新藥研制和開(kāi)發(fā)課件

1、第五章 新藥的研制和開(kāi)發(fā)第二章 新藥的研制和開(kāi)發(fā)第一節(jié) 新藥的概念與分類(lèi)第二節(jié) 新藥研制的程序第三節(jié) 新藥的臨床研究第一節(jié) 新藥的概念與分類(lèi)一、新藥的概念藥學(xué)觀點(diǎn)：化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥物組成或藥物作用不同 于現(xiàn)有藥物的藥品?！八幤饭芾矸ā币?guī)定：指我國(guó)未生產(chǎn)的藥品。“新藥審批辦法”規(guī)定:已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)癥或制成新的復(fù)方制劑的藥品，亦按新藥管理。二、新藥的注冊(cè)分類(lèi)（2007.6）（一）中藥、天然藥物 1.未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。2.新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。3.新的中藥材代用品。4.藥材新的藥用部位及其制劑。5.未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從植

2、物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。6.未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。7.改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。8.改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售中藥、天然藥物劑型的制劑。9.仿制藥。 （二）化學(xué)藥品： 1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的藥品：（1）通過(guò)合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過(guò)發(fā)酵提取的新的有效單體及 其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu) 體及其制劑；（4）由已上市銷(xiāo)售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復(fù)方制劑；（6）已在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的制劑增加國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適 應(yīng)癥。 2.改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上

3、市銷(xiāo)售的制劑。 （二）化學(xué)藥品： 3.已在國(guó)外上市銷(xiāo)售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品：（1）已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的制劑及其原料藥，和/或改變?cè)撝?劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的復(fù)方制劑，和/或改變?cè)撝苿┑膭?型，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的制劑；（4）國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的制劑增加已在國(guó)外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。 4.改變已上市銷(xiāo)售鹽類(lèi)藥物的酸根、堿基（或者金屬元素）, 但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。 5.改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制 劑。 6.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。 新藥從研制到上市要經(jīng)過(guò)眾多環(huán)節(jié)。1藥學(xué)研究2臨床

4、前藥理學(xué)研究3臨床藥理評(píng)價(jià)5生產(chǎn)等申報(bào)、審批4第二節(jié) 新藥研制的程序 研制的主要程序?yàn)椋?新藥藥學(xué)研究臨床前藥理研究申請(qǐng)臨床試驗(yàn)批文省市初審國(guó)家復(fù)審批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)批文臨床藥理評(píng)價(jià)、期再次省市初審國(guó)家復(fù)審批準(zhǔn)試生產(chǎn)臨床藥理評(píng)價(jià)期批準(zhǔn)生產(chǎn)上市 一、藥學(xué)研究1、原料藥方面 進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室批量準(zhǔn)備。 開(kāi)始原料藥穩(wěn)定性的研究。 新藥的系統(tǒng)分析研究，包括測(cè)定各種理化性質(zhì)、鑒別 試驗(yàn)、純度分析、含量測(cè)定和雜質(zhì)檢查。 制定新藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案等。2、制劑方面 確定劑型。 制劑分析的研究：建立主要含量的測(cè)定方法。 制劑穩(wěn)定性和包裝的研究。 開(kāi)展制劑生物利用度或體外溶出度的研究。 制定臨床研究用藥物制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，提

5、供合格的 人用制劑，供期臨床評(píng)價(jià)。二、臨床前藥理研究(動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段) 1、單位: 國(guó)家批準(zhǔn)的臨床前藥理研究基地,需符合 非臨床安全性研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP） 要求 2、目的：確定新研制藥物的藥理作用和可能產(chǎn)生的 不良反應(yīng)，為制定人體研究提供依據(jù)。 3、內(nèi)容：主要包括藥效學(xué)研究、藥動(dòng)學(xué)研究和毒 理研究。3.1 藥效學(xué)研究：確定與臨床用途有關(guān)的藥理作用。(1)初篩：經(jīng)過(guò)全面藥理試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其特殊作用。(2)系統(tǒng)研究：用不同的動(dòng)物模型，對(duì)某一可能的藥理 作用作系統(tǒng)療效觀察，并初步分析作用原理。 中心環(huán)節(jié)是量效關(guān)系的研究。 一般設(shè)下列幾組：陽(yáng)性對(duì)照組 陰性對(duì)照組 模型對(duì)照組 藥物治療組：分2-3個(gè)劑量。

6、3.2 藥動(dòng)學(xué)研究 確定新藥的吸收、生物利用度、體內(nèi)分布特點(diǎn)、消除方式及消除速度，為臨床人體試驗(yàn)制定給藥方案提供依據(jù)。 方法：給動(dòng)物服藥后，測(cè)定不同時(shí)間動(dòng)物血液中的藥物濃度，用計(jì)算機(jī)模擬藥物屬于何種房室模型，然后計(jì)算各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。3.3 毒性試驗(yàn) 急性毒性試驗(yàn):計(jì)算LD50;觀察毒性反應(yīng); 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)：查明長(zhǎng)期用藥可能產(chǎn)生的毒性反應(yīng) 亞急性毒性試驗(yàn)：3-6個(gè)月 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)：1年以上 觀察項(xiàng)目：動(dòng)物飲食情況（進(jìn)食量/天）、體重、心率、血壓、呼吸、血液生化分析、組織器官重量、組織病理切片等，以及停藥以后的癥狀、組織切片恢復(fù)情況。 特殊毒性試驗(yàn)對(duì)生殖的影響：對(duì)動(dòng)物的交配、繁殖、分娩以及子代 先

7、天缺陷的影響，用以評(píng)價(jià)藥物對(duì)生殖力的影響。致癌作用：2種動(dòng)物，2年或更長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行血液學(xué)、組 織學(xué)和解剖學(xué)研究，了解其致癌作用。致突變作用:研究藥物對(duì)細(xì)菌和培養(yǎng)的哺乳類(lèi)細(xì)胞的遺 傳學(xué)結(jié)構(gòu)的作用。 (4)依賴(lài)性試驗(yàn): 了解藥物能否成癮第三節(jié) 新藥的臨床研究一、概念和意義: 即臨床藥理學(xué)研究 1、目的：對(duì)新藥的安全性、有效性作出評(píng)價(jià)。 2、單位：臨床藥理研究基地。即由國(guó)家藥品監(jiān)督 管理局確認(rèn)的符合GCP要求的研究基地。 GCP：藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice） 3、內(nèi)容 (1)、期臨床試驗(yàn) (2)生物等效性試驗(yàn) 4、要求： (1)必須遵循赫爾辛基宣言的道德準(zhǔn)則

8、 (2)必須符合中國(guó)GCP要求 5、意義：由臨床藥理研究獲得的有關(guān)新藥的安全性和有效性的結(jié)論是國(guó)家藥品監(jiān)督管理局決定是否批準(zhǔn)新藥生產(chǎn)的主要科學(xué)依據(jù)。因此新藥臨床研究是新藥研究中最重要的環(huán)節(jié)之一。 1964年在芬蘭赫爾辛基舉行的第18屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)上，制定了醫(yī)師在進(jìn)行人體的生物醫(yī)學(xué)研究時(shí)應(yīng)遵循的準(zhǔn)則，被稱(chēng)為赫爾辛基宣言，該 宣言1975年在日本東京舉行的第20屆醫(yī)學(xué)大會(huì)上又進(jìn)行了修訂。這是一個(gè)指導(dǎo)人體生物醫(yī)學(xué)研究的權(quán)威性綱領(lǐng)性的國(guó)際規(guī)章，提出了進(jìn)行人體生物醫(yī)學(xué)研究的道德規(guī)范。赫爾辛基宣言臨床試驗(yàn)人員必須做到：1、堅(jiān)持符合醫(yī)學(xué)目的的科學(xué)研究：醫(yī)學(xué)研究必須對(duì)人的生命負(fù)責(zé)，必須有利于維護(hù)人的生命。這是

9、醫(yī)學(xué)的目的，也是醫(yī)學(xué)研究的目的。2、維護(hù)受試者的權(quán)益：醫(yī)學(xué)研究必須堅(jiān)持以維護(hù)受試者利益為前提，受試者利益重于醫(yī)學(xué)研究和社會(huì)利益，此原則要貫穿于醫(yī)學(xué)人體試驗(yàn)的整個(gè)過(guò)程。3、尊重受試者的人格和知情同意的權(quán)利：要使受試者在充分知情的前提下，在沒(méi)有壓力的情況下自主的作出決定、自主的選擇自己的行為。赫爾辛基宣言 13章70條，要點(diǎn)： 1、藥物臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備與必要條件； 2、受試者的權(quán)益保障； 3、藥物臨床試驗(yàn)方案； 4、研究者的職責(zé)； 5、申辦者和監(jiān)察員的職責(zé)； 6、記錄與報(bào)告； 7、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析； 8、試驗(yàn)用藥品的管理； 9、質(zhì)量保證； 10、多中心臨床試驗(yàn)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）二

10、、臨床試驗(yàn)（一）期臨床試驗(yàn)（二）期臨床試驗(yàn)（三）期臨床試驗(yàn)（四）期臨床試驗(yàn)（五）各期臨床試驗(yàn)所要解決的問(wèn)題（一）期臨床試驗(yàn) 新藥在人身上進(jìn)行研究的起始期。 、內(nèi)容和目的 內(nèi)容：藥物耐受性試驗(yàn)；藥代動(dòng)力學(xué)研究 目的：研究人對(duì)新藥的耐受程度； 了解新藥在人體內(nèi)吸收、分布、消除規(guī)律 提出新藥安全有效的給藥方案。、試驗(yàn)設(shè)計(jì) 受試對(duì)象：健康成年人自愿者20-30人，均需簽署“知情同意書(shū)”（赫爾辛基宣言原則） 研究計(jì)劃制定：P52頁(yè)23條 耐受性試驗(yàn)： 分組：將初始最小最大之間分若干組，組間劑量間距根據(jù)受試藥強(qiáng)度、毒性而定，作用強(qiáng)、毒性大者間距要小些。人/組。不可在同一受試者做劑量遞增的連續(xù)耐受性試驗(yàn)。

11、確定最小的初始劑量（Dmin) 非新類(lèi)型藥：同類(lèi)藥物臨床治療量的1/10開(kāi)始； 新類(lèi)型藥：敏感動(dòng)物的L50的1/600或最小有效量的/60 或大動(dòng)物最大耐受量的1/51/3(按體表面積計(jì)算）確定最大試驗(yàn)劑量（Dmax) 可采用同類(lèi)藥臨床單次治療量。 最大劑量組仍無(wú)不良反應(yīng)時(shí)，試驗(yàn)即可結(jié)束。 劑量遞增到出現(xiàn)第一個(gè)輕微不良反應(yīng)時(shí)，雖未達(dá)到最大劑量，也應(yīng)結(jié)束實(shí)驗(yàn)。藥代動(dòng)力學(xué)研究 單次給藥與連續(xù)給藥后測(cè)定，與耐受性試驗(yàn)可同時(shí)進(jìn)行。（二）期臨床試驗(yàn) 隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn) 目的：確定藥物的療效適應(yīng)癥及毒副反應(yīng)，對(duì)新 藥的安全、有效性作出初步評(píng)價(jià)。 試驗(yàn)研究 四性原則：代表性、重復(fù)性、隨機(jī)性、合理性 對(duì)照試

12、驗(yàn) 隨機(jī)化設(shè)計(jì) （3)盲法試驗(yàn) （4)安慰劑（1）對(duì)照試驗(yàn)平行對(duì)照試驗(yàn)：將受試對(duì)象隨機(jī)、均衡地分為兩組 或多組，各組分別用藥進(jìn)行比較。 試驗(yàn)設(shè)計(jì)： 組：新藥 組：陽(yáng)性對(duì)照藥 組：陰性對(duì)照藥 優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單易行 缺點(diǎn)：所需病例多 試驗(yàn)設(shè)計(jì)：受試者隨機(jī)分為三組，同等條件給藥，比較各組治療效果 交叉對(duì)照試驗(yàn) 設(shè)計(jì)：同一個(gè)體自身對(duì)照試驗(yàn)； 不同個(gè)體中組間交叉對(duì)照試驗(yàn)； 被比較的藥物多于個(gè)藥時(shí)，采用 “拉丁方”設(shè)計(jì)。 優(yōu)點(diǎn)：易于實(shí)施，可保持試驗(yàn)條件一致。 缺點(diǎn)：要求藥物顯效快，用藥時(shí)間短。隨機(jī)化設(shè)計(jì)擲幣法與隨機(jī)表分配法：因不能保證兩組樣本數(shù)量相同，不太適用于小樣本，現(xiàn)已被隨機(jī)化區(qū)組法取代。隨機(jī)化區(qū)組法： 、

13、二組例數(shù)相等的設(shè)計(jì)： a、利用隨機(jī)數(shù)字表中的數(shù)字，每個(gè)數(shù)字均做例 試驗(yàn)，即以每個(gè)數(shù)字為一區(qū)組 b、利用區(qū)組隨機(jī)分配 、配對(duì)隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)：該方法好，臨床廣泛應(yīng)用 盲法試驗(yàn)（blind trial technique) 雙盲法：醫(yī)生和病人均不知道接受的藥物是試驗(yàn)藥還是對(duì)照藥（常用陽(yáng)性藥）。只有主持試驗(yàn)人保留用藥名單。試驗(yàn)藥和對(duì)照藥要求在劑型、外觀以及色、香、味等方面盡量一致。雙盲雙模擬法 單盲法：僅對(duì)病人保密而不對(duì)醫(yī)生保密。因此不能排除醫(yī)生的主觀偏見(jiàn)。 注意：盲法并不是完全保密，醫(yī)生和病人應(yīng)知道正在進(jìn)行試驗(yàn)。病人有知情權(quán)：如預(yù)期的受益和可能遇到的風(fēng)險(xiǎn)；有權(quán)在任何時(shí)候退出試驗(yàn)。醫(yī)生 應(yīng)該知道正在試驗(yàn)

14、的新藥與對(duì)照藥具有哪些藥物作用和可能發(fā)生何種不良反應(yīng)。安慰劑 沒(méi)有藥理活性的物質(zhì)，如乳糖、淀粉，作對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)中的陰性對(duì)照。對(duì)照組一般常用標(biāo)準(zhǔn)藥物作陽(yáng)性對(duì)照，安慰劑一般用于作用微弱藥物的對(duì)照。 安慰劑效應(yīng)：有治療效應(yīng)，也可引起不良反應(yīng)，如 鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，有效率達(dá)35，鎮(zhèn)痛最高達(dá)60。 安慰劑作用：a、作陰性對(duì)照；b、在有陽(yáng)性對(duì)照時(shí)，檢驗(yàn)方法靈敏度；c、排除精神因素；d、排除疾病本身自發(fā)變化。 安慰劑的適應(yīng)癥：a、用于作用微弱藥物的對(duì)照；b 、輕度精神憂(yōu)郁的治療；c、診斷已明確不需要藥物治療的病人；d、慢性病病人，在藥物治療間隙給藥。注意：急、重危病人不設(shè)安慰劑對(duì)照、藥效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)四級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：明顯進(jìn)

15、步: 綜合評(píng)估指標(biāo)改善 75% 進(jìn)步: 50%75% 改善: 30%50% 無(wú)效或失敗 ：30%有效率=(改善+進(jìn)步+明顯進(jìn)步)病例數(shù)/總病例數(shù) 100%凡是能量化的指標(biāo)（定性指標(biāo)）均應(yīng)設(shè)法量化?？陀^指標(biāo)應(yīng)有標(biāo)準(zhǔn)化：如生理、生化指標(biāo)。主觀癥狀應(yīng)設(shè)法有客觀記錄：如痛經(jīng)，并盡量量化。、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)包括臨床反應(yīng)與化驗(yàn)異常，一般分為、兩型。不良反應(yīng)類(lèi)型： 型：由藥物過(guò)強(qiáng)的藥理作用或藥物相互作用引起 型：特異質(zhì)反應(yīng)，可危及生命不能預(yù)測(cè)評(píng)價(jià)方法：通過(guò)所發(fā)現(xiàn)與所用藥物之間的因果分析來(lái)認(rèn) 定反應(yīng)與藥物是否有關(guān)。 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)論是七級(jí)還是五級(jí)，均以前三種相加評(píng)定。 七級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：有關(guān)，很可能有關(guān)、可能有關(guān)、不大可能

16、 有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、無(wú)關(guān)以及無(wú)法評(píng)價(jià)。 五級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：有關(guān)，很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、 無(wú)關(guān)。、統(tǒng)計(jì)處理計(jì)量資料：x+s, t檢驗(yàn)，F(xiàn)檢驗(yàn)計(jì)數(shù)資料：如各種百分率、有效率、治愈率、 病死率、陽(yáng)性率、陰性率。常用卡方檢驗(yàn)（x2)配對(duì)比較試驗(yàn)：配對(duì)四格表顯著性檢驗(yàn)、病例數(shù)：新藥審批要求期100對(duì).（三）期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)的繼續(xù)。目的是在較大范圍內(nèi)進(jìn)行新藥療效和安全性評(píng)價(jià)。增加：病例數(shù)：不少于300例（一般）臨床試驗(yàn)單位，不少于個(gè)，稱(chēng)多中心研究設(shè)計(jì)：同期，但不一定非用盲法。（四）期臨床試驗(yàn) 也稱(chēng)上市后監(jiān)察（上市后臨床試驗(yàn)） 、目的：進(jìn)一步考察新藥的安全性、有效性。即在新藥上市后，臨床廣泛應(yīng)用的最初階

17、段，對(duì)新藥的療效、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)、治療方案作進(jìn)一步擴(kuò)大臨床試驗(yàn)。此期對(duì)新藥的臨床應(yīng)用價(jià)值作出進(jìn)一步評(píng)價(jià)，并根據(jù)進(jìn)一步了解的療效、適應(yīng)癥與不良反應(yīng)情況，指導(dǎo)臨床合理用藥。 、內(nèi)容 擴(kuò)大臨床試驗(yàn) 特殊對(duì)象臨床試驗(yàn)：小兒、孕婦、哺乳期婦女、 老人、肝腎功能不全的患者。 補(bǔ)充臨床試驗(yàn)：上市前臨床試驗(yàn)考察不全的要求 補(bǔ)充臨床試驗(yàn)的。 不良反應(yīng)考察（重復(fù)考察的內(nèi)容）：一些發(fā)生率 較低的不良反應(yīng)不易在新藥的、期臨床試驗(yàn) 中被發(fā)現(xiàn)，需在期考察。（五）各期臨床試驗(yàn)要解決的問(wèn)題期： 1、人體耐受情況及最適給藥劑量、間隔及途經(jīng) 2、藥物在人體內(nèi)吸收、代謝和排泄的途徑。 3、人體中的副作用及處理辦法。、期： 1、對(duì)

18、何種類(lèi)型疾病病人有效。 2、療效是否確實(shí)、是否有實(shí)用價(jià)值。 3、與已知有效藥物進(jìn)行比較，其實(shí)際應(yīng)用價(jià)值 有多大。 4、最佳有效給藥方案如何。 5、副作用和缺點(diǎn)以及有何危險(xiǎn)。 6、病人使用新藥的利與弊比值如何。三、生物等效性試驗(yàn) 包括生物利用度試驗(yàn)和隨機(jī)雙盲對(duì)照的臨床研究，一般用于第四類(lèi)、第五類(lèi)新藥的臨床研究。 生物利用度試驗(yàn) 生物利用度(F)是指藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量和相對(duì)速度。相對(duì)量即指藥物被吸收的程度，可用藥時(shí)曲線(xiàn)下面積來(lái)估算。速度即指吸收速率，可通過(guò)測(cè)定達(dá)峰時(shí)和達(dá)峰濃度來(lái)評(píng)價(jià)。生物利用度試驗(yàn) 1、目的： 指導(dǎo)藥物制劑的生產(chǎn)； 指導(dǎo)醫(yī)生合理用藥； 尋求藥品無(wú)效或中毒的原因； 為評(píng)價(jià)藥

19、物處方設(shè)計(jì)的合理性提供依據(jù)2、計(jì)算：吸收程度（量)絕對(duì)生物利用度F=（AUC樣品/AUC靜注）100相對(duì)生物利用度F=（AUC樣品/AUC參比標(biāo)準(zhǔn)） 100吸收速率：Cmax、Tmax藥效是吸收速率和吸收量二者的函數(shù)，須用Cmax、Tmax、AUC三項(xiàng)指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)藥物或制劑的F才全面。3、方法單劑給藥的F試驗(yàn)： 給一次藥物后抽血測(cè)定藥物濃度。受試者：健康成年男性，體重相近，8-10人/1個(gè)劑量/1個(gè)制劑試驗(yàn)設(shè)計(jì):隨機(jī)交叉試驗(yàn)(雙交叉試驗(yàn)):即標(biāo)準(zhǔn)的雙 處理、雙周期序列的交叉設(shè)計(jì)。所有受試者對(duì)象隨 機(jī)分為二組。一組先用待測(cè)試品，后用標(biāo)準(zhǔn)品，另 一組則先用標(biāo)準(zhǔn)品，后用待測(cè)試品。兩次給藥間隔7 個(gè)t1/2以上。 給藥：空腹10h給藥，給藥后禁食2h.取樣：血或尿樣的采樣