使β內(nèi)酰胺類對親和力降低耐藥機制課件

1、第三十八章 -內(nèi)酰胺類抗生素 -內(nèi)酰胺類抗生素系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有-內(nèi)酰胺環(huán)基團的一類抗生素。包括青霉素類、頭孢菌素類、其基本結(jié)構(gòu)前者為6-氨基青霉烷酸（6-APA），后者為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）。作用機制：主要是抑制細菌細胞壁的生物合成。1抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，阻止黏肽的交叉連接，使細菌細胞壁缺損，水分內(nèi)滲，菌體膨脹、破裂、死亡。其作用靶位是青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）。 2激發(fā)細菌自溶酶（autolysins）活性，促進菌體裂解死亡。內(nèi)酰胺類的抗菌機制： 產(chǎn)生水解酶。 缺乏自溶酶。使菌體自溶減少。 內(nèi)酰胺酶與藥物結(jié)合。使之停留在胞漿膜外而不能到達作用靶位（PBPs）發(fā)揮抗菌作用。 改變菌膜通

2、透性。使該類抗生素不能進入菌體內(nèi)。加速藥物外排。 改變PBPs。使內(nèi)酰胺類對PBPs親和力降低。【耐藥機制】一、天然青霉素 由青霉菌培養(yǎng)液提取獲得，含有5種（X、F、G、K、雙氫F），其中以青霉素G性質(zhì)較穩(wěn)定，作用最強，低毒價廉，是目前治療敏感菌所致的各種感染的首選藥。 第一節(jié)天然青霉素 鈉鹽或鉀鹽晶粉，室溫中穩(wěn)定，易溶于水，但水溶液室溫中不穩(wěn)定易被酸、堿、醇、氧化劑、金屬離子分解破壞，且可生成具抗原的降解產(chǎn)物，故需現(xiàn)用現(xiàn)配。 青霉素G（芐青霉素）主要優(yōu)點：殺菌作用強、毒性低。缺點：不耐酸、不耐酶，耐藥現(xiàn)象極為普遍，抗菌譜窄；可引起過敏反應(yīng)甚至過敏性休克。【體內(nèi)過程】 不耐酸，口服吸收少且不規(guī)

3、則，肌注易吸收，有效血藥濃度可維持4-6h，透過腦脊液和房水但濃度低，但在炎癥時可達到有效濃度，幾乎以原型從腎排泄。與丙磺舒合用，可與青霉素G競爭腎小管分泌。 抗菌譜 為快速殺菌藥。 G+球菌：如對溶鏈菌、肺炎球菌、草綠色鏈球菌、不產(chǎn)生酶的金葡菌及多數(shù)表皮葡菌等作用強。 G+桿菌：如白喉桿菌、炭疽桿菌及革蘭陽性厭氧桿菌敏感。 【藥理作用】 G-球菌：對腦膜炎球菌和淋球菌敏感，但易耐藥。 其他：如螺旋體（梅毒、鉤端、回歸熱），鼠咬熱螺菌、放線桿菌等高度敏感。對真菌、立克次氏體、病毒和原蟲無效。金葡菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌和淋球菌對該藥易產(chǎn)生耐藥。青霉素G作用特點：1.對繁殖期細菌作用強，對靜止期

4、細菌作用弱；2.對G+菌作用強，對G-桿菌作用弱;3.對人和動物毒性小，對真菌無效；4.不宜與四環(huán)素、氯霉素及大環(huán)內(nèi)酯類等速效抑菌劑合用。 臨床應(yīng)用 對青霉素敏感的病原體引起的感染均為首選。1. 鏈球菌感染咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、蜂窩組織炎、敗血癥等；對草綠色鏈球菌引起的細菌性心內(nèi)膜炎。2. 腦膜炎奈瑟菌和其他敏感菌引起的腦膜炎大劑量治療有效，對腦膜炎奈瑟菌引起的流腦常與SD合用。3. 螺旋體引起的感染鉤端螺旋體、梅毒、回歸熱。治療梅毒除早期輕癥者外應(yīng)采用大劑量治療。4. G+桿菌引起的感染破傷風(fēng)、白喉、炭疽病，青霉素G只對細菌有效。5. 肺炎球菌感染：如大葉肺炎、中耳炎等1. 過敏反應(yīng)（變態(tài)

5、反應(yīng) ）（最為常見） 一般過敏反應(yīng)：藥熱、藥疹、血清病型反應(yīng)等 過敏性休克（最嚴重）：表現(xiàn)冷汗、四肢冰冷、呼吸困難、發(fā)紺、血壓下降、昏迷。搶救不及時可危及生命。 過敏性休克發(fā)生與劑量、給藥途徑無關(guān)。 【不良反應(yīng)】 致敏物質(zhì)：青霉素降解產(chǎn)物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、青霉素或6-APA高分子聚合物。 其降解產(chǎn)物作為半抗原，進入體內(nèi)后與蛋白質(zhì)或多肽分子結(jié)合成為全抗原，刺激機體產(chǎn)生抗體，抗原抗體結(jié)合引起各種類型的過敏反應(yīng)。 詳細詢問過敏史：皮膚過敏試驗：凡初次注射或停用3天后再用者，或用藥過程中批號更換時作皮試，反應(yīng)陽性者禁用。嚴格掌握適應(yīng)癥，避免濫用和局部用藥避免饑餓時給藥，注射后觀察30分鐘防治措施

6、：青霉素現(xiàn)配現(xiàn)用做好急救準備。一旦出現(xiàn)過敏性休克立即停藥并皮下或i.m0.1%AD0.51.0mg，嚴重者靜注或心內(nèi)注射，必要時可加用糖皮質(zhì)激素和抗組織胺藥。 吸氧、人工呼吸、同時輸液，給予升壓藥等。2. 赫氏反應(yīng)：治療梅毒、鉤端螺旋體、炭疽過程中出現(xiàn)發(fā)冷、發(fā)熱、頭痛、局部癥狀加劇等現(xiàn)象。3. 局部刺激：i.m引起局部疼痛、紅腫、硬結(jié)。4水電解質(zhì)紊亂 鉀、鈉鹽大量靜脈注射易引起高血鉀、高血鈉癥。 第二節(jié) 半合成青霉素 青霉素G殺菌力強，毒性低，但窄譜，不耐酸，金葡菌易耐藥及有過敏反應(yīng)，故進行結(jié)構(gòu)改造得到多種半合成青霉素。 青霉素V（苯氧甲青霉素），抗菌弱，不宜用于嚴重感染。 2. 耐酸耐酶青霉

7、素 1. 耐酸 苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林（異惡唑類） 對G+菌不及青霉素G，對G-腸道菌無明顯作用。 耐酶主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,雙氯西林最強。 耐酸口服吸收好，食物影響其吸收，宜空腹服。3. 廣譜青霉素 對G+、G-均有殺菌作用，耐酸不耐酶，可口服。氨芐西林：對G+不及青霉素G，但對G-如傷寒、大腸、變形桿菌感染有效。主要用于傷寒、副傷寒及尿路和呼吸道感染。與青霉素G有交叉過敏。阿莫西林（羥氨芐西林）：耐酸力強，口服吸收好，抗菌譜和活性與氨芐西林相似。血藥濃度高，易進入支氣管分泌液，故對慢支較氨芐西林優(yōu)。 4. 抗銅綠甲單胞菌（綠膿桿菌）青霉素 羧芐西林、磺芐西林、哌拉

8、西林等。特點：除對G+、G-菌均有作用外，對銅綠甲單胞菌和變形桿菌作用強 5. 主要用于G-菌的青霉素類美西林、替莫西林 主要用于G-性菌感染的治療（如尿路感染），對某些腸球菌有較好作用。 第三節(jié) 頭孢菌素類抗生素 與青霉素G比特點： 化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，均有一個內(nèi)酰胺環(huán)。 理化特性相似，抗菌機制相同。 抗菌譜較廣。 耐酶。 過敏反應(yīng)較少?？煽诜^孢菌素類藥物：第一代：頭孢氨芐（）、頭孢唑啉（）、 頭孢拉定（）、頭孢噻吩（I）、頭孢噻啶（）。第二代：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢克洛。第三代：頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢他定、頭孢曲松第四代：頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢利定各代頭孢菌素的特點小結(jié)藥名 抗菌譜 酶穩(wěn)

9、定性 用途 腎毒性 G+ G- 第一代 強 弱 青霉素酶穩(wěn)定 耐青霉素酶 銅綠假單胞菌 -內(nèi)酰胺酶差 金葡菌感染 及厭氧菌無效 第二代 強 稍強 -內(nèi)酰胺酶 產(chǎn)酶耐藥G- 銅綠假單胞菌 穩(wěn)定 桿菌感染； 降低 無效，部分對 敏感G+菌 感染 厭氧菌有效 第三代 弱 強 高度穩(wěn)定 重癥耐藥G- 基本無毒 銅綠假單胞菌 桿菌感染 及厭氧菌有效 第四代 弱 更強 更穩(wěn)定 同上 無毒特點： 對G+菌：第一代第二代第三代 對G一菌：第三代第二代第一代 腎毒性：第一代第二代第三代（無） 對酶穩(wěn)定性：第三代第二代第一代 第四代頭孢菌素對G+菌、 G一菌均有高效，對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定臨床應(yīng)用第一代：主要用于G+菌、耐青霉素G金葡菌感染（呼吸道、尿路、皮膚及軟組織感染）。常用頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢唑啉（i.m）。第二代：可作為G-菌感染的首選藥，常用頭孢呋辛及頭孢孟多。口服用頭孢克洛。第三代：口服用于G-菌所致各系統(tǒng)的中度感染；注射用于耐藥的G-菌所致嚴重感染；混合感染且病情危重者如敗血癥、腦膜炎、骨髓炎、肺炎等。常用頭孢噻肟、頭孢哌酮，頭孢他定，其中頭孢他定為抗綠膿桿菌最強的抗生素。第四代：用于對其他抗生素耐藥的細菌引起的各系統(tǒng)嚴重感染或其他抗生素治療無效的嚴重感染。常用頭孢吡肟、頭孢匹羅。【不良反應(yīng)】毒性低，不良反應(yīng)少。 常見過敏、過敏性皮疹及蕁麻疹、發(fā)熱多