電子教案與課件：藥物制劑工程-第三章-藥物制劑工程(第三版)

1、藥物制劑工程 第三章、藥物制劑生產(chǎn)工程 第一節(jié) 藥品生產(chǎn)的工程體系1、藥物制劑生產(chǎn)的工程體系組成及職能。2、藥物制劑生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)構(gòu)成及職能。3、藥物制劑生產(chǎn)的工藝流程與質(zhì)量控制。4、新工藝、新設(shè)備對(duì)保障藥品質(zhì)量的意義。思考題5、藥品生產(chǎn)與安全環(huán)保協(xié)同發(fā)展。提 綱第一節(jié) 藥品生產(chǎn)的工程體系 第二節(jié) 生產(chǎn)計(jì)劃與組織實(shí)施第三節(jié) 藥品的生產(chǎn)工程與過程控制 第四節(jié) 生產(chǎn)效益分析 本章概述 藥品生產(chǎn)過程是由彼此獨(dú)立但又相互聯(lián)系的一系列單元操作構(gòu)成，藥物制劑生產(chǎn)工程就是把各單元操作組成完整的生產(chǎn)線，按照最經(jīng)濟(jì)的方式，有計(jì)劃、有組織地生產(chǎn)質(zhì)量合格的藥品過程。藥物制劑工程 第三章-藥物制劑生產(chǎn)工程第一節(jié)、藥品生產(chǎn)

2、的工程體系總經(jīng)理總工程師副總經(jīng)理副總經(jīng)理質(zhì)量部QC部QA部生產(chǎn)技術(shù)部安全環(huán)保部技術(shù)部制造部倉儲(chǔ)部安全科環(huán)保科原料供應(yīng)輔料供應(yīng)包材供應(yīng)行政部市場部財(cái)務(wù)部藥品生產(chǎn)的工程體系框架圖第一節(jié) 藥品生產(chǎn)的工程體系 藥品生產(chǎn)的是系統(tǒng)工程，需要多個(gè)部門的參與。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的原則，技術(shù)與標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)先。企業(yè)發(fā)展離不開市場，優(yōu)質(zhì)原料是質(zhì)量的保證。總工程師質(zhì)量部生產(chǎn)技術(shù)部安全環(huán)保部QC部QA部技術(shù)部制造部倉儲(chǔ)部安全科環(huán)?？扑幤飞a(chǎn)的質(zhì)量保障體系1、技術(shù)優(yōu)先2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草與修訂4、藥品生產(chǎn)可持續(xù)發(fā)展3、質(zhì)量保證離不開安全生產(chǎn)第一節(jié) 藥品生產(chǎn)的工程體系 藥品生產(chǎn)的文件系統(tǒng)構(gòu)成圖文件系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)記錄技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)管理標(biāo)準(zhǔn)操作標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)

3、方法內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)工藝生產(chǎn)管理質(zhì)量管理物料管理設(shè)備管理崗位工作標(biāo)準(zhǔn)崗位SOP部門職責(zé)包裝記錄銷售記錄生產(chǎn)記錄衛(wèi)生記錄設(shè)備使用第一節(jié) 藥品生產(chǎn)的工程體系 產(chǎn)品質(zhì)量文件系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)記錄第一節(jié) 藥品生產(chǎn)的工程體系 一、制訂生產(chǎn)計(jì)劃的目的生產(chǎn)計(jì)劃是企業(yè)生產(chǎn)運(yùn)作系統(tǒng)總體方面的計(jì)劃。是企業(yè)在計(jì)劃期內(nèi)應(yīng)達(dá)到的產(chǎn)品品種、質(zhì)量、產(chǎn)量和產(chǎn)值等生產(chǎn)任務(wù)的計(jì)劃和對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)進(jìn)度的安排。是指導(dǎo)企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)活動(dòng)的綱領(lǐng)性方案。第二節(jié)、生產(chǎn)計(jì)劃與組織實(shí)施（一）生產(chǎn)計(jì)劃的特征滿足市場需求企業(yè)利潤最大生產(chǎn)資源充分利用產(chǎn)品計(jì)劃第二節(jié)、生產(chǎn)計(jì)劃與組織實(shí)施產(chǎn)品名稱，即生產(chǎn)什么；生產(chǎn)計(jì)劃應(yīng)包括以下四個(gè)方面：產(chǎn)品數(shù)量和質(zhì)量，生產(chǎn)多少，滿足的質(zhì)量指

4、標(biāo)；產(chǎn)品產(chǎn)地點(diǎn)，即在哪里生產(chǎn)；交貨日期，即什么時(shí)候完成。第二節(jié)、生產(chǎn)計(jì)劃與組織實(shí)施第二節(jié)、生產(chǎn)計(jì)劃與組織實(shí)施收集信息擬定方案計(jì)劃編制定稿報(bào)批生產(chǎn)計(jì)劃的編制程序傳統(tǒng)生產(chǎn)計(jì)劃框架圖供應(yīng)鏈生產(chǎn)計(jì)劃框架圖傳統(tǒng)生產(chǎn)計(jì)劃與供應(yīng)鏈生產(chǎn)計(jì)劃第二節(jié)、生產(chǎn)計(jì)劃與組織實(shí)施第二節(jié)、生產(chǎn)計(jì)劃與組織實(shí)施供應(yīng)鏈生產(chǎn)計(jì)劃與傳統(tǒng)生產(chǎn)計(jì)劃供應(yīng)鏈生產(chǎn)計(jì)劃傳統(tǒng)生產(chǎn)計(jì)劃項(xiàng)目信息來源訂單需求供應(yīng)商、分銷商和用戶決策模式集中決策多頭決策反饋機(jī)制階梯式網(wǎng)絡(luò)式運(yùn)行環(huán)境多變環(huán)境固定環(huán)境第二節(jié)、生產(chǎn)計(jì)劃與組織實(shí)施（三）生產(chǎn)計(jì)劃的編制原則4、結(jié)合上下工序的要求，搭配不同規(guī)格品種。1、優(yōu)先安排市場急需品種；2、優(yōu)先安排工序長的品種；3、穩(wěn)定性差的品種

5、最短時(shí)間內(nèi)依次完成；第二節(jié)、生產(chǎn)計(jì)劃與組織實(shí)施二、藥品生產(chǎn)的準(zhǔn)備和組織實(shí)施生產(chǎn)準(zhǔn)備人員：技術(shù)人員和操作工人。文件：配方和操作規(guī)程。物料：檢驗(yàn)合格方可使用。設(shè)備：設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)正常。第二節(jié)、生產(chǎn)計(jì)劃與組織實(shí)施制造部經(jīng)理技術(shù)副經(jīng)理辦公室設(shè)備主管技術(shù)員質(zhì)量員質(zhì)量員成本核算生產(chǎn)調(diào)度工段長班組長操作工機(jī)修工1、組織形式第二節(jié)、生產(chǎn)計(jì)劃與組織實(shí)施 對(duì)藥品制造的全過程負(fù)責(zé)，保證各個(gè)層次嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和其它相關(guān)文件，保證藥品質(zhì)量和生產(chǎn)計(jì)劃按時(shí)完成。制造部經(jīng)理職責(zé)第二節(jié)、生產(chǎn)計(jì)劃與組織實(shí)施 負(fù)責(zé)向各工段下達(dá)工藝指令，解決生產(chǎn)工藝中的各種技術(shù)問題；逐批審核批生產(chǎn)記錄；調(diào)查并負(fù)責(zé)處理生產(chǎn)過程中發(fā)生的所有偏差；負(fù)責(zé)產(chǎn)

6、品工藝驗(yàn)證試驗(yàn)的實(shí)施；協(xié)調(diào)研究部門進(jìn)行新產(chǎn)品中試和產(chǎn)業(yè)化工藝放大試驗(yàn)等。工藝工程師的職責(zé)第二節(jié)、生產(chǎn)計(jì)劃與組織實(shí)施協(xié)助生產(chǎn)部經(jīng)理管理生產(chǎn)中物料的消耗，會(huì)同工藝管理人員對(duì)成本增加的原因進(jìn)行分析，通過工藝管理和生產(chǎn)管理降低成本并提升產(chǎn)品質(zhì)量。成本核算員的職責(zé)第二節(jié)、生產(chǎn)計(jì)劃與組織實(shí)施負(fù)責(zé)生產(chǎn)設(shè)備的安全運(yùn)行管理，以及生產(chǎn)設(shè)備臨時(shí)性故障的排除，和工藝工程師一起進(jìn)行新進(jìn)設(shè)備的性能驗(yàn)證，最終目的是保障生產(chǎn)任務(wù)順利完成。設(shè)備主管職責(zé)第二節(jié)、生產(chǎn)計(jì)劃與組織實(shí)施2、勞動(dòng)定額勞動(dòng)定額，是指在一定的生產(chǎn)技術(shù)和組織條件下，為生產(chǎn)一定數(shù)量產(chǎn)品或完成一定量的工作所規(guī)定的勞動(dòng)消耗量標(biāo)準(zhǔn)。勞動(dòng)定額有工時(shí)定額和產(chǎn)量定額兩種，前

7、者是生產(chǎn)單位產(chǎn)品或完成一項(xiàng)工作所需消耗的工時(shí)，后者是單位時(shí)間內(nèi)必須完成的產(chǎn)品數(shù)量或工作量。第二節(jié)、生產(chǎn)計(jì)劃與組織實(shí)施勞動(dòng)定額的重要性企業(yè)編制計(jì)劃的基礎(chǔ)，科學(xué)組織生產(chǎn)的依據(jù)。挖掘生產(chǎn)潛力的方法，提高生產(chǎn)率的手段。企業(yè)經(jīng)濟(jì)核算的主要基礎(chǔ)資料。衡量貢獻(xiàn)大小，合理分配的重要依據(jù)。第二節(jié)、生產(chǎn)計(jì)劃與組織實(shí)施勞動(dòng)定額的方法經(jīng)驗(yàn)估工法。統(tǒng)計(jì)分析法。類推比較法。技術(shù)定額法。工作日寫實(shí)法。第二節(jié)、生產(chǎn)計(jì)劃與組織實(shí)施崗位定員崗位定員法是根據(jù)崗位數(shù)量和崗位工作量計(jì)算定員人數(shù)的方法，是依據(jù)總工作量和個(gè)人勞動(dòng)效率計(jì)算定員人數(shù)的一種表現(xiàn)形式。崗位定員方法按勞動(dòng)定額定員。按設(shè)備定員。按崗位定員。按比例定員。第二節(jié)、生產(chǎn)計(jì)劃

8、與組織實(shí)施生產(chǎn)調(diào)度及其職責(zé)生產(chǎn)調(diào)度是企業(yè)生產(chǎn)作業(yè)計(jì)劃工作的繼續(xù)，是對(duì)企業(yè)日常生產(chǎn)活動(dòng)直接進(jìn)行控制和調(diào)節(jié)的管理形式，是組織實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)作業(yè)計(jì)劃的重要手段。檢查生產(chǎn)作業(yè)計(jì)劃的執(zhí)行情況和生產(chǎn)準(zhǔn)備工作的進(jìn)行情況,發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)處理。了解原輔料、包裝材料的庫存情況,將生產(chǎn)計(jì)劃與物資供應(yīng)緊密結(jié)合。第二節(jié)、生產(chǎn)計(jì)劃與組織實(shí)施過程管理與控制（一）設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)與維護(hù)企業(yè)的產(chǎn)能力、產(chǎn)品質(zhì)量和性能取決于生產(chǎn)設(shè)備的數(shù)量、規(guī)模及設(shè)備的性能和技術(shù)水平，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的運(yùn)行管理和維修直接影響到產(chǎn)量、質(zhì)量、成本、安全、環(huán)保等，也關(guān)系到企業(yè)生產(chǎn)能否正常運(yùn)行。第二節(jié)、生產(chǎn)計(jì)劃與組織實(shí)施（二）中轉(zhuǎn)站管理中轉(zhuǎn)站對(duì)于固體制劑的生產(chǎn)是必不可少的一個(gè)環(huán)

9、節(jié)，能起到調(diào)節(jié)各生產(chǎn)工序?qū)ξ锪闲枨蟮钠胶庾饔谩５诙?jié)、生產(chǎn)計(jì)劃與組織實(shí)施（三）批號(hào)的定義與管理按GMP規(guī)定，同一批原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)采用同一臺(tái)生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批?？诜苿┕に囘^程因有物料混合料工序，通常以一個(gè)混合容器內(nèi)混合后的物料作為一個(gè)批次，生產(chǎn)的每批藥品均應(yīng)指定生產(chǎn)批號(hào)。生產(chǎn)過程，是指從準(zhǔn)備生產(chǎn)開始直到產(chǎn)品產(chǎn)出的全過程，是勞動(dòng)者借助于勞動(dòng)資料直接或間接地作用于勞動(dòng)對(duì)象使之成為產(chǎn)品的過程。藥品的生產(chǎn)過程主要包括生產(chǎn)準(zhǔn)備過程、基本生產(chǎn)過程、輔助生產(chǎn)過程、生產(chǎn)結(jié)束清場與設(shè)備、器具清洗和生產(chǎn)服務(wù)過程。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制一、片劑的生產(chǎn)過程與過程控制第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過

10、程與過程控制片劑是藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀或異形片狀的固體制劑，為固體口服制劑中的主要?jiǎng)┬?，此類產(chǎn)品雖屬非無菌制劑，但也應(yīng)符合國家有關(guān)部門規(guī)定的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制一、片劑的生產(chǎn)過程與過程控制1. 原輔料及包材的前處理（1）外包裝清潔：首先，核對(duì)所領(lǐng)用物料的品名、廠家、批號(hào)、數(shù)量后，用清潔布擦凈物料的外包裝表面，再除去外包裝。不能脫去外包裝的物料用75%乙醇擦拭物料的外包裝， 經(jīng)氣閘傳入備料室。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制1. 原輔料及包材的前處理（2）原輔料粉碎和過篩：結(jié)晶性的原輔料需要進(jìn)行粉碎和過篩，特別是水難溶藥物的原料，一般粉碎后的原料要能通過100

11、目篩，水難溶藥物的原料細(xì)度與其溶出和吸收有關(guān)。藥物的粒徑與其溶解度呈反比，粒徑越小，溶解度就越大。S1和S2分別是粒徑為r1和r2的溶解度第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制2. 配料崗位2. 制劑的配料、投料是關(guān)鍵的生產(chǎn)工序，必須保證所配的物料準(zhǔn)確。因此，不僅需對(duì)物料的稱量加以監(jiān)督，而且對(duì)物料取自哪一只容器，又轉(zhuǎn)移到哪個(gè)新容器均應(yīng)由第二人復(fù)查，確認(rèn)重量是否正確，原容器是否有合適的標(biāo)簽，新容器是否貼有合適標(biāo)簽等。為便于減少差錯(cuò)和檢查，所用容器應(yīng)有桶號(hào)標(biāo)志。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制3. 制粒崗位濕法制粒仍然是片劑制備中采用最廣的制粒方法，濕法制粒主要采用擠壓過篩制粒、高速攪拌法制粒和流化噴霧

12、制粒三種方法。將已配原輔料置濕法混合顆粒機(jī)中，按工藝要求時(shí)間、轉(zhuǎn)速攪拌混合混勻，加入黏合劑，按顆粒機(jī)SOP操作制粒。按規(guī)定時(shí)間、轉(zhuǎn)速繼續(xù)攪拌至粒度均勻、結(jié)實(shí)。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制4.干燥崗位除了流化床制?？梢詫㈩w粒的制備和干燥在同一容器中依次完成外，用過篩法和高速攪拌法所制備的濕顆粒都需要用適宜的方法如鼓風(fēng)式干燥箱或流化干燥床加以干燥。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制5.總混合工序?qū)︻w粒進(jìn)行總混前，對(duì)需要外加的輔料（主要是潤滑劑和崩解劑）按工藝指令稱取，與顆粒一起交叉倒入混合機(jī)中并按規(guī)定時(shí)間進(jìn)行混合，也可以在整粒時(shí)與干顆粒一起加入整粒機(jī)中進(jìn)行過篩式初步混合。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與

13、過程控制6.壓片崗位壓片崗位是片劑制作過程中的關(guān)鍵一步，通過壓片設(shè)備將混合均勻的物料壓制成片狀，并符合相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制7.包衣崗位包衣崗位是片劑制作過程中的關(guān)鍵一步，通過包衣設(shè)備在片芯外面包裹一層薄膜衣或糖衣。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制8.包裝崗位包衣崗位是片劑制作過程中的最后一步，藥品包裝的目的一是提高藥物的穩(wěn)定性，也便于藥品的使用。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制9.成品暫存崗位將已包裝好的成品憑制造部成品暫存單暫存于成品倉的待檢區(qū)中，掛上待檢標(biāo)志。10. 成品入庫成品檢驗(yàn)合格且批生產(chǎn)記錄審核無誤后，憑制造部成品交庫憑證辦理成品入倉。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)

14、過程與過程控制（四）片劑生產(chǎn)過程中常見的質(zhì)量問題及解決方法原因：顆粒的水分不足、配方中粘合劑的用量不足、顆粒中細(xì)粉過多以及壓片時(shí)壓力不足，都會(huì)導(dǎo)致成品片的硬度過低。選用黏性較強(qiáng)的黏合劑，或在配方中加入可壓性能好的輔料，都可以解決松片的問題。1、松片：成品片的硬度不夠，表面有麻孔， 用手指輕壓即碎。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制原因：總混時(shí)間過長，導(dǎo)致顆粒表面磨損，使得顆粒受壓時(shí)的結(jié)合力降低。建議縮短總混時(shí)間，或改用一步制粒機(jī)噴霧制粒，降低顆粒表面的磨損。1、松片：成品片的硬度不夠，表面有麻孔， 用手指輕壓即碎。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制原因：顆粒含水量太少，過分干燥的顆粒具有較大的彈性

15、，含有結(jié)晶水的藥物在顆粒干燥過程中會(huì)失去較多結(jié)晶水，使顆粒松脆而產(chǎn)生裂片，因此，制粒時(shí)應(yīng)按品種控制顆粒的含水量。顆粒的流過性差，填入?？椎念w粒不勻?？刂祁w粒的粒徑和粒徑分布。1、松片：成品片的硬度不夠，表面有麻孔， 用手指輕壓即碎。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制1、松片：成品片的硬度不夠，表面有麻孔， 用手指輕壓即碎。原因：壓片機(jī)沖頭長短不齊，車速過快或加料斗中顆粒時(shí)多時(shí)少會(huì)導(dǎo)致個(gè)別片的受壓過小?？赏ㄟ^調(diào)節(jié)壓力、檢查沖模是否配套完整；調(diào)整車速使料斗內(nèi)保持一定的存量。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制原因：藥物本身彈性較強(qiáng)、原料藥密度過低，或因含油類成分較多。可加入可壓性能好的糖粉以減少纖維彈性

16、； 提高粘合劑的黏合作用或加入油類藥物的吸收劑并充分混勻后再壓片。2、裂片：片劑受到震動(dòng)或放置時(shí)，有時(shí)從腰間開裂稱為腰裂，從頂部開裂稱為頂裂。腰裂和頂裂總稱為裂片。原因分析及解決方法如下。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制原因：黏合劑或潤濕劑選擇不當(dāng)或用量不夠，顆粒在壓片時(shí)黏著力差。顆粒太干，含結(jié)晶水藥物失去過多結(jié)晶水造成裂片,解決方法與松片相同。有些結(jié)晶形藥物未經(jīng)過充分粉碎。將此類藥物充分粉碎后制粒。細(xì)粉過多、潤滑劑過量。粉末中的部分空氣不能及時(shí)逸出而被壓在片劑內(nèi),當(dāng)解除壓力后,片劑內(nèi)部空氣膨脹造成裂片,可篩去部分細(xì)粉與適當(dāng)減少潤滑劑用量加以克服。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制原因：壓片機(jī)壓

17、力過大而反彈力大產(chǎn)生裂片。車速過快或沖模不符合要求,沖頭長短不齊,沖模中部大而兩端小或沖頭向內(nèi)卷邊時(shí)均可使片劑頂出時(shí)造成裂片?？烧{(diào)節(jié)壓力與車速并及時(shí)更換沖模。壓片室的溫度和濕度低也易造成裂片。調(diào)節(jié)空調(diào)系統(tǒng)，控制合適的室溫和相對(duì)濕度。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制原因：顆粒細(xì)粉或含水量過多、含有引濕性易受潮的藥物、操作室溫度與濕度過高易產(chǎn)生黏沖，應(yīng)降低操作室溫度和濕度，控制顆粒的粒徑和粒徑分布，減少細(xì)粉比例。潤滑劑用量過少或混合不勻，或細(xì)粉過多。應(yīng)適當(dāng)增加潤滑劑用量并充分混合。3、黏沖與吊沖片劑表面細(xì)粉黏附于沖頭和沖模致使片面不光澤、不平有凹痕，刻字沖頭更易發(fā)生黏沖現(xiàn)象。吊沖片的邊緣粗糙有紋路

18、。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制原因：顆粒細(xì)粉或含水量過多、含有引濕性易受潮的藥物、操作室溫度與濕度過高易產(chǎn)生黏沖，應(yīng)降低操作室溫度和濕度，控制顆粒的粒徑和粒徑分布，減少細(xì)粉比例。潤滑劑用量過少或混合不勻，或細(xì)粉過多。應(yīng)適當(dāng)增加潤滑劑用量并充分混合。3、黏沖與吊沖第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制原因：沖頭表面不干凈、有潤滑油，新沖模表面粗糙或刻字沖頭刻字太深有棱角?？蓪_頭擦凈、調(diào)換不合規(guī)格的沖?；蛴梦⒘恳籂钍灢潦每套譀_頭表面使字面潤滑。如為機(jī)械發(fā)熱而造成黏沖，應(yīng)檢查原因并檢修設(shè)備。沖頭與沖模配合過緊造成吊沖。應(yīng)加強(qiáng)沖模配套檢查，防止吊沖。3、黏沖與吊沖第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制4、

19、片重差異超過藥典規(guī)定的限度原因：顆粒粗細(xì)分布不勻，壓片時(shí)顆粒流速不同，致使填入?？變?nèi)的顆粒粗細(xì)不均勻，如粗顆粒量多則片輕，細(xì)顆粒量多則片重，應(yīng)將顆粒混勻或篩去過多細(xì)粉。采用上述辦法如還不能解決時(shí)，應(yīng)重新制粒。 如有細(xì)粉黏附?jīng)_頭造成吊沖時(shí)，片重差異的變化幅度較大，此時(shí)下沖轉(zhuǎn)動(dòng)不靈活，應(yīng)及時(shí)檢查，拆下沖模，擦凈下沖與模孔即可解決。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制4、片重差異超過藥典規(guī)定的限度原因：顆粒流動(dòng)性不好，流入?？椎念w粒量時(shí)多時(shí)少而引起片重差異過大，應(yīng)重新制?；蚣尤脒m宜的助流劑如微粉硅膠等來改善顆粒的流動(dòng)性。加料斗被堵塞，此種現(xiàn)象常發(fā)生于黏性或引濕性較強(qiáng)的藥物。應(yīng)疏通加料斗、保持壓片環(huán)境干燥

20、并適當(dāng)加入助流劑。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制4、片重差異超過藥典規(guī)定的限度原因：沖頭與模孔吻合性不好，如下沖外周與模孔壁之間漏下較多藥粉致使下沖發(fā)生“澀沖”，造成物料填充不足，此時(shí)應(yīng)更換沖頭和模圈。車速過快，填充量不足。下沖長短不一，或分配器未安裝到位，造成填料不均。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制5、崩解延緩指片劑不能在規(guī)定時(shí)限內(nèi)完成崩解，影響藥物的溶出、吸收和發(fā)揮藥效。產(chǎn)生原因和解決方法如下。原因：（1）片劑孔隙狀態(tài)的影響。水分的透入是片劑崩解的首要條件，而水分透入的快慢與片劑內(nèi)部的孔隙狀態(tài)有關(guān)。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制5、崩解延緩片劑孔隙狀態(tài)的影響原輔料的可壓性。顆粒硬度。

21、壓片力過大。潤滑劑與表面活性劑。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制其它輔料的影響?zhàn)ず蟿┖捅澜鈩?。新輔料的使用。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制6、溶出速率超限片劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)未能溶出規(guī)定量的藥物。片劑口服后經(jīng)過崩解、溶出、吸收才能產(chǎn)生藥效，其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生問題都將影響藥物的實(shí)際療效。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制6、改善溶出速率的方法提高溶出速率的方法原輔料混合研磨。制成固體分散物。載體吸附。納米化降低粒徑。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制7、片劑含量不均勻所有造成片重差異過大的因素,皆可造成片劑中的藥物含量不均勻,此外,對(duì)于小劑量藥物,混合不均勻和可溶性成分遷移是片劑含量均勻度不合格的兩

22、個(gè)主要原因。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制7、片劑含量不均勻原因有以下幾種。主藥量與輔料量相差懸殊主藥粒子大小與輔料相差懸殊粒子的形態(tài)。粒子表面復(fù)雜或粗糙，混合均勻后再分離。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制7、片劑含量不均勻可溶性成分在顆粒之間的遷移也是造成片劑含量不均勻的重要原因之一。在干燥過程中顆粒表面的水分發(fā)生氣化，使顆粒內(nèi)外形成濕度差，顆粒內(nèi)部的水分向表面擴(kuò)散時(shí)，這種水溶性成分也被轉(zhuǎn)移到顆粒表面，此遷移過程造成水溶性成分就集中在顆粒表面，顆粒內(nèi)外含量不均。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制8、花斑與印斑黏合劑用量過多、顆粒過于堅(jiān)硬、含糖類品種中糖粉熔化或有色片劑顆粒因著色不勻、干濕不勻

23、、松緊不勻或潤滑劑未充分混勻，均可造成印斑。復(fù)方片劑中原輔料深淺不一。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制可改進(jìn)制粒工藝使顆粒較松，有色片劑可采用適當(dāng)方法使著色均勻后制粒，制得的顆粒應(yīng)粗細(xì)均勻，松緊適宜，潤滑劑應(yīng)按要求先過細(xì)篩，然后再與顆粒充分混勻。若原輔料未經(jīng)磨細(xì)或充分混勻則易產(chǎn)生花斑，因此，制粒前應(yīng)先將原輔料磨細(xì)，顆粒應(yīng)混勻后再進(jìn)行壓片。8、花斑與印斑的解決方法第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制（五）、片劑包衣過程中的問題及解決方法（1）起泡：原因是固化條件不當(dāng)，干燥速度過快，應(yīng)掌握成膜條件和適宜的干燥速度。（2）皺皮：多由兩次包衣液的加料間隔時(shí)間過短和噴液量過多所致。因此，應(yīng)掌握包衣材料的特性

24、，調(diào)節(jié)間隔時(shí)間，適當(dāng)降低包衣液的濃度，減少噴液量。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制（3）色澤不勻，色素與薄膜衣材料未充分混勻，或包衣處方中增塑劑、色素及其它附加劑用量不當(dāng)。對(duì)此問題，可將薄膜衣材料配成稀溶液多噴幾次，或?qū)⑸嘏c薄膜衣材料先在膠體磨中碾磨均勻細(xì)膩后再加入。（4）衣膜強(qiáng)度不夠，包衣材料配比不當(dāng)，衣層與藥物黏合強(qiáng)度低，衣層厚度不夠。改變衣膜配方，增加包衣層厚度。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制二、注射劑的生產(chǎn)過程與過程控制注射劑分為針劑和輸液劑。針劑又分為溶液劑和粉針劑。輸液劑有玻瓶、塑瓶、軟袋是大輸液包裝的三種形式。軟袋輸液包裝具有成本低、運(yùn)輸和使用更為方便和安全的特點(diǎn)，在新修訂藥

25、品GMP標(biāo)準(zhǔn)提升與成本加大的雙重作用下，大輸液正在向非PVC軟袋包裝過渡。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制輸液劑的生產(chǎn)工藝流程（1）塑瓶輸液容器拉環(huán)式密封蓋的處理：上蓋器自動(dòng)將料斗中的蓋進(jìn)行振蕩并按順序排列至輸蓋軌道上，并經(jīng)氣吹走至定位銷上，真空管抽吸蓋至吸蓋器內(nèi)，送至加熱部位。（2）多層共擠膜輸液袋的處理：將口管在緩沖間外清理后脫去外包裝，加入料斗，經(jīng)氣吹洗，送至加熱部位，由加熱片對(duì)口管進(jìn)行預(yù)熱，再和袋口進(jìn)行焊接，焊好的軟袋進(jìn)入下一工序。 第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制輸液劑的生產(chǎn)工藝流程（3）活性炭：在使用前應(yīng)用適量注射用水進(jìn)行潤濕。（4）藥液濃配： 在濃配罐中加入適量注射用水，按處方量

26、依次投入相關(guān)物料，循環(huán)攪拌使其溶解。加入稀配體積0.01%（w/v）的活性炭，加熱至8090左右保溫15分鐘，脫炭過濾，連同沖洗水一并打至稀配罐。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制（一）工藝流程螺桿分裝線粉針劑工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意見圖3-14。 粉針劑的生產(chǎn)工藝流程第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制（三）粉針劑的生產(chǎn)過程把西林瓶整齊排列在盤內(nèi)，瓶口向上，把變形、缺口的瓶子揀出。用純化水沖洗后再用注射用水沖洗。洗凈的西林瓶經(jīng)輸送帶輸送至隧道式滅菌干燥機(jī)進(jìn)行干燥，加熱溫度350，保溫溫度310（滅菌處理），設(shè)定干燥時(shí)間為12min，經(jīng)冷卻至室溫后供分裝用。滅菌后的西林瓶應(yīng)當(dāng)在12小時(shí)內(nèi)用完。1.

27、 西林瓶的洗滌及滅菌第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制2. 螺桿分裝機(jī)丁基膠塞處理（1）膠塞送到準(zhǔn)備間，脫去外包裝，進(jìn)入10萬級(jí)潔凈區(qū)。（2）將膠塞放入不銹鋼桶，加純化水漂洗并不斷攪拌15min，重復(fù)3次，再用注射用水清洗1次。（3）將清洗合格的膠塞放在不銹鋼盤內(nèi)，于干燥箱內(nèi)121烘干4h，取出供分裝用。（4）放盤時(shí)自上而下，取盤時(shí)自下而上，清洗后的膠塞應(yīng)立即干燥滅菌，滅菌后的膠塞應(yīng)在24h內(nèi)用完。認(rèn)真做好數(shù)量、溫度、時(shí)間的記錄。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制3.鋁塑組合蓋干燥（1）鋁蓋送到準(zhǔn)備間，脫去外包裝，目檢，剔除破蓋、缺口、污蓋、斑痕等不合格的鋁蓋。清洗外包裝，進(jìn)入10萬級(jí)潔凈區(qū)。（2

28、）把合格的鋁蓋放入烘箱，120干燥2h，供軋蓋用。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制4.粉針劑的分裝（1）對(duì)分裝室、緩沖室、無菌走廊等區(qū)域按相應(yīng)潔凈級(jí)別要求進(jìn)行消毒處理，同一品種連續(xù)生產(chǎn)一個(gè)月或更換品種時(shí)，對(duì)10000級(jí)、局部100級(jí)潔凈區(qū)域的塵埃數(shù)測定一次，沉降菌每天測定一次。（2）檢查溫度、相對(duì)濕度是否符合規(guī)定，控制分裝室溫度在1824，相對(duì)濕度在 30%55%。工作期間每隔1h觀察溫度、相對(duì)濕度1次，并做好記錄。分裝前氮?dú)饬骺偭髁繎?yīng)為47L/min。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制4.粉針劑的分裝（3）定期對(duì)無菌衣、口罩、手套進(jìn)行無菌檢查，外衣胸口、前臂、帽兜頭處5CFU/皿，手套3CFU

29、/皿，口罩5CFU/皿。（4）原料桶先用純化水抹洗，然后用0.2%戊二醛溶液或0.1%新潔爾滅溶液擦抹消毒，再用75%乙醇溶液擦抹消毒，最后經(jīng)傳遞柜傳入備料室，使用前用75%乙醇溶液擦抹。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制4.粉針劑的分裝（5）接觸藥粉的機(jī)器部件、盤具先用75%乙醇溶液消毒，晾干后裝機(jī)。開機(jī)前機(jī)臺(tái)、轉(zhuǎn)盤、臺(tái)面用75%乙醇溶液消毒。（6）按控制裝量范圍，將原料上機(jī)分裝，充氮?dú)獠⑸w上膠塞。（7）在取用原料時(shí)，應(yīng)核對(duì)原料的品名、批號(hào)、產(chǎn)地、規(guī)格、重量，裝量范圍由工藝員根據(jù)原料含量按處方工藝計(jì)算公式進(jìn)行計(jì)算。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制5.粉針劑的軋蓋（1）軋蓋室生產(chǎn)條件要求溫度18

30、26、相對(duì)濕度45%65%；同一品種連續(xù)生產(chǎn)1 個(gè)月或更換品種時(shí)，對(duì)10000級(jí)潔凈區(qū)域的塵埃數(shù)測定1次，每天監(jiān)測沉降菌。（2）同一品種連續(xù)生產(chǎn)兩周或更換品種前必須對(duì)潔凈室進(jìn)行甲醛熏蒸滅菌。（3）分裝好的產(chǎn)品經(jīng)軋蓋機(jī)軋蓋。抽檢以三個(gè)手指擰住順時(shí)針方向輕輕旋動(dòng)，應(yīng)無松動(dòng)感。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制6.粉針劑的燈檢軋蓋后送燈檢機(jī)燈檢，挑出空瓶、少量、多量、污瓶及有色點(diǎn)、玻璃、異物等不合格品。7.粉針劑的貼簽打印標(biāo)簽，將標(biāo)簽牢固貼于瓶的中間位置，標(biāo)簽應(yīng)粘貼牢固、平整。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制8.粉針劑的包裝（1）包裝規(guī)格：1瓶/小盒，10瓶/中盒，20中盒/箱，200瓶/箱；20瓶/

31、中盒，30中盒/ 箱，600瓶/箱。（2）200瓶/箱：取產(chǎn)品1瓶放入膠托內(nèi)規(guī)定位置，放一張說明書在托面，然后放入小盒內(nèi)，合上盒蓋，在小盒正面貼上一張防偽標(biāo)識(shí)。中盒合縫處貼一張檢封證，在中盒正面規(guī)定的位置貼上一張防偽標(biāo)識(shí)。在大箱印有防偽標(biāo)識(shí)處貼上兩張防偽標(biāo)識(shí)。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制9.粉針劑的成品贊存和入庫成品暫存將已包裝好的成品憑暫存單暫存于成品倉待檢區(qū)，掛上待檢標(biāo)志。成品入庫成品檢驗(yàn)合格且批生產(chǎn)記錄審核無誤后憑證入庫。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制（四）影響粉針劑質(zhì)量的因素及解決方法1、生產(chǎn)環(huán)境生產(chǎn)環(huán)境對(duì)藥品質(zhì)量有著重要的影響，對(duì)于粉針劑的制備，潔凈室與周圍環(huán)境的壓差對(duì)粉針劑質(zhì)

32、量的影響。2、生產(chǎn)過程 粉針劑所用的內(nèi)包裝材料為玻璃質(zhì)西林瓶，使用前都有經(jīng)過洗滌和干燥滅菌處理。研究表明，西林瓶洗滌后的干燥溫度與干燥時(shí)間與瓶內(nèi)的含水量有直接關(guān)系，而水分含量又與粉針劑的外觀質(zhì)量密切相關(guān)。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制3、包裝材料 粉針劑的內(nèi)包裝材料除西林瓶外，另外一個(gè)主要材料是膠塞。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于青霉素粉針劑，丁基膠塞對(duì)藥物制劑的穩(wěn)定性遠(yuǎn)優(yōu)于天然膠塞。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制二、安全生產(chǎn)與勞動(dòng)保護(hù)安全生產(chǎn)，是指采取一系列措施使生產(chǎn)過程在符合規(guī)定的物質(zhì)條件和工作秩序下進(jìn)行，有效消除或控制危險(xiǎn)和有害因素，無人身傷亡和財(cái)產(chǎn)損失等生產(chǎn)事故發(fā)生，從而保障人員安全與健康、設(shè)備和

33、設(shè)施免受損壞、環(huán)境免遭破壞，使生產(chǎn)經(jīng)營活動(dòng)得以順利進(jìn)行的一種狀態(tài)。1、安全生產(chǎn)第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制二、安全生產(chǎn)與勞動(dòng)保護(hù)安全管理安全制度。安全教育及培訓(xùn)。安全措施。安全檢查。事故處理。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制二、安全生產(chǎn)與勞動(dòng)保護(hù)2、勞動(dòng)保護(hù)勞動(dòng)保護(hù)是國家和單位為保護(hù)勞動(dòng)者在勞動(dòng)生產(chǎn)過程中的安全和健康所采取的立法、組織和技術(shù)措施的總稱。是指根據(jù)國家法律、法規(guī)，依靠技術(shù)進(jìn)步和科學(xué)管理，采取組織措施和技術(shù)措施，消除危及人身安全健康的不良條件和行為，防止事故和職業(yè)病，保護(hù)勞動(dòng)者在勞動(dòng)過程中的安全與健康。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制二、安全生產(chǎn)與勞動(dòng)保護(hù)（1）勞動(dòng)安全保護(hù)為了保

34、護(hù)勞動(dòng)者的勞動(dòng)安全，防止和消除勞動(dòng)者在勞動(dòng)和生產(chǎn)過程中的傷亡事故，以及防止生產(chǎn)設(shè)備遭到破壞。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制二、安全生產(chǎn)與勞動(dòng)保護(hù)2、勞動(dòng)衛(wèi)生保護(hù)為了保護(hù)勞動(dòng)者在勞動(dòng)生產(chǎn)過程中的身體健康，避免有毒、有害物質(zhì)的危害，防止、消除職業(yè)中毒和職業(yè)病。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制三、環(huán)境保護(hù)環(huán)境保護(hù)是指人類為解決現(xiàn)實(shí)或潛在的環(huán)境問題，協(xié)調(diào)人類與環(huán)境的關(guān)系，保護(hù)人類的生存環(huán)境、保障經(jīng)濟(jì)社會(huì)的可持續(xù)發(fā)展而采取的各種行動(dòng)的總稱。第三節(jié)、藥品的生產(chǎn)過程與過程控制四、安全生產(chǎn)與勞動(dòng)保護(hù)2、勞動(dòng)保護(hù)一、生產(chǎn)成本的構(gòu)成第四節(jié)、生產(chǎn)效益分析生產(chǎn)成本亦稱制造成本，是指生產(chǎn)活動(dòng)的成本，即企業(yè)為生產(chǎn)產(chǎn)品而發(fā)生的成本。生產(chǎn)成本是生產(chǎn)過程中各種資源利用情況的