèi)表面2537.1.2 *型槽式混合機(jī)共取樣4個(gè)點(diǎn)部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）混料倉(cāng)內(nèi)側(cè)前表面253內(nèi)側(cè)后表面253攪拌槳表面253蓋內(nèi)表面2537.1.3 *型搖擺顆粒機(jī)共取樣4個(gè)點(diǎn)部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）加料斗內(nèi)側(cè)前表面253內(nèi)側(cè)后表面253滾軸表面253出料口內(nèi)表

16、面2537.1.4 *型熱風(fēng)循環(huán)烘箱共取樣2個(gè)點(diǎn)部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）托盤內(nèi)表面253烘箱內(nèi)壁內(nèi)表面2537.1.5 *型三維運(yùn)動(dòng)(yndng)混合機(jī)共取樣(qyng)3個(gè)點(diǎn)部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）加料口內(nèi)表面253混合倉(cāng)內(nèi)表面253出料口內(nèi)表面2537.1.6 *旋轉(zhuǎn)式壓*機(jī)共取樣(qyng)7個(gè)點(diǎn)部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）下料斗內(nèi)表面253加料器表面253出*器內(nèi)表面253除粉器內(nèi)表面253轉(zhuǎn)盤表面253底面253?？變?nèi)表面2537.1.7 *型高效包衣機(jī)共取樣5個(gè)點(diǎn)部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）包衣鍋側(cè)面253底部253頂部253接縫處253邊緣2537

17、.1.8 *型自動(dòng)(zdng)泡罩包裝機(jī)共取樣(qyng)4個(gè)點(diǎn)部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）加料斗側(cè)面253底部253盤刷表面253滾刷表面2537.2 微生物擦拭法取樣(qyng)7.2.1 *型高效(o xio)粉碎機(jī)共取樣(qyng)4個(gè)點(diǎn)：部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）加料斗上側(cè)面100下側(cè)面100出料口內(nèi)表面100粉碎齒內(nèi)表面1007.2.2 *型槽式混合機(jī)共取樣(qyng)4個(gè)點(diǎn)部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）混料倉(cāng)內(nèi)側(cè)前表面100內(nèi)側(cè)后表面100攪拌槳表面100蓋內(nèi)表面1007.2.3 *型搖擺顆粒機(jī)共取樣4個(gè)點(diǎn)部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）加料斗內(nèi)側(cè)前表面100

18、內(nèi)側(cè)后表面100滾軸表面100出料口內(nèi)表面1007.2.4 *型熱風(fēng)循環(huán)烘箱共取樣2個(gè)點(diǎn)部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）托盤內(nèi)表面100烘箱內(nèi)壁內(nèi)表面1007.2.5 *型三維運(yùn)動(dòng)(yndng)混合機(jī)共取樣(qyng)3個(gè)點(diǎn)部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）加料口內(nèi)表面100混合倉(cāng)內(nèi)表面100出料口內(nèi)表面1007.2.6 *旋轉(zhuǎn)式壓*機(jī)共取樣(qyng)7個(gè)點(diǎn)部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）下料斗內(nèi)表面100加料器表面100出*器內(nèi)表面100除粉器內(nèi)表面100轉(zhuǎn)盤表面100底面100?？變?nèi)表面1007.2.7 *型高效包衣機(jī)共取樣8個(gè)點(diǎn)部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）配液罐頂部100側(cè)面

19、100底部100包衣鍋側(cè)面100底部100頂部100接縫處100邊緣1007.2.8 *型自動(dòng)(zdng)泡罩包裝機(jī)共取樣(qyng)4個(gè)點(diǎn)部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）加料斗側(cè)面100底部100盤刷表面100滾刷表面1007.3微生物最終(zu zhn)淋洗水取樣取樣設(shè)備： *型高效包衣機(jī)淋洗水取樣部位：硅膠管、噴槍8對(duì)不符合接受限度的測(cè)試結(jié)果所采取的措施檢查(jinch)測(cè)試過程8.1 檢查分析(fnx)所用的儀器 8.2 檢查(jinch)實(shí)驗(yàn)步驟8.3 檢查抽樣過程QA，QC及生產(chǎn)部對(duì)檢查結(jié)果進(jìn)行討論修改驗(yàn)證計(jì)劃，對(duì)不符合的項(xiàng)目進(jìn)行重驗(yàn)證。9再驗(yàn)證在下列情況發(fā)生時(shí)，必須考慮是否要進(jìn)

20、行再驗(yàn)證：清潔程序變化時(shí)清潔劑變化時(shí)產(chǎn)品變化時(shí)10清潔驗(yàn)證過程記錄 附件1-8 風(fēng)險(xiǎn)分析表附件9 目檢和取樣附件10 殘留成分分析結(jié)果附件11 微生物分析結(jié)果附件12 殘留成分*含量測(cè)定方法及測(cè)定方法驗(yàn)證附件13 取樣回收率試驗(yàn)附件14 清洗驗(yàn)證棉簽特性研究附件15 清洗驗(yàn)證棉簽取樣附件16 接受限度的計(jì)算附件17 清潔驗(yàn)證殘留成分分析結(jié)果11結(jié)論測(cè)試結(jié)果不得大于計(jì)算出的檢測(cè)限.設(shè)備的清潔程序可以有效清除產(chǎn)品殘留，認(rèn)為驗(yàn)證有效。微生物限度符合要求。附件(fjin)1：風(fēng)險(xiǎn)(fngxin)分析表設(shè)備(shbi)名稱：*型高效粉碎機(jī) 日期：部件名稱加料斗出料斗粉碎齒取樣藥品接觸面內(nèi)表面內(nèi)表面內(nèi)表面

21、是否關(guān)鍵點(diǎn)是是是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與前批產(chǎn)品交叉污染的可能性與前批產(chǎn)品交叉污染的可能性與前批產(chǎn)品交叉污染的可能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中級(jí)中級(jí)中級(jí)是否確認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)是是是驗(yàn)證可能的原因清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效驗(yàn)證措施在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果驗(yàn)證計(jì)劃見清潔驗(yàn)證方案見清潔驗(yàn)證方案見清潔驗(yàn)證方案日期負(fù)責(zé)人附件2：風(fēng)險(xiǎn)分析表設(shè)備(shbi)名稱：*型槽式混合機(jī) 日期(rq)：部件名稱混料倉(cāng)攪拌槳蓋取樣藥品接觸面內(nèi)表面內(nèi)表面內(nèi)表面是否關(guān)鍵點(diǎn)是是是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與前批產(chǎn)品交叉污染的可能性與前批產(chǎn)品交叉污染的可能性與前批產(chǎn)品交叉污染的可能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中級(jí)高級(jí)中級(jí)是

22、否確認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)是是是驗(yàn)證可能的原因清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效驗(yàn)證措施在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果驗(yàn)證計(jì)劃見清潔驗(yàn)證方案見清潔驗(yàn)證方案見清潔驗(yàn)證方案日期負(fù)責(zé)人附件(fjin)3：風(fēng)險(xiǎn)分析表設(shè)備(shbi)名稱：*型搖擺(yobi)顆粒機(jī) 日期(rq)：部件名稱加料斗滾軸出料口取樣藥品接觸面內(nèi)表面內(nèi)表面內(nèi)表面是否關(guān)鍵點(diǎn)是是是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與前批產(chǎn)品交叉污染的可能性與前批產(chǎn)品交叉污染的可能性與前批產(chǎn)品交叉污染的可能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中級(jí)高級(jí)中級(jí)是否確認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)是是是驗(yàn)證可能的原因清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效驗(yàn)證措施在規(guī)定部

23、位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果驗(yàn)證計(jì)劃見清潔驗(yàn)證方案見清潔驗(yàn)證方案見清潔驗(yàn)證方案日期負(fù)責(zé)人附件4：風(fēng)險(xiǎn)分析表設(shè)備(shbi)名稱：*型熱風(fēng)(r fn)循環(huán)烘箱 日期(rq)：部件名稱托盤烘箱內(nèi)壁取樣藥品接觸面內(nèi)表面內(nèi)表面是否關(guān)鍵點(diǎn)是是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與前批產(chǎn)品交叉污染的可能性與前批產(chǎn)品交叉污染的可能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中級(jí)高級(jí)是否確認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)是是驗(yàn)證可能的原因清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效驗(yàn)證措施在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果驗(yàn)證計(jì)劃見清潔驗(yàn)證方案見清潔驗(yàn)證方案日期負(fù)責(zé)人附件5：風(fēng)險(xiǎn)分析表設(shè)備(shbi)名稱：*型三維運(yùn)動(dòng)(yndng)混合機(jī) 日期(rq)：部件

24、名稱加料口混合倉(cāng)出料口取樣藥品接觸面內(nèi)表面內(nèi)表面內(nèi)表面是否關(guān)鍵點(diǎn)是是是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與前批產(chǎn)品交叉污染的可能性與前批產(chǎn)品交叉污染的可能性與前批產(chǎn)品交叉污染的可能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中級(jí)高級(jí)中級(jí)是否確認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)是是是驗(yàn)證可能的原因清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效驗(yàn)證措施在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果驗(yàn)證計(jì)劃見清潔驗(yàn)證方案見清潔驗(yàn)證方案見清潔驗(yàn)證方案日期負(fù)責(zé)人附件6：風(fēng)險(xiǎn)分析表設(shè)備(shbi)名稱：*旋轉(zhuǎn)式壓*機(jī) 日期(rq)：部件名稱下料斗加料器出*器除粉器轉(zhuǎn)盤膜孔取樣藥品接觸面內(nèi)表面表面內(nèi)表面內(nèi)表面表面內(nèi)表面是否關(guān)鍵點(diǎn)是是是是是是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與前批產(chǎn)

25、品交叉污染的可能性與前批產(chǎn)品交叉污染的可能性與前批產(chǎn)品交叉污染的可能性與前批產(chǎn)品交叉污染的可能性與前批產(chǎn)品交叉污染的可能性與前批產(chǎn)品交叉污染的可能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中級(jí)高級(jí)中級(jí)中級(jí)中級(jí)高級(jí)是否確認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)是是是是是是驗(yàn)證可能的原因清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效驗(yàn)證措施在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果驗(yàn)證計(jì)劃見清潔驗(yàn)證方案見清潔驗(yàn)證方案見清潔驗(yàn)證方案見清潔驗(yàn)證方案見清潔驗(yàn)證方案見清潔驗(yàn)證方案日期負(fù)責(zé)人附件(fjin)7：風(fēng)險(xiǎn)分析表

26、設(shè)備(shbi)名稱：*型高效(o xio)包衣機(jī) 日期(rq)：部件名稱包衣鍋硅膠管噴槍配液罐取樣藥品接觸面內(nèi)表面及孔內(nèi)表面內(nèi)表面內(nèi)表面是否關(guān)鍵點(diǎn)是是是是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與前批產(chǎn)品交叉污染的可能性與前批產(chǎn)品交叉污染的可能性與前批產(chǎn)品交叉污染的可能性與前批產(chǎn)品交叉污染的可能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估高級(jí)中級(jí)高級(jí)中級(jí)是否確認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)是是是是驗(yàn)證可能的原因清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效驗(yàn)證措施在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果驗(yàn)證計(jì)劃見清潔驗(yàn)證方案見清潔驗(yàn)證方案見清潔驗(yàn)證方案見清潔驗(yàn)證方案日期負(fù)責(zé)人附件8：風(fēng)險(xiǎn)分析表設(shè)備(s

27、hbi)名稱：*型自動(dòng)(zdng)泡罩包裝機(jī) 日期(rq)：部件名稱加料斗盤刷滾刷取樣藥品接觸面內(nèi)表面表面表面是否關(guān)鍵點(diǎn)是是是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與前批產(chǎn)品交叉污染的可能性與前批產(chǎn)品交叉污染的可能性與前批產(chǎn)品交叉污染的可能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中級(jí)中級(jí)中級(jí)是否確認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)是是是驗(yàn)證可能的原因清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效驗(yàn)證措施在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果驗(yàn)證計(jì)劃見清潔驗(yàn)證方案見清潔驗(yàn)證方案見清潔驗(yàn)證方案日期負(fù)責(zé)人附件9：目檢和取樣(qyng)產(chǎn)品名稱： 批 號(hào)： 批 量： 設(shè) 備： No.部件名稱目檢取樣殘留成分取樣微生物1清潔 不清潔完成 未完成完成

28、 未完成2清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成3清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成4清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成5清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成6清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成7清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成8清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成9清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成10清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成11清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成備注： 簽名： 日期： 年 月 日附件(fjin)10殘留成分(chng fn)分析結(jié)果產(chǎn)品名稱： 批 號(hào)： 批 量： 設(shè) 備： No.部件名稱取樣位置殘留量（g/100cm2）結(jié)論1合格 不合格2合格 不合

29、格3合格 不合格4合格 不合格5合格 不合格6合格 不合格7合格 不合格8合格 不合格9合格 不合格10合格 不合格11合格 不合格備注： 合格標(biāo)準(zhǔn)：小于22g/100cm2 簽名： 日期： 年 月 日附件(fjin)11微生物分析(fnx)結(jié)果產(chǎn)品名稱： 批 號(hào)： 批 量： 設(shè) 備： No.部件名稱取樣位置結(jié)論1合格 不合格2合格 不合格3合格 不合格4合格 不合格5合格 不合格6合格 不合格7合格 不合格8合格 不合格9合格 不合格10合格 不合格11合格 不合格備注： 合格標(biāo)準(zhǔn)： 簽名： 日期： 年 月 日附件(fjin)12殘留(cnli)成分*含量(hnling)測(cè)定方法及驗(yàn)證(yn

30、zhng)1安全戴防護(hù)手套和安全眼鏡使用有機(jī)溶媒時(shí)要用通風(fēng)櫥2設(shè)備和物料2.1 設(shè)備 高效液相色譜儀 移液管 容量瓶 防護(hù)手套2.2 物料*對(duì)照品；純化水，色譜甲醇、乙腈；3程序此試驗(yàn)的目的是確定*的測(cè)定方法，并對(duì)測(cè)定方法進(jìn)行驗(yàn)證。4*含量測(cè)定方法采用高效液相色譜法測(cè)定（中國(guó)藥典2010年版二部附錄 D）【固 定 相】 十八烷基硅烷鍵合硅膠【流 動(dòng) 相】 0.02mol/L磷酸二氫鈉緩沖液-乙腈(*:*）【檢測(cè)波長(zhǎng)】 *nm【流 速】 1.0ml/min【柱 溫】 35【進(jìn)樣體積】 20l5*含量測(cè)定方法的驗(yàn)證5.1 線性稱取*對(duì)照品24.51mg，置100ml容量瓶中，加流動(dòng)相溶解并定容至刻

31、度，再精密吸取1ml置100ml容量瓶中，加流動(dòng)相溶解并定容至刻度，作為*標(biāo)準(zhǔn)曲線母液。分別精密吸取1、2、3、4、5、6ml*標(biāo)準(zhǔn)曲線母液置50ml容量瓶中，加流動(dòng)相溶解并定容至刻度，作為標(biāo)準(zhǔn)曲線溶液。分別精密吸取標(biāo)準(zhǔn)曲線(qxin)溶液20l，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，以峰面積為縱坐標(biāo)，濃度為橫坐標(biāo)，聯(lián)合原點(diǎn)，求線性回歸方程，結(jié)果(ji gu)如下：*清潔驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)(biozhn)曲線No.吸取量（ml）濃度（ng/ml）峰面積10002149.0270783298.041526943147.062111054196.0827565652451242865根據(jù)測(cè)定

32、結(jié)果，*濃度在0294.12ng/ml范圍內(nèi)線性良好。5.2 檢測(cè)限該分析方法*的檢測(cè)限為0.098ng/ml。5.3 定量限該分析方法*的檢測(cè)限為0.49ng/ml。5.4 溶液穩(wěn)定性照殘留溶劑擦拭法，將取樣后的棉簽放入25ml甲醇溶液中旋渦震蕩10min，定容，濾過，濾液置冰箱中冷藏保存，分別于0、2、8、13、19天取樣，測(cè)定，結(jié)果如下：時(shí)間0天2天8天13天19天RSD峰面積23264238912400524181236961.5%根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，清潔驗(yàn)證取樣后冷藏保存19天內(nèi)測(cè)試結(jié)果無明顯差異。附件13取樣(qyng)回收率試驗(yàn)1安全(nqun)戴防護(hù)手套和安全(nqun)眼鏡使用有機(jī)

33、溶媒時(shí)要用通風(fēng)櫥2設(shè)備和物料2.1 設(shè)備 取生產(chǎn)設(shè)備相同材質(zhì)的不銹鋼板一塊 棉簽 容量瓶 防護(hù)手套 清潔鉗子2.2 物料考慮其對(duì)殘留成分的溶解性和溶劑自身的毒性，選用75%乙醇來作為清潔溶劑；產(chǎn)品中殘留成分被清潔驗(yàn)證。3程序此試驗(yàn)的目的是決定取樣方法的可靠性， 同時(shí)考慮由于取樣限制造成的損失。執(zhí)行預(yù)先確定的與設(shè)備草案相一致的殘留成分的試驗(yàn)4殘留成分取樣方法 使用75%乙醇配制*原料溶液，濃度約為30g/ml； 用微量進(jìn)樣針分別取該溶液0.1ml、0.2ml、0.3ml各3份，均勻涂布于不銹鋼板上（5cm5cm，9塊），烘干（37）； 放冷至室溫； 按照殘留成分擦拭法，戴手套使用無菌棉簽1支，用

34、75%乙醇濕潤(rùn)后，并將其靠在瓶口上擠壓以擠去多余的溶劑，擦拭25cm2。擦拭時(shí)，將棉簽頭按在取樣部位表面上，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，在向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移到另一邊，擦拭過程應(yīng)覆蓋整個(gè)確定的取樣表面，翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)行擦拭但與前次擦拭移動(dòng)方向垂直，將棉簽放入25ml甲醇溶液中旋渦震蕩10min，定容，濾過，測(cè)定回收率；5認(rèn)可(rnk)標(biāo)準(zhǔn)全部(qunb)棉簽取樣回收率不小于 70%；RSD小于20%。6回收率實(shí)驗(yàn)(shyn)結(jié)果:不銹鋼板25cm2區(qū)域擦拭結(jié)果：序號(hào)加入量g測(cè)得量g回收率%平均回收率%RSD%12.9412.586 87.9%82.9%4.8%22.9412.

35、491 84.7%32.9412.652 90.2%45.8824.819 81.9%55.8824.813 81.8%65.8824.700 79.9%78.8236.900 78.2%88.8237.028 79.7%98.8237.218 81.8%注：*殘留限度為22g/100cm2，即5.5g/25cm2。附件14清潔(qngji)驗(yàn)證棉簽特征研究1安全(nqun)戴防護(hù)手套和安全(nqun)眼鏡使用有機(jī)溶媒時(shí)要用通風(fēng)櫥2設(shè)備和物料測(cè)試用棉簽分析儀器鑷子容量瓶純化水棉簽浸透液棉簽萃取液3程序3.1 棉簽吸收能力 分別稱量10個(gè)干燥的棉簽重量； 將棉簽浸到純化水中； 用鑷子將棉簽取出，

36、直到不再滴落溶液為止，立即將棉簽放到天平盤上； 分別稱量10個(gè)蘸有溶液的棉簽，計(jì)算棉簽的吸收能力。3.2 棉簽干擾 在錐形瓶中放入干燥的未使用的棉簽，每個(gè)錐形瓶含有一種下列溶劑；純化水 分析時(shí)的棉簽萃取液 振搖5分鐘； 檢測(cè)殘留成分的棉簽萃取液，計(jì)算棉簽干擾影響。4認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)棉簽的適用性是建立在下列考慮之上：棉簽的外觀和顏色沒有改變棉簽經(jīng)久耐用，沒有纖維脫落及沉淀產(chǎn)生水的吸收能力不能少于需要溶解殘留物質(zhì)殘留的體積5試驗(yàn)(shyn)結(jié)果：干棉簽重（mg）濕棉簽重（mg）棉簽吸水量（mg）1180.9332.5151.62184.2347.7163.53183.6324.8141.24187.734

37、9.2161.55179.8309.2129.46183.8363.3179.57182.0335.7153.78180.3356.1175.89184.0315.3131.310180.5338.2157.7平均值182.7337.2154.5最大值187.7363.3179.5最小值179.8309.2129.46試驗(yàn)(shyn)結(jié)論 棉簽對(duì)測(cè)定(cdng)結(jié)果無干擾； 棉簽平均吸水量為0.15ml； 擦拭法使用溶劑為75%乙醇，*在75%乙醇中略溶，即0.15ml 75%乙醇至少可溶解*1.5mg，使用1支棉簽擦拭25cm2區(qū)域，可滿足*22g/100cm2的要求。附件15清潔驗(yàn)證(yn

38、zhng)棉簽取樣1安全(nqun)戴防護(hù)手套和安全(nqun)眼鏡2設(shè)備和原料棉簽：使用被核準(zhǔn)的棉簽溶劑：用清潔驗(yàn)證方案中指定的溶劑對(duì)殘留成分取樣取樣結(jié)構(gòu)：平坦表面5cm5 cm，不銹鋼結(jié)構(gòu)鑷子3注意: 注意避免操作中棉簽被污染.4殘留成分 將棉簽浸到指定的溶液中，飽和后將其靠在瓶口上擠壓以擠去多余的溶劑； 用手拿住棉簽，在事先劃好面積的設(shè)備表面用力均勻的擦拭，擦拭時(shí)，將棉簽頭按在取樣部位表面上，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，在向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移到另一邊，擦拭過程應(yīng)覆蓋整個(gè)確定的取樣表面，翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)行擦拭但與前次擦拭移動(dòng)方向垂直，擦拭方式參考下圖： 將擦拭好的棉簽剪下棉

39、簽頭，放入裝有指定溶液的容量瓶中，蓋上蓋子； 樣品應(yīng)貼上標(biāo)簽，注明樣品名稱、批號(hào)、樣品編號(hào)、取樣人及取樣日期。 對(duì)所有的取樣位置進(jìn)行取樣，程序同上； 將樣品送到QC化驗(yàn)。5認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)見附件16附件16接受(jishu)限度的計(jì)算1標(biāo)記(bioj)產(chǎn)品(chnpn)及限度的選擇1.1 以最低日治療劑量的1/1000殘留限度計(jì)算一般藥品都由活性成分和輔料組成。對(duì)于接觸多個(gè)產(chǎn)品的共用設(shè)備，所有這些殘留物都是必須清潔干凈的，在清潔驗(yàn)證中不必為所有殘留物制定限度標(biāo)準(zhǔn)并一一檢測(cè)，因?yàn)檫@是不切實(shí)際且沒有必要的。在一定意義上，清潔的過程是個(gè)溶解的過程，因此，通常的做法是從各組分中確定最難清潔（溶解）的物質(zhì)，作為

40、目標(biāo)化合物。我公司常年所生產(chǎn)的化學(xué)藥品種如下表：產(chǎn)品名稱代號(hào)活性成分載藥量最小日劑量MTD最大日劑量MDD批量*A*60%900mg2700mg50kg*腸溶*B*86.6%3689 mg3689 mg50kg*C*1%1mg12mg15kg*D*19.2%25mg50mg13kg*緩釋*E*2%4mg8mg50kg計(jì)算一般表面殘留物限度 清潔后產(chǎn)品b批量 清潔后產(chǎn)品b載藥量（%，w/w）殘留限度計(jì)算結(jié)果（mg）清潔后產(chǎn)品清潔前產(chǎn)品ABCDE*AN/A105641125044928112500*腸溶*B40989N/A46113184155461125*C1112N/A50125*D27829

41、3313N/A3125*緩釋*E444750200N/A產(chǎn)品之間共用設(shè)備表面積（cm2）產(chǎn)品I產(chǎn)品共用設(shè)備面積（cm2）*腸溶*22,5000*20,0000*22,5000*緩釋*22,5000*腸溶*20,0000*22,5000*緩釋*22,5000*20,0000*緩釋*20,0000*緩釋*22,5000按擦拭(csh)面積為100 cm2，計(jì)算每個(gè)棉簽的殘留(cnli)限度 產(chǎn)品(chnpn)a與產(chǎn)品b共用設(shè)備的表面積每個(gè)棉簽的殘留限度表（g/100cm2）清潔后產(chǎn)品清潔前產(chǎn)品ABCDE*A目視潔凈469556251996850000*腸溶*B18217目視潔凈2305681847

42、204944*C66目視潔凈2563*D123130156目視潔凈1389*緩釋*E20212589目視潔凈根據(jù)上述矩陣結(jié)果，選擇結(jié)果最嚴(yán)格的一項(xiàng)，作為驗(yàn)證對(duì)象，即確定清洗前產(chǎn)品和清洗后產(chǎn)品。按照以上最低日劑量的1/1000殘留限度計(jì)算，固體口服車間應(yīng)使用*作為清潔驗(yàn)證的對(duì)象，其限度為6g/100cm2。*生產(chǎn)結(jié)束后，生產(chǎn)*的要求最高，清潔限度為123g/100cm2。1.2 以濃度限度1010-6（10ppm）計(jì)算根據(jù)以上計(jì)算結(jié)果，*生產(chǎn)結(jié)束后，生產(chǎn)*的要求最高，其限度為123g/100cm2，所以選擇*的生產(chǎn)批量50kg計(jì)算：清潔后產(chǎn)品*的批量：50kg產(chǎn)品之間共用設(shè)備表面積：225,00

43、0cm2則清潔前產(chǎn)品*的殘留總量=50kg1010-6=500mg表面(biomin)殘留*限度(xind)=500mg/225,000cm2=2.2210-5mg/cm2=222g/100cm2設(shè)置(shzh)安全因子F=10表面殘留*限度1.3 結(jié)論按照兩種方式計(jì)算，選取安全限度較高的為*最終清潔要求，*生產(chǎn)結(jié)束后清潔限度為：22g/100cm2。附件17清潔(qngji)驗(yàn)證殘留成分分析結(jié)果1擦拭法取樣(qyng)（限度(xind)22g/100cm2）1.1 *型高效粉碎機(jī)部件名稱取樣位置測(cè)得樣品量（g/100cm2）140301140302140303加料斗上側(cè)面1.833 2.10

44、6 2.100 下側(cè)面1.807 1.960 1.966 出料口內(nèi)表面1.833 2.223 2.004 粉碎齒內(nèi)表面3.436 3.664 2.747 1.2 *型槽式混合機(jī)部件名稱取樣位置測(cè)得樣品量（g/100cm2）140301140302140303混料倉(cāng)內(nèi)側(cè)前表面1.937 1.989 1.793 內(nèi)側(cè)后表面2.080 2.002 1.781 攪拌槳表面3.492 3.265 2.793 蓋內(nèi)表面1.902 1.845 1.835 1.3 *型搖擺顆粒機(jī)部件名稱取樣位置測(cè)得樣品量（g/100cm2）140301140302140303加料斗內(nèi)側(cè)前表面1.876 2.061 1.736 內(nèi)側(cè)后表面1.880 2.008 1.948 滾軸表面2.351 2.138 2.333 出料口內(nèi)表面1.774 2.100 2.009 1.4 *型熱風(fēng)循環(huán)烘箱部件名稱取樣位置測(cè)得樣品量（g/100cm2）140301140302140303托盤內(nèi)表面1.831 2.150 1.617 烘箱內(nèi)壁內(nèi)表面1.847 1.886 1.728 1.5 *型三維運(yùn)動(dòng)(yndng)混合機(jī)部件名稱取樣位置測(cè)得樣品量（g/100cm2）140301140302140303加料口內(nèi)表