口服固體制劑車間生產設備清潔驗證方案(共42頁)

1、*生產設備清潔驗證文件編號：*00版 本 號：01頁 碼： PAGE 15 / 14*生產(shngchn)設備清潔(qngji)驗證(ynzhng)* 制 藥 有 限 公 司* CO，LTD起 草 人：起草日期：頒發(fā)部門：審 核 人：審核日期：生效日期：批 準 人：批準日期：復印編號：分發(fā)部門、份數(shù)質量部生產部設備室物控室行政部財務部銷售部目 錄 TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _Toc361146217 1背景(bijng)資料 PAGEREF _Toc361146217 h 2 HYPERLINK l _Toc361146218 1.1 概述(i sh)： PAG

2、EREF _Toc361146218 h 2 HYPERLINK l _Toc361146219 1.2 目的(md) PAGEREF _Toc361146219 h 2 HYPERLINK l _Toc361146220 1.3 范圍 PAGEREF _Toc361146220 h 2 HYPERLINK l _Toc361146221 1.4 相關的文件 PAGEREF _Toc361146221 h 2 HYPERLINK l _Toc361146222 1.5 周期 PAGEREF _Toc361146222 h 3 HYPERLINK l _Toc361146223 2責任 PAGE

3、REF _Toc361146223 h 4 HYPERLINK l _Toc361146224 3設備 PAGEREF _Toc361146224 h 5 HYPERLINK l _Toc361146225 3.1 設備清單 PAGEREF _Toc361146225 h 5 HYPERLINK l _Toc361146226 3.2 驗證范圍設備 PAGEREF _Toc361146226 h 5 HYPERLINK l _Toc361146227 4測試方法 PAGEREF _Toc361146227 h 6 HYPERLINK l _Toc361146228 4.1 取樣方法 PAGER

4、EF _Toc361146228 h 6 HYPERLINK l _Toc361146229 5接受限度 PAGEREF _Toc361146229 h 6 HYPERLINK l _Toc361146230 5.1 目測檢查 PAGEREF _Toc361146230 h 6 HYPERLINK l _Toc361146231 5.2 微生物檢測法 PAGEREF _Toc361146231 h 6 HYPERLINK l _Toc361146232 5.3 殘留限度計算 PAGEREF _Toc361146232 h 7 HYPERLINK l _Toc361146233 5.4 檢測次數(shù)

5、 PAGEREF _Toc361146233 h 7 HYPERLINK l _Toc361146234 6風險分析 PAGEREF _Toc361146234 h 7 HYPERLINK l _Toc361146235 7抽樣計劃 PAGEREF _Toc361146235 h 8 HYPERLINK l _Toc361146236 7.1 擦拭法取樣 PAGEREF _Toc361146236 h 8 HYPERLINK l _Toc361146245 7.2 微生物擦拭法取樣 PAGEREF _Toc361146245 h 11 HYPERLINK l _Toc361146255 8對不

6、符合接受限度的測試結果所采取的措施 PAGEREF _Toc361146255 h 14 HYPERLINK l _Toc361146256 9再驗證 PAGEREF _Toc361146256 h 14 HYPERLINK l _Toc361146257 10清潔驗證過程記錄 PAGEREF _Toc361146257 h 14 HYPERLINK l _Toc361146258 11結論 PAGEREF _Toc361146258 h 141背景資料1.1 概述(i sh)：本公司口服固體制劑(zhj)車間生產設備用于多個產品的生產，為了防止交叉污染，須對設備的清潔進行驗證，確保(qubo

7、)清潔的完全和徹底。本驗證以*生產后，按各設備清潔標準操作規(guī)程進行清洗，用擦拭法取樣，檢測設備中主要活性成分的殘留物和設備表面殘留的細菌數(shù)，共做三批產品生產結束后的設備清潔驗證，驗證其結果在規(guī)定的許可范圍之內，不會對下一品種的質量造成影響，從而保證連續(xù)穩(wěn)定、符合要求藥品大生產的實際要求。1.2 目的通過外觀檢查（目測）、理化檢驗及微生物限度檢查等方法來考查清潔后的各設備的清潔效果，驗證各設備清潔規(guī)程的可操作性，以表明各設備清潔方法能夠滿足生產工藝的要求，不會對下一批次的產品造成污染或交叉污染。1.3 范圍本方案適用于口服固體制劑車間生產設備清潔效果的評價。1.4 相關的文件關鍵規(guī)程列表如下：序

8、號文件名稱文件編號1*型高效粉碎機清潔標準操作規(guī)程2*型槽式混合機清潔標準操作規(guī)程3*型搖擺顆粒機清潔標準操作規(guī)程4*型熱風循環(huán)烘箱清潔標準操作規(guī)程5*型三維運動混合機清潔標準操作規(guī)程6*旋轉式壓*機清潔標準操作規(guī)程7*型高效包衣機清潔標準操作規(guī)程8*型自動泡罩包裝機清潔標準操作規(guī)程9容器具清潔標準操作規(guī)程10驗證指南-清潔驗證11清潔驗證設備表面取樣標準操作規(guī)程12清潔驗證中最壞情況的選擇13檢驗標準操作規(guī)程14微生物限度檢查法標準操作規(guī)程1.5 周期三批生產后，分別進行清潔驗證(ynzhng)研究。2責任(zrn)2.1驗證(ynzhng)委員會（組長）負責審閱并批準驗證(ynzhng)方

9、案；負責驗證結論(jiln)的判定批準。2.2設備部負責組織試驗所需儀器、設備的驗證；負責儀器、儀表、量具等的校正；負責設備的維護保養(yǎng)；負責設備的操作。2.3質量部負責取樣及提供驗證所需檢測數(shù)據(jù)；負責收集各項驗證、試驗記錄，并對試驗結果進行分析；驗證過程監(jiān)督檢查確保結果可靠性；負責驗證方案的批準和驗證報告的批準。2.3.1 QAQA負責驗證現(xiàn)場執(zhí)行的監(jiān)控；負責驗證草案及報告的審核；負責對驗證中出現(xiàn)的問題提出指導意見、執(zhí)行偏差調查、批準變更等。2.3.2 QCQC負責完成驗證中規(guī)定的檢驗項，同時將檢驗過程和結果記錄在相應的檢驗記錄和本草案設計的附件記錄表中，在檢驗過程中目產生的任何打印記錄須附在

10、相應的記錄表中。2.4生產部負責對工藝驗證方案的起草、審閱驗證方案數(shù)據(jù)和最后的報告；審核驗證對所需的測試項目是否全部完成可上報批準；負責組織生產車間按照驗證計劃進行實施；負責現(xiàn)場對操作過程進行指導；負責對驗證中出現(xiàn)的問題提出指導意見、執(zhí)行偏差調查、批準變更等。3設備3.1 設備(shbi)清單序號設備編號設備名稱與產品接觸面積（）1YL-01-05-107*型高效粉碎機2YL-01-05-103*型槽式混合機3YL-01-05-104*型搖擺顆粒機4YL-01-05-102*型熱風循環(huán)烘箱5YL-01-05-105*型三維運動混合機6YL-01-05-108*旋轉式壓*機7YL-01-05-1

11、09*型高效包衣機8YL-01-05-110*型自動泡罩包裝機9工器具、容量具3.2 驗證(ynzhng)范圍設備序號設備名稱1*型高效粉碎機2*型槽式混合機3*型搖擺顆粒機4*型熱風循環(huán)烘箱5*型三維運動混合機6*旋轉式壓*機7*型高效包衣機8*型自動泡罩包裝機4測試方法清潔(qngji)驗證研究用擦拭取樣和淋洗液法取樣。驗證研究之前，選擇的棉簽的特性應適合并進行回收率研究。驗證研究包括主要表面積和難清潔(qngji)部位的擦拭。對殘留成分擦拭取樣，對部分管道淋洗液取樣(qyng)進行微生物測定。（殘留成分測試方法及驗證見附件12到附件14）4.1 取樣方法4.1.1 殘留成分測定擦拭法戴手

12、套使用無菌棉簽1支，用75%乙醇濕潤后，并將其靠在瓶口上擠壓以擠去多余的溶劑，擦拭25cm2。擦拭時，將棉簽頭按在取樣部位表面上，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊，擦拭過程應覆蓋整個確定的取樣表面，翻轉棉簽，讓棉簽的另一面也進行擦拭但與前次擦拭移動方向垂直，將棉簽放入25ml甲醇溶液中旋渦震蕩10min，樣品應貼上標簽，注明樣品名稱、批號、樣品編號、取樣人及取樣日期。4.1.2 微生物測定擦拭法戴手套使用無菌棉簽4支，分別用0.9%滅菌氯化鈉溶液濕潤后，并將其靠在瓶口上擠壓以擠去多余的溶劑，擦拭100cm2。擦拭時，將棉簽頭按在取樣部位表面上，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣

13、表面，在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊，擦拭過程應覆蓋整個確定的取樣表面，翻轉棉簽，讓棉簽的另一面也進行擦拭但與前次擦拭移動方向垂直，擦拭完成后，將藥簽放入盛有25ml0.9%滅菌氯化鈉溶液的試管中，并用塞子塞緊密封，試管外壁應標記樣品名稱、批號、樣品編號、取樣人及取樣日期。將棉簽試管置旋渦震蕩器上震蕩10min后，按照微生物限度檢查方法檢查。4.1.3 微生物測定最終淋洗水取樣法淋洗液直接取樣50100ml，樣品應貼上標簽，注明樣品名稱、批號、樣品編號、取樣人及取樣日期。取水樣1ml，照微生物限度檢查法檢查。5接受限度5.1 目測檢查設備在清潔后，無可見的物質殘留在設備表面5.2 微生物

14、檢測法對擦拭樣品：微生物限度 100CFU/25cm2 對淋洗液樣品(yngpn)：微生物限度(xind): 100CFU/ml5.3 殘留限度(xind)計算本車間同時生產多個產品，結合各產品的劑量、生產批量，常規(guī)限度等因素，確定*生產清潔后的殘留限度為22g/100cm2。（計算過程見附件16）5.4 檢測次數(shù)三批*（140301、140302、140303）生產結束后分別進行清潔驗證。6風險分析由于上一產品生產對下一產品的污染并不是均勻分布在整個設備的接觸面上，因此清潔驗證的殘留成分抽樣計劃的確定必須先進行風險分析，且在風險分析中確定清潔驗證的關鍵部位。風險分析見附件1到附件8風險分析表

15、。7抽樣計劃生產結束后及時按清潔規(guī)程清潔，清潔后取樣檢測殘留量，取樣方法(fngf)及設備各取樣部位如下：7.1 擦拭法取樣(qyng)根據(jù)風險(fngxin)分析，在下列抽樣部位取樣：7.1.1 *型高效粉碎機共取樣4個點：部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）加料斗上側面253下側面253出料口內表面253粉碎齒內表面2537.1.2 *型槽式混合機共取樣4個點部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）混料倉內側前表面253內側后表面253攪拌槳表面253蓋內表面2537.1.3 *型搖擺顆粒機共取樣4個點部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）加料斗內側前表面253內側后表面253滾軸表面253出料口內表

16、面2537.1.4 *型熱風循環(huán)烘箱共取樣2個點部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）托盤內表面253烘箱內壁內表面2537.1.5 *型三維運動(yndng)混合機共取樣(qyng)3個點部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）加料口內表面253混合倉內表面253出料口內表面2537.1.6 *旋轉式壓*機共取樣(qyng)7個點部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）下料斗內表面253加料器表面253出*器內表面253除粉器內表面253轉盤表面253底面253?？變缺砻?537.1.7 *型高效包衣機共取樣5個點部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）包衣鍋側面253底部253頂部253接縫處253邊緣2537

17、.1.8 *型自動(zdng)泡罩包裝機共取樣(qyng)4個點部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）加料斗側面253底部253盤刷表面253滾刷表面2537.2 微生物擦拭法取樣(qyng)7.2.1 *型高效(o xio)粉碎機共取樣(qyng)4個點：部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）加料斗上側面100下側面100出料口內表面100粉碎齒內表面1007.2.2 *型槽式混合機共取樣(qyng)4個點部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）混料倉內側前表面100內側后表面100攪拌槳表面100蓋內表面1007.2.3 *型搖擺顆粒機共取樣4個點部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）加料斗內側前表面100

18、內側后表面100滾軸表面100出料口內表面1007.2.4 *型熱風循環(huán)烘箱共取樣2個點部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）托盤內表面100烘箱內壁內表面1007.2.5 *型三維運動(yndng)混合機共取樣(qyng)3個點部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）加料口內表面100混合倉內表面100出料口內表面1007.2.6 *旋轉式壓*機共取樣(qyng)7個點部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）下料斗內表面100加料器表面100出*器內表面100除粉器內表面100轉盤表面100底面100?？變缺砻?007.2.7 *型高效包衣機共取樣8個點部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）配液罐頂部100側面

19、100底部100包衣鍋側面100底部100頂部100接縫處100邊緣1007.2.8 *型自動(zdng)泡罩包裝機共取樣(qyng)4個點部件名稱取樣位置取樣面積（cm2）加料斗側面100底部100盤刷表面100滾刷表面1007.3微生物最終(zu zhn)淋洗水取樣取樣設備： *型高效包衣機淋洗水取樣部位：硅膠管、噴槍8對不符合接受限度的測試結果所采取的措施檢查(jinch)測試過程8.1 檢查分析(fnx)所用的儀器 8.2 檢查(jinch)實驗步驟8.3 檢查抽樣過程QA，QC及生產部對檢查結果進行討論修改驗證計劃，對不符合的項目進行重驗證。9再驗證在下列情況發(fā)生時，必須考慮是否要進

20、行再驗證：清潔程序變化時清潔劑變化時產品變化時10清潔驗證過程記錄 附件1-8 風險分析表附件9 目檢和取樣附件10 殘留成分分析結果附件11 微生物分析結果附件12 殘留成分*含量測定方法及測定方法驗證附件13 取樣回收率試驗附件14 清洗驗證棉簽特性研究附件15 清洗驗證棉簽取樣附件16 接受限度的計算附件17 清潔驗證殘留成分分析結果11結論測試結果不得大于計算出的檢測限.設備的清潔程序可以有效清除產品殘留，認為驗證有效。微生物限度符合要求。附件(fjin)1：風險(fngxin)分析表設備(shbi)名稱：*型高效粉碎機 日期：部件名稱加料斗出料斗粉碎齒取樣藥品接觸面內表面內表面內表面

21、是否關鍵點是是是風險評估風險與前批產品交叉污染的可能性與前批產品交叉污染的可能性與前批產品交叉污染的可能性風險評估中級中級中級是否確認為風險是是是驗證可能的原因清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效驗證措施在規(guī)定部位檢查清潔結果在規(guī)定部位檢查清潔結果在規(guī)定部位檢查清潔結果驗證計劃見清潔驗證方案見清潔驗證方案見清潔驗證方案日期負責人附件2：風險分析表設備(shbi)名稱：*型槽式混合機 日期(rq)：部件名稱混料倉攪拌槳蓋取樣藥品接觸面內表面內表面內表面是否關鍵點是是是風險評估風險與前批產品交叉污染的可能性與前批產品交叉污染的可能性與前批產品交叉污染的可能性風險評估中級高級中級是

22、否確認為風險是是是驗證可能的原因清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效驗證措施在規(guī)定部位檢查清潔結果在規(guī)定部位檢查清潔結果在規(guī)定部位檢查清潔結果驗證計劃見清潔驗證方案見清潔驗證方案見清潔驗證方案日期負責人附件(fjin)3：風險分析表設備(shbi)名稱：*型搖擺(yobi)顆粒機 日期(rq)：部件名稱加料斗滾軸出料口取樣藥品接觸面內表面內表面內表面是否關鍵點是是是風險評估風險與前批產品交叉污染的可能性與前批產品交叉污染的可能性與前批產品交叉污染的可能性風險評估中級高級中級是否確認為風險是是是驗證可能的原因清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效驗證措施在規(guī)定部

23、位檢查清潔結果在規(guī)定部位檢查清潔結果在規(guī)定部位檢查清潔結果驗證計劃見清潔驗證方案見清潔驗證方案見清潔驗證方案日期負責人附件4：風險分析表設備(shbi)名稱：*型熱風(r fn)循環(huán)烘箱 日期(rq)：部件名稱托盤烘箱內壁取樣藥品接觸面內表面內表面是否關鍵點是是風險評估風險與前批產品交叉污染的可能性與前批產品交叉污染的可能性風險評估中級高級是否確認為風險是是驗證可能的原因清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效驗證措施在規(guī)定部位檢查清潔結果在規(guī)定部位檢查清潔結果驗證計劃見清潔驗證方案見清潔驗證方案日期負責人附件5：風險分析表設備(shbi)名稱：*型三維運動(yndng)混合機 日期(rq)：部件

24、名稱加料口混合倉出料口取樣藥品接觸面內表面內表面內表面是否關鍵點是是是風險評估風險與前批產品交叉污染的可能性與前批產品交叉污染的可能性與前批產品交叉污染的可能性風險評估中級高級中級是否確認為風險是是是驗證可能的原因清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效驗證措施在規(guī)定部位檢查清潔結果在規(guī)定部位檢查清潔結果在規(guī)定部位檢查清潔結果驗證計劃見清潔驗證方案見清潔驗證方案見清潔驗證方案日期負責人附件6：風險分析表設備(shbi)名稱：*旋轉式壓*機 日期(rq)：部件名稱下料斗加料器出*器除粉器轉盤膜孔取樣藥品接觸面內表面表面內表面內表面表面內表面是否關鍵點是是是是是是風險評估風險與前批產

25、品交叉污染的可能性與前批產品交叉污染的可能性與前批產品交叉污染的可能性與前批產品交叉污染的可能性與前批產品交叉污染的可能性與前批產品交叉污染的可能性風險評估中級高級中級中級中級高級是否確認為風險是是是是是是驗證可能的原因清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效驗證措施在規(guī)定部位檢查清潔結果在規(guī)定部位檢查清潔結果在規(guī)定部位檢查清潔結果在規(guī)定部位檢查清潔結果在規(guī)定部位檢查清潔結果在規(guī)定部位檢查清潔結果驗證計劃見清潔驗證方案見清潔驗證方案見清潔驗證方案見清潔驗證方案見清潔驗證方案見清潔驗證方案日期負責人附件(fjin)7：風險分析表

26、設備(shbi)名稱：*型高效(o xio)包衣機 日期(rq)：部件名稱包衣鍋硅膠管噴槍配液罐取樣藥品接觸面內表面及孔內表面內表面內表面是否關鍵點是是是是風險評估風險與前批產品交叉污染的可能性與前批產品交叉污染的可能性與前批產品交叉污染的可能性與前批產品交叉污染的可能性風險評估高級中級高級中級是否確認為風險是是是是驗證可能的原因清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效驗證措施在規(guī)定部位檢查清潔結果在規(guī)定部位檢查清潔結果在規(guī)定部位檢查清潔結果在規(guī)定部位檢查清潔結果驗證計劃見清潔驗證方案見清潔驗證方案見清潔驗證方案見清潔驗證方案日期負責人附件8：風險分析表設備(s

27、hbi)名稱：*型自動(zdng)泡罩包裝機 日期(rq)：部件名稱加料斗盤刷滾刷取樣藥品接觸面內表面表面表面是否關鍵點是是是風險評估風險與前批產品交叉污染的可能性與前批產品交叉污染的可能性與前批產品交叉污染的可能性風險評估中級中級中級是否確認為風險是是是驗證可能的原因清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效驗證措施在規(guī)定部位檢查清潔結果在規(guī)定部位檢查清潔結果在規(guī)定部位檢查清潔結果驗證計劃見清潔驗證方案見清潔驗證方案見清潔驗證方案日期負責人附件9：目檢和取樣(qyng)產品名稱： 批 號： 批 量： 設 備： No.部件名稱目檢取樣殘留成分取樣微生物1清潔 不清潔完成 未完成完成

28、 未完成2清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成3清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成4清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成5清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成6清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成7清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成8清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成9清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成10清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成11清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成備注： 簽名： 日期： 年 月 日附件(fjin)10殘留成分(chng fn)分析結果產品名稱： 批 號： 批 量： 設 備： No.部件名稱取樣位置殘留量（g/100cm2）結論1合格 不合格2合格 不合

29、格3合格 不合格4合格 不合格5合格 不合格6合格 不合格7合格 不合格8合格 不合格9合格 不合格10合格 不合格11合格 不合格備注： 合格標準：小于22g/100cm2 簽名： 日期： 年 月 日附件(fjin)11微生物分析(fnx)結果產品名稱： 批 號： 批 量： 設 備： No.部件名稱取樣位置結論1合格 不合格2合格 不合格3合格 不合格4合格 不合格5合格 不合格6合格 不合格7合格 不合格8合格 不合格9合格 不合格10合格 不合格11合格 不合格備注： 合格標準： 簽名： 日期： 年 月 日附件(fjin)12殘留(cnli)成分*含量(hnling)測定方法及驗證(yn

30、zhng)1安全戴防護手套和安全眼鏡使用有機溶媒時要用通風櫥2設備和物料2.1 設備 高效液相色譜儀 移液管 容量瓶 防護手套2.2 物料*對照品；純化水，色譜甲醇、乙腈；3程序此試驗的目的是確定*的測定方法，并對測定方法進行驗證。4*含量測定方法采用高效液相色譜法測定（中國藥典2010年版二部附錄 D）【固 定 相】 十八烷基硅烷鍵合硅膠【流 動 相】 0.02mol/L磷酸二氫鈉緩沖液-乙腈(*:*）【檢測波長】 *nm【流 速】 1.0ml/min【柱 溫】 35【進樣體積】 20l5*含量測定方法的驗證5.1 線性稱取*對照品24.51mg，置100ml容量瓶中，加流動相溶解并定容至刻

31、度，再精密吸取1ml置100ml容量瓶中，加流動相溶解并定容至刻度，作為*標準曲線母液。分別精密吸取1、2、3、4、5、6ml*標準曲線母液置50ml容量瓶中，加流動相溶解并定容至刻度，作為標準曲線溶液。分別精密吸取標準曲線(qxin)溶液20l，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，以峰面積為縱坐標，濃度為橫坐標，聯(lián)合原點，求線性回歸方程，結果(ji gu)如下：*清潔驗證標準(biozhn)曲線No.吸取量（ml）濃度（ng/ml）峰面積10002149.0270783298.041526943147.062111054196.0827565652451242865根據(jù)測定

32、結果，*濃度在0294.12ng/ml范圍內線性良好。5.2 檢測限該分析方法*的檢測限為0.098ng/ml。5.3 定量限該分析方法*的檢測限為0.49ng/ml。5.4 溶液穩(wěn)定性照殘留溶劑擦拭法，將取樣后的棉簽放入25ml甲醇溶液中旋渦震蕩10min，定容，濾過，濾液置冰箱中冷藏保存，分別于0、2、8、13、19天取樣，測定，結果如下：時間0天2天8天13天19天RSD峰面積23264238912400524181236961.5%根據(jù)實驗結果，清潔驗證取樣后冷藏保存19天內測試結果無明顯差異。附件13取樣(qyng)回收率試驗1安全(nqun)戴防護手套和安全(nqun)眼鏡使用有機

33、溶媒時要用通風櫥2設備和物料2.1 設備 取生產設備相同材質的不銹鋼板一塊 棉簽 容量瓶 防護手套 清潔鉗子2.2 物料考慮其對殘留成分的溶解性和溶劑自身的毒性，選用75%乙醇來作為清潔溶劑；產品中殘留成分被清潔驗證。3程序此試驗的目的是決定取樣方法的可靠性， 同時考慮由于取樣限制造成的損失。執(zhí)行預先確定的與設備草案相一致的殘留成分的試驗4殘留成分取樣方法 使用75%乙醇配制*原料溶液，濃度約為30g/ml； 用微量進樣針分別取該溶液0.1ml、0.2ml、0.3ml各3份，均勻涂布于不銹鋼板上（5cm5cm，9塊），烘干（37）； 放冷至室溫； 按照殘留成分擦拭法，戴手套使用無菌棉簽1支，用

34、75%乙醇濕潤后，并將其靠在瓶口上擠壓以擠去多余的溶劑，擦拭25cm2。擦拭時，將棉簽頭按在取樣部位表面上，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊，擦拭過程應覆蓋整個確定的取樣表面，翻轉棉簽，讓棉簽的另一面也進行擦拭但與前次擦拭移動方向垂直，將棉簽放入25ml甲醇溶液中旋渦震蕩10min，定容，濾過，測定回收率；5認可(rnk)標準全部(qunb)棉簽取樣回收率不小于 70%；RSD小于20%。6回收率實驗(shyn)結果:不銹鋼板25cm2區(qū)域擦拭結果：序號加入量g測得量g回收率%平均回收率%RSD%12.9412.586 87.9%82.9%4.8%22.9412.

35、491 84.7%32.9412.652 90.2%45.8824.819 81.9%55.8824.813 81.8%65.8824.700 79.9%78.8236.900 78.2%88.8237.028 79.7%98.8237.218 81.8%注：*殘留限度為22g/100cm2，即5.5g/25cm2。附件14清潔(qngji)驗證棉簽特征研究1安全(nqun)戴防護手套和安全(nqun)眼鏡使用有機溶媒時要用通風櫥2設備和物料測試用棉簽分析儀器鑷子容量瓶純化水棉簽浸透液棉簽萃取液3程序3.1 棉簽吸收能力 分別稱量10個干燥的棉簽重量； 將棉簽浸到純化水中； 用鑷子將棉簽取出，

36、直到不再滴落溶液為止，立即將棉簽放到天平盤上； 分別稱量10個蘸有溶液的棉簽，計算棉簽的吸收能力。3.2 棉簽干擾 在錐形瓶中放入干燥的未使用的棉簽，每個錐形瓶含有一種下列溶劑；純化水 分析時的棉簽萃取液 振搖5分鐘； 檢測殘留成分的棉簽萃取液，計算棉簽干擾影響。4認可標準棉簽的適用性是建立在下列考慮之上：棉簽的外觀和顏色沒有改變棉簽經久耐用，沒有纖維脫落及沉淀產生水的吸收能力不能少于需要溶解殘留物質殘留的體積5試驗(shyn)結果：干棉簽重（mg）濕棉簽重（mg）棉簽吸水量（mg）1180.9332.5151.62184.2347.7163.53183.6324.8141.24187.734

37、9.2161.55179.8309.2129.46183.8363.3179.57182.0335.7153.78180.3356.1175.89184.0315.3131.310180.5338.2157.7平均值182.7337.2154.5最大值187.7363.3179.5最小值179.8309.2129.46試驗(shyn)結論 棉簽對測定(cdng)結果無干擾； 棉簽平均吸水量為0.15ml； 擦拭法使用溶劑為75%乙醇，*在75%乙醇中略溶，即0.15ml 75%乙醇至少可溶解*1.5mg，使用1支棉簽擦拭25cm2區(qū)域，可滿足*22g/100cm2的要求。附件15清潔驗證(yn

38、zhng)棉簽取樣1安全(nqun)戴防護手套和安全(nqun)眼鏡2設備和原料棉簽：使用被核準的棉簽溶劑：用清潔驗證方案中指定的溶劑對殘留成分取樣取樣結構：平坦表面5cm5 cm，不銹鋼結構鑷子3注意: 注意避免操作中棉簽被污染.4殘留成分 將棉簽浸到指定的溶液中，飽和后將其靠在瓶口上擠壓以擠去多余的溶劑； 用手拿住棉簽，在事先劃好面積的設備表面用力均勻的擦拭，擦拭時，將棉簽頭按在取樣部位表面上，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊，擦拭過程應覆蓋整個確定的取樣表面，翻轉棉簽，讓棉簽的另一面也進行擦拭但與前次擦拭移動方向垂直，擦拭方式參考下圖： 將擦拭好的棉簽剪下棉

39、簽頭，放入裝有指定溶液的容量瓶中，蓋上蓋子； 樣品應貼上標簽，注明樣品名稱、批號、樣品編號、取樣人及取樣日期。 對所有的取樣位置進行取樣，程序同上； 將樣品送到QC化驗。5認可標準見附件16附件16接受(jishu)限度的計算1標記(bioj)產品(chnpn)及限度的選擇1.1 以最低日治療劑量的1/1000殘留限度計算一般藥品都由活性成分和輔料組成。對于接觸多個產品的共用設備，所有這些殘留物都是必須清潔干凈的，在清潔驗證中不必為所有殘留物制定限度標準并一一檢測，因為這是不切實際且沒有必要的。在一定意義上，清潔的過程是個溶解的過程，因此，通常的做法是從各組分中確定最難清潔（溶解）的物質，作為

40、目標化合物。我公司常年所生產的化學藥品種如下表：產品名稱代號活性成分載藥量最小日劑量MTD最大日劑量MDD批量*A*60%900mg2700mg50kg*腸溶*B*86.6%3689 mg3689 mg50kg*C*1%1mg12mg15kg*D*19.2%25mg50mg13kg*緩釋*E*2%4mg8mg50kg計算一般表面殘留物限度 清潔后產品b批量 清潔后產品b載藥量（%，w/w）殘留限度計算結果（mg）清潔后產品清潔前產品ABCDE*AN/A105641125044928112500*腸溶*B40989N/A46113184155461125*C1112N/A50125*D27829

41、3313N/A3125*緩釋*E444750200N/A產品之間共用設備表面積（cm2）產品I產品共用設備面積（cm2）*腸溶*22,5000*20,0000*22,5000*緩釋*22,5000*腸溶*20,0000*22,5000*緩釋*22,5000*20,0000*緩釋*20,0000*緩釋*22,5000按擦拭(csh)面積為100 cm2，計算每個棉簽的殘留(cnli)限度 產品(chnpn)a與產品b共用設備的表面積每個棉簽的殘留限度表（g/100cm2）清潔后產品清潔前產品ABCDE*A目視潔凈469556251996850000*腸溶*B18217目視潔凈2305681847

42、204944*C66目視潔凈2563*D123130156目視潔凈1389*緩釋*E20212589目視潔凈根據(jù)上述矩陣結果，選擇結果最嚴格的一項，作為驗證對象，即確定清洗前產品和清洗后產品。按照以上最低日劑量的1/1000殘留限度計算，固體口服車間應使用*作為清潔驗證的對象，其限度為6g/100cm2。*生產結束后，生產*的要求最高，清潔限度為123g/100cm2。1.2 以濃度限度1010-6（10ppm）計算根據(jù)以上計算結果，*生產結束后，生產*的要求最高，其限度為123g/100cm2，所以選擇*的生產批量50kg計算：清潔后產品*的批量：50kg產品之間共用設備表面積：225,00

43、0cm2則清潔前產品*的殘留總量=50kg1010-6=500mg表面(biomin)殘留*限度(xind)=500mg/225,000cm2=2.2210-5mg/cm2=222g/100cm2設置(shzh)安全因子F=10表面殘留*限度1.3 結論按照兩種方式計算，選取安全限度較高的為*最終清潔要求，*生產結束后清潔限度為：22g/100cm2。附件17清潔(qngji)驗證殘留成分分析結果1擦拭法取樣(qyng)（限度(xind)22g/100cm2）1.1 *型高效粉碎機部件名稱取樣位置測得樣品量（g/100cm2）140301140302140303加料斗上側面1.833 2.10

44、6 2.100 下側面1.807 1.960 1.966 出料口內表面1.833 2.223 2.004 粉碎齒內表面3.436 3.664 2.747 1.2 *型槽式混合機部件名稱取樣位置測得樣品量（g/100cm2）140301140302140303混料倉內側前表面1.937 1.989 1.793 內側后表面2.080 2.002 1.781 攪拌槳表面3.492 3.265 2.793 蓋內表面1.902 1.845 1.835 1.3 *型搖擺顆粒機部件名稱取樣位置測得樣品量（g/100cm2）140301140302140303加料斗內側前表面1.876 2.061 1.736 內側后表面1.880 2.008 1.948 滾軸表面2.351 2.138 2.333 出料口內表面1.774 2.100 2.009 1.4 *型熱風循環(huán)烘箱部件名稱取樣位置測得樣品量（g/100cm2）140301140302140303托盤內表面1.831 2.150 1.617 烘箱內壁內表面1.847 1.886 1.728 1.5 *型三維運動(yndng)混合機部件名稱取樣位置測得樣品量（g/100cm2）140301140302140303加料口內表