顱腦外傷相關(guān)凝血病的治療進展課件

1、顱腦外傷相關(guān)凝血病的治療進展張建寧2017年3月背景Lancet. 2015, 385(9963):117-71.Proc (Bayl Univ Med Cent). 2013, 26(2):120-3.+=80%顱腦外傷相關(guān)凝血病定義：DIC指數(shù)5或者PT13.4sBr J Neurosurg. 2011, 25(3):363-8.J Neurotrauma. 2016, 33(14): 1279-91DIC指數(shù)周良輔院士報道我國上海地區(qū)TBI患者發(fā)生凝血病的概率50%顱腦外傷相關(guān)凝血病與顱內(nèi)進展性出血及死亡率密切相關(guān)外傷相關(guān)凝血病的治療外傷出血失血性休克液體復(fù)蘇稀釋性凝血功能障礙低體溫凝血

2、因子失活外傷性相關(guān)凝血病2016年歐洲創(chuàng)傷出血治療指南推薦：對于不合并腦外傷的患者，推薦收縮壓控制在80-90mmHg，而對于腦外傷患者，推薦維持平均動脈壓大于80mmHg。對于TBI患者，我們建議血容量補充50ml/kg的患者選取等滲晶體液。對于血容量補充超過60ml/kg的需大量補液的患者，在補充晶體液的同時可增加高滲膠體液。對于TBI患者，建議使用生理鹽水，不推薦使用林格氏液。當Hb7g/L時，給予輸注懸浮紅細胞治療應(yīng)用甘露醇脫水降顱壓優(yōu)于高滲鹽水外傷相關(guān)凝血病的治療外傷出血失血性休克tPA明顯升高纖溶亢進外傷性相關(guān)凝血病推薦氨甲環(huán)酸越早使用越好，首次負荷劑量1g輸注10分鐘以上，8小時

3、后再次給予1g推薦氨甲環(huán)酸在傷后3小時內(nèi)給予推薦外傷患者在送醫(yī)院途中即給予氨甲環(huán)酸外傷相關(guān)凝血病的治療外傷出血組織低灌注酸中毒活化蛋白C外傷性相關(guān)凝血病低體溫凝血因子失活內(nèi)源性肝素化EGL脫落內(nèi)皮細胞激活在檢驗結(jié)果出來前，對于大量出血的患者給予經(jīng)驗治療：血漿：紅細胞=1:2輸注纖維蛋白原2g檢驗結(jié)果出來后，采取目標導(dǎo)向性治療PT和APTT大于正常值1.5倍時，給予血漿輸注纖維蛋白原低于1.5-2.0g/L或血栓彈力圖顯示纖維蛋白原不足，給予補充濃縮纖維蛋白原或冷沉淀初給予纖維蛋白原3-4g，相當于15-20單位冷沉淀，再次給予需要再次進行檢驗外傷相關(guān)凝血病的治療外傷外傷性相關(guān)凝血病血小板過度激

4、活血小板失活對于一般外傷患者，血小板50109/L，給予血小板輸注對于TBI或進行性出血的患者，血小板100109/L，給予血小板輸注初始劑量為4-8個單位血小板功能檢測顯示血小板聚集能力減弱，輸注血小板是否有利尚不清楚外傷相關(guān)凝血病的治療傷前服用抗血栓形成藥物外傷性相關(guān)凝血病血液凝固纖維蛋白纖維蛋白原凝血酶凝血酶原FXaFIXa+FVIIIaTF+FVIIa維生素K拮抗劑（代表華法林）1) 建議給予維生素K 10mg靜脈輸注。隨后根據(jù)INR進行調(diào)整；第一個2448h內(nèi)如果復(fù)查INR仍然1.4，建議再次給予維生素K 10mg靜脈輸注；2) 合并出血且INR1.4者，推薦給予含3個或4個凝血因子

5、的凝血酶原復(fù)合體濃縮物（Prothrombin complex concentrates，PCC）（注：含3個凝血因子的PCC主要含II、IX和X因子；4個凝血因子的PCC主要含II、VII、IX和X因子），不建議給予新鮮冰凍血漿（Fresh frozen plasma，F(xiàn)FP）；3) PCC的劑量應(yīng)該根據(jù)體重計算，按照入院時INR和PCC類型個體化用藥；4) 給予PCC 1560min后復(fù)查INR，接下來2448h應(yīng)該每68h復(fù)查一次。以后的治療方案應(yīng)該根據(jù)INR調(diào)整，但是應(yīng)警惕重復(fù)給予PCC會增加血栓的并發(fā)癥以及DIC的風險；5) 首次給予PCC后的第一個2448h內(nèi)，如果復(fù)查INR仍然1

6、.4建議給予FFP，F(xiàn)FP的建議劑量為1015ml/kg靜脈輸注；6) 不推薦使用重組凝血因子VIIa；血液凝固纖維蛋白纖維蛋白原凝血酶凝血酶原FXaFIXa+FVIIIaTF+FVIIaXa因子抑制劑（代表利伐沙班、低分子肝素）1) 使用藥物逆轉(zhuǎn)口服Xa因子抑制劑應(yīng)該主要依據(jù)是否正在出血（嚴重或顱內(nèi)），而不是實驗室檢查；2) 口服Xa因子抑制劑2h內(nèi)的顱內(nèi)出血患者以及/或低誤吸風險的患者，建議通過腸內(nèi)營養(yǎng)管給予活性炭（50g）；3) 對于顱內(nèi)出血發(fā)生在用藥35個半衰期（利伐沙班半衰期為5h）期間內(nèi)或肝功能衰減者，建議給予含4個因子PCC（50U/kg）或活化PCC（aPCC）（50U/kg）

7、治療；4) 因為血栓的不良事件較低，建議給予含4個因子的PCC或aPCC，而不是重組凝血因子VIIa1) 推薦使用魚精蛋白緩慢靜脈注射，持續(xù)10min。使用劑量如下： a. 依諾肝素：如果依諾肝素在8h內(nèi)給藥，應(yīng)該按照1mg硫酸魚精蛋白/1mg依諾肝素的比例給予魚精蛋白（最大單劑劑量50mg）。如果依諾肝素在812h內(nèi)給藥，應(yīng)該按照0.5mg魚精蛋白/1mg依諾肝素的比例給予魚精蛋白。經(jīng)過35個半衰期（半衰期4.5h）后，這時可能不需要給予魚精蛋白； b. 達肝素、那屈肝素和亭扎肝素：在藥物35個半衰期以內(nèi)應(yīng)該按照1mg魚精蛋白/100單位的比例給予魚精蛋白，最大單劑劑量為50mg； c. 如

8、果依然存在威脅生命的出血或腎功能不全，建議再次給予魚精蛋白（0.5mg魚精蛋白/100單位或1mg依諾肝素）；2) 如果存在魚精蛋白禁忌癥，可以考慮使用重組VIIa因子（90mcg/kg靜脈輸注）；3) 使用預(yù)防劑量LMWH的顱內(nèi)出血者，不推薦逆轉(zhuǎn)LMWH的作用；4) 不建議使用魚精蛋白逆轉(zhuǎn)達那肝素的作用；建議給予重組VIIa因子逆轉(zhuǎn)達那肝素的作用（90mcg/kg靜脈輸注一次）；5) 不建議給予FFP、PCC或aPCC逆轉(zhuǎn)LMWH的作用；血液凝固纖維蛋白纖維蛋白原凝血酶凝血酶原FXaFIXa+FVIIIaTF+FVIIa直接凝血酶抑制劑（代表阿加曲班，達比加群）1) 使用藥物逆轉(zhuǎn)直接凝血酶抑

9、制劑應(yīng)該主要依據(jù)是否正在出血（嚴重或顱內(nèi)），而不是實驗室檢查；2) 口服直接凝血酶抑制劑2h內(nèi)的顱內(nèi)出血患者以及/或低誤吸風險的患者，建議通過腸內(nèi)營養(yǎng)管給予活性炭（50g）；3) 如果服用達比加群35個半衰期期間（半衰期1217h），無腎衰的證據(jù)或腎功能不全，持續(xù)達比加群暴露超過35個正常半衰期的顱內(nèi)出血者推薦給予idarucizumab靜脈輸注（5g，分兩次）；4) 如果無法使用idarucizumab，或持續(xù)直接凝血酶抑制劑暴露超過35個正常半衰期的顱內(nèi)出血者建議給予aPCC（50U/kg）或含4個因子的PCC（50U/kg）；5) 對于達比加群相關(guān)顱內(nèi)出血伴有腎功能不全或達比加群過量的患

10、者，如果無法使用idarucizumab建議血液透析治療；6) 對于已經(jīng)使用了idarucizumab、PCC或aPCC的患者，如果存在臨床明顯繼續(xù)出血的證據(jù)建議再次給予idarucizumab和/或血液透析；7) 直接凝血酶抑制劑相關(guān)顱內(nèi)出血者，不推薦給予重組凝血因子VIIa或FFP 血液凝固纖維蛋白纖維蛋白原凝血酶凝血酶原FXaFIXa+FVIIIaTF+FVIIa間接凝血酶抑制劑（代表普通肝素）1) 預(yù)防性皮下注射肝素者，如果aPTT顯著延長可以考慮逆轉(zhuǎn)；2) 顱內(nèi)出血者推薦靜脈給予硫酸魚精蛋白逆轉(zhuǎn)肝素的作用；應(yīng)該根據(jù)最近23h內(nèi)肝素的使用劑量估算魚精蛋白的劑量；推薦按照1mg硫酸魚精蛋

11、白/100U肝素的比例給予魚精蛋白，最大單劑劑量為50mg；3) 如果aPTT仍然較高，建議按照0.5mg魚精蛋白/100U肝素的比例重復(fù)給藥；血液凝固纖維蛋白纖維蛋白原凝血酶凝血酶原FXaFIXa+FVIIIaTF+FVIIa抗血小板藥物（代表阿司匹林、氯吡格雷）1) 對于不準備進行神經(jīng)外科手術(shù)的患者，不推薦輸注血小板；2) 對于準備行神經(jīng)外科手術(shù)的阿司匹林或ADP抑制劑相關(guān)性腦出血患者，推薦輸注血小板； a. 輸注血小板以前推薦檢測血小板功能； b. 如果無法檢測血小板功能，可以考慮經(jīng)驗性輸注血小板； c. 實驗室檢查發(fā)現(xiàn)血小板功能正?；蜓“宓挚拐撸煌扑]輸注血小板；3) 對于準備行神經(jīng)

12、外科手術(shù)的NSAID或GP IIb/IIIa抑制劑相關(guān)性腦出血患者，不建議輸注血小板；4) 對于適合血小板輸注的患者，推薦初始劑量為1個單位的血小板。再次輸注血小板之前推薦進行血小板功能檢查，再次輸注血小板的指征為血小板功能試驗持續(xù)異常和/或繼續(xù)出血；5) 對于阿司匹林/COX-1抑制劑或ADP受體抑制劑相關(guān)性腦出血患者，推薦給予單劑量去氨加壓素（0.4ug/kg IV）。如果必要（比如神經(jīng)外科手術(shù)中），推薦給予去氨加壓素聯(lián)合血小板輸注。外傷相關(guān)凝血病的治療外傷性相關(guān)凝血病外傷細胞微粒凝血因子消耗血小板功能失活新興理論細胞微粒的大小Advanced drug delivery reviews.

13、 2013, 65(3):357-367.TBI后細胞微粒的研究進展J Trauma, 2008, 64(3): 698-704J Neurotrauma, 2014, 31(23): 1927-33. J Surg Res, 2015, 197(1): 25-31.Blood, 2015, 125(13): 2151-9.Blood, 2016, 127(22): 2763-72.TBI 患者循環(huán)血中內(nèi)皮細胞、血小板及白細胞來源的細胞微粒數(shù)量顯著增高TBI患者腦脊液中血小板來源微粒數(shù)量顯著增高TBI小鼠循環(huán)血中腦源性微粒（BDMP）呈現(xiàn)先增高后降低的趨勢BDMP高表達組織因子及磷脂酰絲氨酸，能夠啟動外源性凝血途徑，同時能激活血小板BDMP導(dǎo)