ARB在房顫預防中的地位課件(PPT 50頁)

1、ARB在房顫預防中的地位第1頁，共50頁。國外房顫的流行病學美國有近250萬房顫患者北美和西歐國家，房顫大約占所有住院患者心律失常診斷的三分之一房顫發(fā)病率與年齡相關 40歲以下的成年人，接近1% 40歲以上的成年人，為2.3% 65歲以上的老年人，則高達5%以上 老年人口中有三分之一的中風是由房顫引起的Pstay BM et al. Circulation 1997; 96: 2455-2461. 第2頁，共50頁。中國房顫的流行病學中國人群房顫患病率為0.7%，推測中國房顫患者數(shù)接近800萬房顫的總患病率，年齡分組、性別分組、病因分組后的患病率均和國外相關資料的趨勢接近回顧性分析發(fā)現(xiàn)，房顫占

2、同期心血管住院患者的比例呈逐年上升趨勢：1999年、2000年和2001年分別為7.65%、7.90%和8.65%人口的老齡化、心肌梗死后的存活率增加、心胸外科手術的增加等是造成患病率增加的重要原因周自強, 胡大一等. 中華內(nèi)科雜志 2004；43: 491-494. 中華醫(yī)學會心血管病分會. 中華心血管病雜志 2003；31: 913 916. 第3頁，共50頁。房顫的危害-卒中卒中是心房顫動最嚴重的并發(fā)癥，每6個卒中患者中就有1例患房顫我國兩項大規(guī)?；仡櫺匝芯恐?，住院房顫患者的腦卒中患病率分別高達24.81%和17.5%，80歲以上人群的患病率高達32.86 %在自然人群中，房顫患者腦卒中

3、發(fā)生率明顯高于非房顫人群(12.1%比2.3%)房顫患者存在血液高凝狀態(tài) 中華醫(yī)學會心血管病分會.中華心血管病雜志 2003; 31: 913-916.胡大一等.中華內(nèi)科雜志 2003；42：157-161.馬長生等.中華心血管病雜志 2002；30：165-167.第4頁，共50頁。房顫是心衰再次住院和心功能衰竭而導致死亡的重要獨立危險因素我國的資料顯示,住院的房顫患者中有三分之一存在心衰房顫明顯影響患者的生活質量房顫與死亡率獨立相關一項巴黎社區(qū)的研究發(fā)現(xiàn)孤立性房顫男性患者觀察20年后，總死亡率和心血管死亡率均明顯增加，分別為2倍和4倍房顫的危害-心血管影響胡大一等.中華內(nèi)科雜志 2003；

4、42：157-161.Jouven X et al. Eur Heart J 1999; 20(12): 896-9.第5頁，共50頁。房顫增加心血管發(fā)病和死亡危險約2-5倍明顯增加栓塞性卒中危險 2007 ESH/ESC高血壓指南指出：第6頁，共50頁。房顫發(fā)生的危險因素 高血壓 左室肥大 左房擴大 慢性心力衰竭 腦鈉素 瓣膜病 糖尿病 高齡 男性 左心室質量增加和左房擴大是新發(fā)房顫的獨立危險因素 高血壓是房顫最重要的危險因素 第7頁，共50頁。 AF的危險因素Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-557P值AF發(fā)生的危險比 0 0.5 1 1.5

5、2 2.5 3年齡（70 vs. 70）1.510.002性別（男性 vs. 女性）1.530.02BNP（ 97 vs. 97pg/mL）2.280.0001Val-HeFT 研究顯示：高齡、男性、腦鈉素水平升高是房顫的獨立危險因素第8頁，共50頁。對房顫進行有效預防極為重要小結：房顫呈逐年上升趨勢每6個卒中患者中就有1例患房顫明顯影響患者的生活質量房顫與死亡率獨立相關 因此積極預防房顫的發(fā)生極為重要 第9頁，共50頁。2007 ESH/ESC 高血壓指南：房顫是ARB的適應證之一ARB適用范圍共8種 心衰 心梗后 糖尿病腎病 蛋白尿/微量蛋白尿 左室肥大 房顫 代謝綜合征 ACEI導致咳嗽

6、第10頁，共50頁。2007 ESH/ESC 高血壓指南：ARB是復發(fā)房顫首選的抗高血壓藥2007 ESH/ESC高血壓指南指出， ARB是復發(fā)房顫首選的抗高血壓藥之一第11頁，共50頁。ARB的抗心律失常作用 到目前為止ARB抗心律失常的確切機制仍然不清楚。De Langen 等研究認為Ang是腎素-血管緊張系統(tǒng)中一種主要的致心律失常的肽類物質。第12頁，共50頁。ARB減少房顫的可能機制RAAS系統(tǒng)抑制劑可改善心房的電重構和結構重構，抑制AF發(fā)生。RAAS系統(tǒng)抑制劑可以通過減少心房膠原沉積，限制和延遲心房的異常沖動，而減少AF的發(fā)生和持續(xù)。Maggioni et al. Am Heart

7、J 2005;149:548-557第13頁，共50頁。主要與ARB改善心房電重構機制有關，即減少了心房在持續(xù)高頻電激動后心肌ERP的持續(xù)縮短，保持正常的不應期頻率適應機制。心肌電重構的形成與心房肌內(nèi)鈣超負荷有關。心房內(nèi)壓力增加，使心房肌AT1受體 mRNA上調(diào)，大大增強了血管緊張素在局部的作用，而血管緊張素 可增加心肌細胞內(nèi)鈣超負荷（抑制鈣泵活性），ARB對心房電重構的抑制可能與預防心肌鈣超負荷作用有關。 戚文航教授 - 2004全國ARB科研與臨床論壇ARB減少房顫的可能機制第14頁，共50頁。 持續(xù)一定時間快頻率激動，當激動頻率減低 或恢復正常節(jié)律 時, 心肌ERP仍保持縮短狀態(tài)，提示不

8、應期的頻率適應機制喪失-心房電重構現(xiàn)象，最多見于AF。臨床表現(xiàn)：AF begets AF (房顫連輟)心房不應期短是維持AF高頻激動的必需條件心 房電重構RAS抑制劑預防房顫的作用實驗研究證據(jù)第15頁，共50頁。心房高頻除極(AF) 心房肌細胞內(nèi)鈣超負荷 L通道暫時失活 編碼ICaa亞基的mRNA表達下降 鈣通道蛋白合成降低，鈣通道密度減少(自身保護機制)Ca2+流是動作電位平臺期的支撐電流，ICa內(nèi)流，ADP縮短，ERP使心房肌接受高頻率激動能力，心房內(nèi)多源折返建立，AF持續(xù)。 Nattlel S; Nature 415,219,2002第16頁，共50頁。ACEI/ARB與心房顫動Naka

9、shima H等, Circulation 2000;101:2612 動物實驗證明，Candesartan / Captopril可預防快速起搏引起的心房不應期縮短，可能有利于預防AF的發(fā)生。 狗（20），反復間斷高頻心房起搏（800次/分），測AERP前后比較。 AngII靜滴Candesartan靜滴 Captopril靜滴AERP 顯著縮短（P0.01）AERP 無變化（NS）AERP 無變化（NS）RAS抑制劑預防房顫的作用實驗研究證據(jù)第17頁，共50頁。ACEI/ARB與心房顫動Kumagai K 等 JACC.2003;18:2197狗(20),400次/分 右房刺激5周, 誘發(fā)

10、AF。Candesartan (10mg/kg1d) VS placebo 電刺激前1周開始，連續(xù)共6周結果：ARB組比安慰劑組平均AF持續(xù)時間顯著縮短(411 301 VS 1333 725 秒，p0.01)ARB組心肌間質纖維化積分顯著較安慰劑組低(7 2% VS 16 1%，p0.001)RAS抑制劑預防房顫的作用實驗研究證據(jù)第18頁，共50頁。減少了心肌細胞鈣超負荷 AngII 抑制鈣泵活動，促進心肌細胞內(nèi)鈣超負荷。對心房肌作用較心室肌更顯著，ARB阻斷了AngII的抑制作用. Hypertension 1996, 27:1090 ARB對心房電重構的作用可能與預防心肌鈣超負荷機制有關

11、. Circulation 2000, 101:2612ACEI ? RAS抑制劑預防房顫的作用實驗研究證據(jù)第19頁，共50頁。心房組織的結構重構 36年前已發(fā)現(xiàn)AF患者中心房肌纖維組織明顯增生，心房增大，但臨床意義及因果關系不明（BHJ 1972）心房收縮功能降低，張力下降，心房增大，AF持續(xù) 心房間質纖維增生，使心房內(nèi)傳導延緩，心房電活動異質性增加，促進AF發(fā)生（Cir 1999, 100:87, Cardiovasc Res 2002, 54:247) - RAS激活可以刺激成纖維細胞的膠元合成、降低膠元酶活性，使纖維組織增生。ARB可抑制其增生(Nature 2002, 415:219

12、)RAS抑制劑預防房顫的作用實驗研究證據(jù)第20頁，共50頁?？赡軝C制ARB抑制心房電重構 抑制快頻率后心房不應期的持續(xù)縮短2. ARB抑制心房組織的結構重構 抑制心房進行性增大 抑制心房間質纖維化RAS抑制劑預防房顫的作用實驗研究證據(jù)第21頁，共50頁。電 重 構結構重構二者共同且重要的介導者是AngII擴張性心肌病、心力衰竭、高血壓、瓣膜疾病及任何引起心房內(nèi)壓力持續(xù)增高的狀態(tài)均可使心房肌局部ACE表達水平增高，并有AT1受體mRNA上調(diào)，大大增強了AngII在心房水平的作用 （JACC 2000, Cir 2000, J Mol Cell Cardiol 1997)高血壓、心衰長期利尿劑治療

13、， RAS激活，促進AF的發(fā)生RAS抑制劑預防房顫的作用第22頁，共50頁。2007 ESH/ESC 高血壓指南中支持ARB應用于房顫的相關臨床研究對房顫一級預防的研究 LIFE、 VALUE、SOLVD、CHARM、Val-HeFT研究對房顫二級預防的研究Madrid及Fogari等的研究第23頁，共50頁。比較代文 、氯沙坦和替米沙坦的降壓療效氯沙坦50mg/d 安慰劑替米沙坦40mg/d代文 80mg/d048101416202226 周安慰劑洗脫入組安慰劑安慰劑安慰劑研究目的: 采用24小時動態(tài)血壓監(jiān)測比較纈沙坦、氯沙坦和替米沙坦的降壓療效研究設計： 隨機、雙盲、安慰劑和活性藥物對照、

14、交叉研究， 4*4拉丁方設計為期26周研究對象 30例輕至中度高血壓患者，（坐位舒張壓95mmHg且115mmHg，平均年齡52歲）治療方案代文80mg/d或氯沙坦50mg/d或替米沙坦40mg/d或安慰劑治療，治療期4周，安慰劑洗脫期2周Fogari R, et al. Curr Ther Res, 2002,63(1):1-14第24頁，共50頁。*0-3-6-9-12*24小時2周4周2周4周2周4周白 天夜 間*p0.01 *p95且115 mmHg，平均51歲，男性和女性各占50%試驗設計： 隨機、開放、交叉研究，治療期4周，安慰劑洗脫期2周，共為期12周主要終點：比較纈沙坦和厄貝沙

15、坦的降壓療效次要終點：心率、平滑指數(shù)和谷峰比值治療方案：安慰劑纈沙坦 80mg厄貝沙坦150mg2 周10 周4 周厄貝沙坦 150mg6 周纈沙坦 80mg安慰劑Malacco et al. Curr Ther Res 2000;61:789-970第26頁，共50頁。代文降壓療效與厄貝沙坦相當研究結果：4周時24小時血壓較基線下降值 (mmHg)舒張壓-9.5-9.7代文80mg收縮壓厄貝沙坦150mg-10.5-10.5代文80mg厄貝沙坦150mgP95且115 mmHg ，分別接受代文80mg/d或依那普利20mg/d治療，第8周時如血壓未達標（舒張壓95）則加用氫氯噻嗪12.5mg

16、/d，治療期共12周治療8周血壓較基線值的改變 (mmHg)第28頁，共50頁。ARB對房顫一級預防的研究LIFE和VALUE研究顯示ARB新發(fā)房顫率低于受體阻滯劑和鈣拮抗劑。SOLVD、CHARM和Val-HaFT研究顯示ARB新發(fā)房顫率低于安慰劑第29頁，共50頁。 LIFE研究 (n=9193)ARB（氯沙坦）阿替洛爾P值新發(fā)房顫150人221人0.001繼發(fā)卒中19人38人0.01Wachtell K et al. J Am Coll Cardiol. 2005; 45(5):712-9. LIFE研究共納入9193名高血壓伴左室肥厚患者，隨機接受ARB（n=4605）和阿替洛爾（n=

17、4588）治療，結果顯示：相似降壓條件下，ARB較阿替洛爾明顯降低新發(fā)房顫危險第30頁，共50頁。ARB對房顫二級預防的研究Madrid和Fogari等的研究顯示ARB對房顫復發(fā)的預防作用優(yōu)于安慰劑和鈣拮抗劑第31頁，共50頁。ARB可使發(fā)生AF的相對危險度降低29 （P=0.00002）注：AF: 房顫；CHF:充血性心衰； LVD:左室功能異常； NSR:竇性心律不齊；post-MI:心梗后；HTN:高血壓一項薈萃分析包括11項研究，56,308名患者Healey JS et al. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1832-39第32頁，共50頁。 11項臨床試驗

18、薈萃分析 RAS 抑制藥物與房顫預防 共56308例 心力衰竭 4項 高血壓 3項 房顫復律后預防 2項 心肌梗死后 2項結果: 經(jīng)治療后房顫新的發(fā)生或復發(fā) ACEI 28% (p=0.01) ARB 29% (p=0.0002)RAS抑制劑預防房顫的作用臨床研究證據(jù)第33頁，共50頁。代文通過降低血壓、減輕左室肥大、減少心力衰竭和降低BNP水平從而全面預防房顫的發(fā)生房顫的一級與二級預防減少心力衰竭減輕左室肥大強效降壓降低BNP水平第34頁，共50頁。代文顯著降低左心室質量指數(shù)，減輕左室肥厚Yasunari et al. JACC 2004;43:2116-2123100例高血壓伴左室肥大患者

19、 ，隨訪8個月8個月時LVMI 較基線平均 變化率 (%) 代文80 mg/d(n=50)-16.0%氨氯地平5 mg/d(n=50)-1.2%-16.0-12.0-8.0-4.00.0P0.0116%第35頁，共50頁。代文顯著降低充血性心力衰竭危險Julius et al. Hypertension 2006; 48: 385-391.7080例有冠心病史、伴左室肥大的高血壓患者 ，平均隨訪時間3.2年 (VALUE 研究亞組分析)月0612182430364248546066事件率 (%)代文80-160mg/d氨氯地平5-10mg/dRR=0.63; 95% Cl=0.46-0.860

20、12345637%p=0.004第36頁，共50頁。代文顯著降低腦鈉素水平Latini et al. Circulation 2002; 106: 24542458.安慰劑組基線值=178 pg/mL代文*組(160mg bid)基線值=183 pg/mL血漿BNP 較基線變化值 (pg/mL)4284例接受標準抗心衰治療的充血性心力衰竭患者，平均隨訪時間23個月 (Val-HeFT 研究亞組分析) -34-24-1621221-40-30-20-10010204個月12 個月24 個月p0.0001p0.0001p0.0001第37頁，共50頁。循證證據(jù)：代文對房顫一級及二級預防對房顫一級預

21、防的研究 LIFE、 Val-HeFT研究對房顫二級預防的研究Fogari等的研究、正在進行中的GISSI-AF 研究第38頁，共50頁。 VALUE 研究：代文較氨氯地平顯著降低新發(fā)房顫危險*代文 80mg/d 或氨氯地平5 mg/d；為使血壓140/90 mmHg，劑量可增加到代文/氫氯噻嗪160/25 mg 或 氨氯地平/氫氯噻嗪10/25mg Schmieder et al. J Hypertens 2006;24(Suppl):S315245例高危高血壓患者，平均隨訪4.2 年（VALUE 研究事后分析）代文組* (n=7,649)氨氯地平組* (n=7,596)新發(fā)房顫率(%)01

22、23451次的新發(fā)房顫p=0.0443.674.3416%持續(xù)房顫1.351.97p=0.00532%第39頁，共50頁。 Val-HeFT 研究：代文顯著降低新發(fā)房顫危險 安慰劑洗脫后，代文40mg Bid，每2周劑量加倍直至目標劑量160mg BidMaggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-5574395例接受標準抗心衰治療的患者，平均隨訪25個月 (Val-HeFT 研究的事后分析) 37%月評估 AF的可能性代文組 (n= 2,205)安慰劑組 (n=2,190)03691215182124270.050.10p=0.0001第40頁，共50頁。代

23、文顯著降低復發(fā)房顫危險228例高血壓患者，入組前6個月至少發(fā)生過2次ECG證實的房顫，隨訪1年時序檢驗p=0.004 vs.基線Fogari et al. J Hypertens 2006;25(Suppl 2):S43-S44入組后1次房顫的患者人數(shù)0510152025301912 30代文(n=76)雷米普利(n=76)氨氯地平(n=76)第41頁，共50頁。 代文/氨氯地平較阿替洛爾/氨氯地平更有效降低復發(fā)房顫危險Fogari et al. Eur Heart J 2006; 27(Abstract Suppl):884 199例高血壓伴2型糖尿病患者，血糖控制良好，6個月內(nèi)2次ECG證

24、實的AF，隨訪1年阿替洛爾 / 氨氯地平100/2.5-10 mg (n=99)代文 / 氨氯地平160/2.5-10 mg(n=100)13%33%05101520253035復發(fā)房顫率 (%)p0.0161%第42頁，共50頁。正在進行的研究: 代文降低高?；颊邚桶l(fā)房顫危險隨機入組52周4周2周代文 80 mg*(700 名患者)安慰劑*(700名患者)安慰劑安慰劑代文 160 mg代文320 mg8周24周研究預期52周，共納入來自意大利100個研究中心的1400例患者，均有房顫發(fā)作病史并接受標準抗心衰治療 (GISSI-AF 研究，正在進行中) 主要終點: 第一次房顫復發(fā)的時間Disertori et al. J Cardiovasc Med 2006;7:29-38第43頁，共50頁。作用機理（一）目前認為，ARB降低房顫發(fā)生及復發(fā)的有益作用主要與ARB改善心房電重構機制有關，即減少了心房在持續(xù)高頻電激動后心肌AERP的持續(xù)縮短，保持正常的不應期頻率適應機制，從