Ras野生型mCRC分子靶向藥物個體化應(yīng)用策略的思考課件

1、Ras野生型mCRC分子靶向藥物個體化應(yīng)用策略的思考靶向藥物的應(yīng)用帶來療效的提高：mOS近30個月Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.100806040200012243648CALGB/SWOG 80405OS30mo5FU + LV (n=803)5FU (n=578)OS (%)月CALGB 80405研究中，10%的患者存活5年以上，中位總生存時間達(dá)到近30個月隨著靶向藥物的發(fā)展，各線治療出現(xiàn)更多選擇一線二線三線貝伐珠單抗 +含奧沙利鉑化療貝伐珠單抗 +含伊立替康化療貝伐珠單抗 + 5FU，卡培他濱西妥昔單抗+含奧沙利鉑化療西妥昔單抗+含伊

2、立替康化療帕尼單抗 +含奧沙利鉑化療西妥昔單抗+含伊立替康化療帕尼單抗 + 含伊立替康化療Aflibercept + 化療貝伐珠單抗 + 化療西妥昔單抗帕尼單抗姑息治療FIRE 3：OS差別是否歸功于一線治療？Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.OS1.00.750.500.250時間 (月)012243648607228.725.0處危險患者2972181116029929521411147182西妥昔單抗 + FOLFIRI貝伐珠單抗+ FOLFIRI事件數(shù), n/N (%)158/297 (53.2)185/295 (62.7)中

3、位 (月)28.725.0HR (95% CI)；P值0.77 (0.620.96)；p=0.017中位治療時間5個月(所有三藥)中位PFS10個月PFS，ORR無差異，證實一線治療療效相當(dāng)曲線在24個月時分開，可能是后續(xù)治療的差異帶來的后續(xù)靶向與化療藥物配伍的問題也可能是導(dǎo)致OS差異的原因之一基線基線腫瘤負(fù)荷致命腫瘤負(fù)荷緩解率高、DpR高帶來更長的OS？Heinemann, et al. ASCO 2013CALGB-804052 OS 結(jié)果Venook, et al. ASCO 2014. Abstract LBA3CALGB 80405 OS00.20.40.60.8OS 預(yù)估時間 (月

4、)12243648607284P=0.34HR=0.925 (0.78-1.09)29.029.91.00治療組人數(shù) (事件數(shù))中位OS (月)95% CI西妥昔單抗+化療578 (375)29.927.0-32.9貝伐珠單抗+化療559 (371)29.025.7-31.2靶向藥物一線治療KRAS WT患者的 III期研究比較H2H研究CALGB 80405* FIRE-3*II/III期研究III期III期研究發(fā)起組織CALGB德國慕尼黑大學(xué)樣本量1137592主要研究終點OS 陰性O(shè)RR 陰性O(shè)S(月)29.9 vs 29 （主要終點）28.7 vs 25PFS(月)10 vs 10.3

5、10.4 vs 10.8ORR66% & 57%62% vs 58%（主要終點）1. Heinemann, et al. ASCO 2013; 2.Venook, et al. ASCO 2014*既往輔助化療后12個月 *既往輔助化療后6個月困 惑如何選擇？用藥順序？治療目標(biāo) (戰(zhàn)略決定戰(zhàn)術(shù))治愈性: 不惜代價(不良反應(yīng)與經(jīng)濟代價);姑息性: 延長OS 并/或提高生活質(zhì)量.mCRC 的最終治療目標(biāo)是總生存的延長初始可切除手術(shù)治愈/DFS初始不可切除總生存 /QoL化療靶向化療靶向復(fù)發(fā)不可切除潛在可切Wong R et al. Ann Oncol 2010; 22:2042.Zakaria S

6、 et al. Ann Surg 2007; 246:183內(nèi)科治療的結(jié)果腫瘤緩解 (RR);生存期的延長 (OS);毒副反應(yīng) (AE)如何選擇：按需選擇腫瘤盡快緩解 選擇 RR 高的方案: 轉(zhuǎn)化性治療, 爭取獲得切除與治愈的機會;重要臟器轉(zhuǎn)移, 威脅生命;腫瘤負(fù)荷大、發(fā)展快;存在腫瘤引起的癥狀, 影響生活質(zhì)量。OS （生存期）與生活質(zhì)量 選擇毒性小的方案:姑息性治療;非重要臟器轉(zhuǎn)移、腫瘤負(fù)荷小、發(fā)展慢、無癥狀；身體與年齡因素?；煼桨傅倪x擇標(biāo)準(zhǔn)治療: 兩藥聯(lián)合序貫 一線 二線 FOLFIRI FOLFOX (CapeOX) FOLFOX (CapeOX) FOLFIRI特殊情況：單藥序貫或三

7、藥聯(lián)合 CF/5-Fu 或 Xeloda (腫瘤發(fā)展慢、年老體弱者) FOLFOXIRI (身體情況好，有二期切除可能)靶向藥物的選擇？Bevacizumab (Avastin)一線應(yīng)用二線應(yīng)用跨線應(yīng)用一線應(yīng)用Unreated mCRCFOLFOX4N = 317FOLFOX4+BEVN = 349XELOXN = 317FOLFOX4+PlaN = 351XELOX+BEVN = 350XELOX+PlaN = 350第一階段入組2003.6-2004.5第二階段入組2004.2-2005.2XELOX/FOLFOX-4Bevacizumab No16966 研究Bev 延長 PFS，有延長

8、 OS 的趨勢Cassidy J, et al. ASCO 2008 Abstract 4022.Bev 未能提高緩解率與切除率二線應(yīng)用Previously treated mCRCn=880FOLFOX4FOLFOX4+Bev 10mg/kg q2wkBev 10mg/kg q2wkPDPDPDE3200: Bev+FOLFOX4 in second-line therapy for mCRCBev monotherapy arm discontinued at planned interim J Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1539-44. FOLFOX4

9、+Bev FOLFOX4 BevResponse rate(%) 22* 9 3 mPFS(months) 7.2* 4.8 2.7mOS (months) 12.9* 10.8 10.2 * P9個月) 自末次貝伐珠單抗給藥時間 (42天, 42天)自基線的ECOG PS (0/1, 2)Arnold D, et al. ASCO 2012 Abstract CRA3503PFS：ITT人群PFS 估計時間 (月)1.00.80.60.40.2006121824303642處危險患者CT 410 119 20 6 4 0 0 0BEV+CT 409 189 45 12 5 2 2 0化療 (

10、n=410)貝伐珠單抗+化療 (n=409)4.1 個月5.7 個月HR: 0.68 (95% CI: 0.590.78)p9個月)， 自末次貝伐珠單抗給藥時間 (42天, 42天), 基線ECOG PS (0, 1)分層Arnold D, et al. ASCO 2012 Abstract CRA3503OS: ITT人群OS估計時間 (月)1.00.80.60.40.200612182430364248處危險患者CT 410 293 162 5124 7 3 2 0BEV+CT 409 328 188 6429 13 4 1 0化療 (n=410)貝伐珠單抗+化療 (n=409)9.8個月

11、11.2個月HR: 0.81 (95% CI: 0.690.94)p=0.0062 (log-rank檢驗)中位隨訪: 化療, 9.6個月 (范圍 045.5); 貝伐珠單抗+化療, 11.1個月 (范圍 0.344.0)Arnold D, et al. ASCO 2012 Abstract CRA3503疾病控制率提高, 緩解率無明顯提高a最佳總體療效為確認(rèn)的完全或部分緩解b本分析并非預(yù)先設(shè)定c包括基線隨訪后“不可評估”或“無腫瘤評估”結(jié)果 化療(n=406) 貝伐珠單抗+化療(n=404)緩解者a, n (%)16 (3.9) 22 (5.4) p值 (未分層)0.3113p值 (分層)0

12、.4315完全緩解, n (%)2 (1) 1 (1) 部分緩解, n (%) 14 (3) 21 (5) 疾病穩(wěn)定, n (%)204 (50) 253 (63) 疾病控制率, n (%)220 (54)275 (68)p值b28天的事件進(jìn)行刪失分析1. Ruff, et al. Abstract 451 (presented Saturday January 26, poster session)2. Ferry, et al. Abstract 469 (presented Saturday January 26, poster session), 3. Mitchell, et al.

13、 Abstract 465 (presented Saturday January 26, poster session)1.00.80.60.40.20OS 估計值036912151821242730333639時間 (月)Aflibercept + FOLFIRI (n=612) 安慰劑 + FOLFIRI (n=614)HR*=0.82p=0.003212.113.51.00.80.60.40.20PFS 估計值036912151821242730時間 (月)4.76.9Aflibercept+ FOLFIRI (n=612)安慰劑 + FOLFIRI (n=614)HR=0.76p=0

14、.00007OS*PFSVan Cutsem, et al. WCGC 2011.2012ESMOCarmen Allegra, et al. 過去應(yīng)用 Bev 與否，二線 Aflibercept 均可獲益 小 結(jié)一線 Avastin 延長FOLFOX4 的PFS，不提高RR二線 Avastin 提高 RR、PFS、OS跨線應(yīng)用可延長PFS、OS, 不提高RR，提高DCRAflibercept 二線有效，無論一線 是否應(yīng)用Avastin轉(zhuǎn)化性治療尚無 III 期臨床試驗證據(jù)一線應(yīng)用二/三線應(yīng)用轉(zhuǎn)化性治療Cetuximab（C225）一線應(yīng)用: 聯(lián)合 FOLFIRI 聯(lián)合 FOLFOX/XELO

15、X FOLFIRI Irinotecan 180 mg/m2 CF 400mg/m2 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 civ 46h) every 2 weeks C225 + FOLFIRI C225 400 mg/m2 d1, then 250 mg/m2 weekly+ Irinotecan 180 mg/m2 CF 400mg/m2 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 civ 46h) every 2 weeks EGFR expressing mCRCN=1217 2007.ASCO annual meeting

16、 .Abstract No.4000CRYSTAL : C225 聯(lián)合 FOLFIRI（一線）RandomizationC225 提高 RR 及肝轉(zhuǎn)移 R0 切除率4.59.8012345678910Percentage (%)n=134 / n=122No residual tumor in patients with liver metastasesLiver metastases only population 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000P0.0001FOLFIRIERBITUX+ FOLFIRIKRAS 野生型 (n=666)K

17、RAS 突變型 (n=397)p=0.3475FOLFIRIERBITUX+ FOLFIRIVan Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077C225 明顯提高 K-Ras 野生型者的RRC225 延長 K-Ras 野生型者的 OS 3.5 個月FOLFIRINumber of patientsCetuximab + FOLFIRICI, confidence interval; HR, hazard ratio; OS, overall survivalFOLFIRICetuximab + FOLFIRIMedian

18、 OS20.0 months23.5 months95% CI17.4-21.721.2-26.3HR 95% Clp-value0.796 0.670-0.9460.0093 (log-rank)Probability of overall survivalTime (months)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Cetuximab + FOLFIRIFOLFIRI1806122454303642483162812371981441088265214350311246179132926448182 Median follow up was 46 months

19、Van Cutsem E et al. GI Cancers Symposium, ASCO, Orlando Jan 2010 and in press J Clin OncITT人群KRAS野生型KRAS突變型FOLFIRI愛必妥+ FOLFIRIFOLFIRI愛必妥+ FOLFIRIFOLFIRI愛必妥+ FOLFIRI患者數(shù)599599350316183214OS (months)18.619.920.023.516.716.2HR0.930.7961.035p=0.3p=0.0094p=0.7551PFS (months)8.08.98.49.97.77.4HR0.850.6961.

20、171 p = 0.048p = 0.0012p=0.2661ORR (%)394739.757.336.131.3p = 0.0038p 0.0001p=0.3475ITT人群與KRAS不同狀態(tài)患者療效數(shù)據(jù)對比Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077OPUS 研究 主要終點經(jīng)確認(rèn)的總有效率ORR (由獨立評審委員會評估)次要終點PFS OS 轉(zhuǎn)移病灶的根治性切除率 安全性愛必妥 + FOLFOX4a400 mg/m2 initial IV infusion (day 1)then 250 mg/m2 wee

21、kly+ oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/LV every 2 weeksFOLFOX4aOxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/LV every 2 weeks可檢測到EGFR的mCRCR分層： ECOG PS 0/1, 2 Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 4000)aTreatment until progression, symptomatic deterioration or unacceptable toxicityKRAS 野生型: n=179 (56.8%)

22、p=0.0027C225 明顯提高 KRAS 野生型者的 RR 與切除率34.057.3Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6079FOLFOX4 alone (n=168)ERBITUX + FOLFOX4 (n=169)Bokemeyer C, et al. ECCO 2007 (Abstract No. 3004)3.66.52.44.7KRAS 不同狀態(tài)患者療效數(shù)據(jù)的對比KRAS 突變率 43.2%（136/315）Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; A

23、bstract No: 6079ITT人群KRAS野生型KRAS突變型FOLFOX愛必妥+ FOLFOX FOLFOX愛必妥 + FOLFOXFOLFOX愛必妥 + FOLFOX患者數(shù)1691689782 59 77OS (months)18.522.817.513.4HR0.8551.290p=0.3854p=0.2004PFS(months)7.27.27.28.38.6 5.5HR0.9310.5671.720p = 0.62p = 0.0064p=0.0153ORR (%)364634.057.352.5 33.8p = 0.064p =0.0027p=0.0290C225 聯(lián)合 Ox

24、a/5-Fu ? RR PFS(m) OS(m)OPUS1 FOLFOX 34% 7.2 18.5 FOLFOX+C225 57%* 8.3* 22.8COIN2 FOLFOX/XELOX 50% 8.6 17.9 FOLFOX/XELOX+C225 59%* 8.6 17.0NORDIC3 FLOX 47% 8.7 22.0 FLOX+C225 46% 7.9 20.1(1) Bokemeyer C, et al.Annals of Oncology 2011;(2) Maughan T, et al. ESMO 2009; 7:4, #6 LBA.; (3)- Tveit K LBA20

25、ESMO 2010* P0.05K-Ras 野生型患者C225一線治療的最大優(yōu)勢明顯提高 RR (約20%) - 變不可切為可切除 ?C225 明顯提高 RR與切除率*Fishers exact test; Cochran-Mantel-Haenszel testLLD, liver-limited diseaseVan Cutsem et al. ASCO GI 2011, Abstract No. 472 二/三線應(yīng)用C225 + IRI 用于二線的療效比較 - 與一線所用藥物關(guān)系不大 一線 RR(%) PFS (m) OS (m) IRI (Bond1) 22.9 4.1 8.6 Oxa

26、 (EPIC) 16.4 4.0 10.7 三線單藥應(yīng)用Falure of Iri/Oxa/FumCRCC225+BSC N=287 BSC N=285Primary end point: OSOS: 6.1 vs. 4.6 mHR 0.77，p=0.005PFS: 1.9 vs. 1.8 mHR 0.68，p0.001三線 C225 單藥治療延長生存Jonker DJ，et al. N Engl J Med 2007;357:2040-8.OS: 9.5 vs. 4.8 mPFS: 3.7 vs. 1.9 mC225 明顯延長 K-Ras 野生型患者生存期Karapetis CS, et a

27、l. NEJM, 2008,359: 1757K-Ras 突變型者生存期無延長OSPFSKarapetis CS, et al. NEJM, 2008,359: 1757一、二、三線的療效比較 RR(%) PFS(m) OS(m) ITT 野生型 ITT 野生型 ITT 野生型 一線 FOLFIRI 38.7 43.2 8.0 8.7 18.6 20.0 FOLFIRI+C225 46.9 59.3 8.9 9.9 19.9 23.5 增加 8.2 16.1 0.9 1.5 NA 3.5 二線 Iri 4.2 2.6 Iri+C225 16.4 4.1 增加 12.2 1.5 三線 BSC 0

28、 0 1.9 4.6 4.8 BSC+C225 8.0 12.0 3.7 6.1 9.5 增加 8.0 12.0 1.8 1.5 4.7 問題：1.一線應(yīng)用不如三線？ 2.一線獲益是否來源于肝轉(zhuǎn)移切除？CRYSTALOPUSKRAS wtKRAS wtLLDKRAS wtKRAS wtLLDERBITUX + FOLFIRIFOLFIRIERBITUX + FOLFIRIFOLFIRI ERBITUX + FOLFOXFOLFOXERBITUX + FOLFOXFOLFOXRR, %5740714457347639p0.001p0.001pA組)樣本量：N=474主要終點：疾病控制持續(xù)時間 (

29、DDC)既往未接受治療的 mCRC (n=474)R貝伐珠單抗 + OPTIMOX抗EGFR藥物(+/- 伊立替康)貝伐珠單抗 + 含伊立替康1L*2L3L西妥昔單抗+ FOLFIRI研究者的選擇貝伐珠單抗 + FOLFOXA組B組PI: B. ChibaudelTabernero J, Presented at 2014 ASCO.靶向治療藥物應(yīng)用順序的問題： 結(jié)果可能還在于腫瘤的負(fù)荷根據(jù)腫瘤負(fù)荷選擇治療策略西妥昔貝伐珠單抗一線二線三線西妥昔貝伐珠單抗貝伐珠單抗腫瘤負(fù)荷小腫瘤負(fù)荷大一線個體化治療策略轉(zhuǎn)化性治療 腫瘤負(fù)荷大 C225 + FOLFIRI 發(fā)展快威脅生命無切除可能 腫瘤負(fù)荷不大

30、Bev+化療 無癥狀 一線C225失敗，二線可選 Bev 或 Aflibercept 一線 Bev 失敗，二線 ：Bev 、Aflibercept ？ C225、帕尼單抗？二線如何選擇？個體化策略： 1. 腫瘤負(fù)荷大、發(fā)展快，需縮小腫瘤 時，改用 C225 + Iri 2. 不需縮小腫瘤，二線繼續(xù) Bev，三線 C225 一線 Bev 失敗后，二線如何選擇？ RR 不同： Bev + 二線化療 6% （TML) C225 + Iri 23% ( Bond 1）新藥 Regorafenib： 三、四線治療CORRECT III期研究：Jeffers et al. Abstract 381 (pr

31、esented Saturday January 26, poster session)2:1既往經(jīng)治療的mCRC (n=760)*瑞戈非尼 + BSC (n=505)安慰劑 + BSC(n=255)RPDPD*患者接受的標(biāo)準(zhǔn)治療包括FU、奧沙利鉑、伊立替康、安維汀與西妥昔單抗或帕尼單抗(如KRAS野生型)Grothey, et al. ASCO GI 20121.00.80.60.400.202468101214PFS 估計值024681012時間 (月)安慰劑 (n=255)瑞戈非尼 (n=505)HR=0.49(95% CI: 0.420.58)p0.000001PFSOS 估計值1.00.80.60.400.2時間 (月)安慰劑 (n=255)瑞戈非尼 (n=505)HR=0.79 (95% CI: 0.660.94)p=0.0038OS5.06.41.71.92012ESMOCONCUR：瑞戈非尼單藥三線治療亞洲mCRC患者主要終點：OS次要終點包括：PFS, 緩解率, 疾病控制率與安全性瑞戈非尼組和安慰劑組的中位OS分別為8.8個月和6.3個月HR=0.55, 95% CI: 0.400.77); p=0.0002)瑞戈非尼160mg 每日 + BSC3周治療/休息1周 (4周周期)(n=136)標(biāo)準(zhǔn)