肺癌的流行病學(xué)和診斷

1、 肺癌的流行病學(xué)和診斷 流行病學(xué)肺癌發(fā)病率男性腫瘤占第一位，女性為第二位，肺癌死亡率男女均占癌癥死亡首位。發(fā)病率和死亡率都有明顯增高趨勢(shì)2005年7月第十一屆世界肺癌大會(huì)報(bào)道： 肺癌發(fā)病率占世界所有癌癥的12%,肺癌 死亡約占所有癌癥死亡的1/3。*Incidence per 100,000 population.MaleMaleEastern EuropeJapanAustraliaNew ZealandChinaNorthern AfricaSouthern AfricaCentral AmericaWestern Europe NorthAmericaTemperate South Am

2、erica LUNG CANCER Worldwide incidence*男性女性 男:女 35:1 7%12%21%13%10%8%10% 20%14%Eastern EuropeJapanAustraliaNew ZealandChinaMiddle East/Northern AfricaSub-Saharan AfricaLatin America/CaribbeanNorthwestern Europe NorthAmericaLUNG CANCER5-year survival rates2005 Estimated US Cancer Deaths*ONS=Other nerv

3、ous system.Source: American Cancer Society, 2005.Men295,280Women275,00027%Lung and bronchus15%Breast10%Colon and rectum 6%Ovary 6%Pancreas 4%Leukemia 3%Non-Hodgkin lymphoma 3%Uterine corpus 2%Multiple myeloma 2%Brain/ONS22% All other sitesLung and bronchus31%Prostate10%Colon and rectum10%Pancreas5%L

4、eukemia4%Esophagus4%Liver and intrahepatic3%bile ductNon-Hodgkin Lymphoma 3%Urinary bladder3%Kidney3%All other sites 24%病因1、吸煙吸煙是導(dǎo)致肺癌的首要危險(xiǎn)因素 20世紀(jì)50-60年代吸煙者比不吸煙者肺癌的 發(fā)病率高10-13倍吸煙過(guò)程中可產(chǎn)生3500種不同的化學(xué)物質(zhì)，其中至少有43種是致癌物質(zhì), 苯并芘為主要的致癌物質(zhì)吸煙與肺癌危險(xiǎn)度的關(guān)系與煙草的種類(lèi)、開(kāi)始吸煙的年齡、吸煙的年限、吸煙量有關(guān) 被動(dòng)吸煙者肺癌的危險(xiǎn)性 增加50%WHO定義：被動(dòng)吸煙是指不吸煙者，一周中有一天以

5、上吸入吸煙者呼出的煙霧長(zhǎng)于15分鐘/天 1996年全國(guó)吸煙情況調(diào)查顯示：被動(dòng)吸煙率為53.5%，其中2/3每天暴露 每吸一支香煙使吸煙者壽命縮短7分鐘物理化學(xué)致癌因素工業(yè)部門(mén)和礦區(qū)工人肺癌發(fā)病率高長(zhǎng)期接觸：砷、鉻、石棉、煤煙、煤焦油 放射性物質(zhì)可以誘發(fā)肺癌空氣污染城市居民較農(nóng)村居民發(fā)病率高2倍 與工業(yè)廢氣和煙塵中致癌物質(zhì)污染大氣有關(guān)其他人體內(nèi)在因素如：免疫狀態(tài)遺傳因素 肺部慢性炎癥（美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)將結(jié)核列為肺癌發(fā)病因素之一）基因異常表達(dá) 病理和分類(lèi)按解剖學(xué)部位分類(lèi) 中央型 周?chē)椭醒胄头伟┲車(chē)头伟┒沃夤芤陨隙沃夤芤韵路伍T(mén)附近大部分在肺邊緣部分占3/4占1/4鱗癌和小細(xì)胞癌多見(jiàn)以腺癌多見(jiàn)痰陽(yáng)

6、性率高痰陽(yáng)性率較低癥狀早癥狀晚，易侵犯胸膜按組織病理學(xué)分類(lèi) 鱗狀細(xì)胞癌 Squamous carcinoma 小細(xì)胞癌 Small cell carcinoma 腺 癌 Adenocarcinoma 大細(xì)胞癌 Large cell carcinoma 其他：鱗腺癌、類(lèi)癌、唾液腺腫瘤、未分類(lèi)癌 （一）鱗狀細(xì)胞癌多見(jiàn)于老年人（50），男性居多,與吸煙有關(guān)系密切常見(jiàn)于中央型生長(zhǎng)速度較緩慢，病程較長(zhǎng)對(duì)放療化療較敏感淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移早，血行轉(zhuǎn)移晚，手術(shù)切除率及5年生存率高 （二）小細(xì)胞未分化癌年齡較輕，40左右，男性多于女性 與吸煙有關(guān)大多為中央型惡性程度高，生長(zhǎng)快，較早出現(xiàn)淋巴、血行廣泛轉(zhuǎn)移對(duì)放化療敏感預(yù)后

7、最差 （三）腺癌年齡較輕，女性多見(jiàn)多為周?chē)团c吸煙關(guān)系不大早期一般無(wú)癥狀，多為X線(xiàn)發(fā)現(xiàn)（球型病變）生長(zhǎng)較緩慢，可早期發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，淋巴轉(zhuǎn)移晚放療、化療敏感性低（四）大細(xì)胞癌占肺癌5%是分化差的腫瘤，又稱(chēng)大細(xì)胞未分化癌多為周?chē)停中g(shù)切除率較高細(xì)胞大、胞漿豐富，核仁明顯，核大呈泡狀包括大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、基底細(xì)胞樣癌、淋巴上皮樣癌、透明細(xì)胞癌治療反應(yīng)及5年生存率與腺癌相近按臨床治療分型小細(xì)胞肺癌（SCLC）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）：包括鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌占占分化極差分化低高轉(zhuǎn)移早轉(zhuǎn)移較晚手術(shù)切除率低手術(shù)切除率較高放化療敏感性高放化療敏感性低臨床表現(xiàn)(一)原發(fā)腫瘤引起的癥狀咳嗽：癌腫及分泌物刺

8、激氣管、支氣管粘膜痰血：診斷意義大于咳嗽，血痰來(lái)自腫瘤區(qū)， 混有大量瘤細(xì)胞，痰液檢出率高發(fā)熱：支氣管堵塞/壞死空洞引起繼發(fā)感 染;癌性發(fā)熱氣短：阻塞性肺炎、肺不張消瘦副癌綜合癥：特指除腫瘤本身壓迫及浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移所引起的癥狀以外的其他全身性表現(xiàn)，又叫伴癌綜合癥，可出現(xiàn)肺癌發(fā)現(xiàn)前后。 發(fā)展一般與腫瘤的進(jìn)程平行，即在腫瘤經(jīng)手術(shù)、放療、化療后退縮或消滅時(shí)，副癌綜合征隨著好轉(zhuǎn)或消失；在腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時(shí)出現(xiàn) (二)肺外表現(xiàn)(副癌綜合征)1、異位內(nèi)分泌綜合征 腫瘤細(xì)胞分泌一些具有生物活性的多肽或胺類(lèi)激素，如促腎上腺皮質(zhì)激素、甲狀旁素、降鈣素、抗利尿激素、5-羥色胺等，使肺癌病人表現(xiàn)出內(nèi)分泌紊亂的臨床癥狀 。異

9、位內(nèi)分泌綜合征異位ACTH綜合征:皮膚色素沉著、滿(mǎn)月臉、水牛背(庫(kù)欣反應(yīng)) 異位PTH綜合征:多尿、煩渴、高鈣血癥、低磷血癥異位促性腺激素綜合征:男性乳房肥大異位ADH綜合征:稀釋性低鈉綜合癥、全身水腫、水中毒2、骨骼系統(tǒng)副癌綜合征杵狀指(趾)表現(xiàn)為手指或足趾末端增生、肥厚、 呈杵狀膨大常常是肺癌早期的唯一癥狀合并肥大性肺性骨關(guān)節(jié)?。?/3）肥大性肺性骨關(guān)節(jié)病大關(guān)節(jié)受累常見(jiàn)，呈對(duì)稱(chēng)性關(guān)節(jié)腫痛長(zhǎng)骨X線(xiàn)檢查顯示有新骨形成及骨膜 增厚核素顯像骨膜表面攝取最高3、神經(jīng)肌肉綜合癥-多見(jiàn)于SCLC重癥肌無(wú)力、小腦性運(yùn)動(dòng)失調(diào)、眼球震顫、精神改變可能與腫瘤產(chǎn)生箭毒樣物質(zhì)有關(guān) (三)壓迫周?chē)鞴僖鸢Y狀壓迫侵犯

10、膈神經(jīng):同側(cè)膈肌麻痹（矛盾運(yùn)動(dòng)：吸 氣時(shí)患側(cè)膈肌上升而健側(cè)下降 ）壓迫侵犯喉返神經(jīng):聲帶麻痹-聲音嘶啞侵犯胸膜:胸腔積液（血性胸水）侵犯縱隔、壓迫食管:吞咽困難上腔靜脈綜合征：顏面水腫、潮紅、 呼吸困難；頸部及胸壁靜脈回流受阻、淤 血、水腫，進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致缺氧、顱高壓Pancoast綜合征：腫瘤侵犯骨及通過(guò)胸 腔入口的神經(jīng)叢而引起癥狀。 第1、2肋骨被破壞可有局部疼痛； 臂神經(jīng)叢受累時(shí)，可有上肢感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)障礙； 交感神經(jīng)鏈被累及，可引起Horner綜合征。 （ 同側(cè)瞳孔縮小、上瞼下垂、眼球內(nèi)陷、額部少汗） (四)晚期癥狀腦轉(zhuǎn)移：持續(xù)性頭痛、視力模糊、惡心嘔吐骨轉(zhuǎn)移：劇烈骨痛、病理性骨折、脊髓

11、壓迫肝轉(zhuǎn)移腎上腺轉(zhuǎn)移 診斷影像學(xué)檢查：胸片、CT、MRI、PET腫瘤標(biāo)志物：CEA、CA199、NSE、SCC細(xì)胞學(xué)檢查：痰細(xì)胞學(xué)檢查/胸腔積液檢查纖維支氣管鏡檢查經(jīng)皮肺穿刺活檢胸膜活檢淋巴結(jié)活檢分期小細(xì)胞肺癌分期美國(guó)退伍軍人醫(yī)院肺癌研究小組制定的SCLC分期系統(tǒng)局限期：40%局限于一側(cè)胸腔（包括其引流的區(qū)域淋巴結(jié)，如同側(cè)肺門(mén)、縱隔或鎖骨上淋巴結(jié)） 被納入一個(gè)放射治療野 廣泛期：60%腫瘤超出單側(cè)胸腔或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移治 療治療原則：- 期：以手術(shù)治療為主a期：化療手術(shù)放療b期：化療放療期：姑息治療為主SCLC：以化療為主，輔助以手術(shù)和放療I、II期首選肺癌根治性手術(shù) 術(shù)中病理切緣（+）：再次手術(shù)

12、切除（首選）或放療 高危IB期及II期患者術(shù)后需輔助化療根治性放療-心肺功能不能耐受和不愿意手術(shù)者 DT:6000-7000cGy/6-7周IB期高危因素低分化癌（包括肺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤）侵犯脈管楔形切除術(shù)腫瘤4cm臟層胸膜受累NxIIIa期首選根治性手術(shù)+輔助化療 術(shù)中病理切緣（+）：同步化放療+輔助化療腫瘤較大或侵犯范圍較廣（如T3N2），估計(jì)手術(shù)難以切凈者，新輔助化療2-3周期IIIb期同步化放療+輔助化療術(shù)后輔助化療適應(yīng)癥：高危IB、II、III期肺癌根治術(shù)后患者化療方案：鉑類(lèi)聯(lián)合第三代細(xì)胞毒藥物 順鉑+長(zhǎng)春瑞濱 吉西他濱 多西他賽/紫衫醇 培美曲塞（非鱗癌） （不能耐受順鉑的患者可用卡鉑

13、替代）化療周期：4周期IV期 鱗癌 EGFR突變狀態(tài)確定組織 類(lèi)型 腺癌 大細(xì)胞癌 EGFR突變狀態(tài) NSCLC NOSEGFR突變型一線(xiàn)治療首選： EGFR-TKI藥物 吉非替尼 厄洛替尼 IPASS研究背景 (IRESSA亞洲試驗(yàn))多中心、非比較的研究顯示，與其他患者群體相比，EGFR-TKI在亞洲人群、不吸煙/輕度吸煙、腺癌的患者中療效更好1-2 研究者假設(shè)在根據(jù)臨床條件選擇一個(gè)患者群體（亞裔、不吸煙/輕度吸煙、腺癌患者）中使用EGFR-TKI一線(xiàn)治療可能會(huì)帶來(lái)與卡鉑/紫杉醇治療一樣的療效，并且有生活質(zhì)量和耐受性的獲益。1 Mitsudomi and Yatabe 2007; 2Wu e

14、t al 2007; 研究設(shè)計(jì)吉非替尼(250 mg / 天)卡鉑 (AUC 5 或6) / 紫杉醇 (200 mg / m2) 3 周#1:1隨機(jī)入組 *不吸煙：吸煙數(shù)目100支;輕度的曽吸煙者： 戒煙 15 年 且吸煙量10 年包; #最多 6 個(gè)周期吉非替尼治療進(jìn)展后使用卡鉑/紫杉醇治療入組條件未經(jīng)過(guò)化療年齡 18 歲腺癌非吸煙或已戒煙的輕度吸煙 *生存預(yù)期12 周PS 0-2可測(cè)量的 IIIB / IV主要研究終點(diǎn) 無(wú)進(jìn)展生存期 次要研究終點(diǎn) 客觀緩解率 總生存 生活質(zhì)量 疾病相關(guān)癥狀 安全性與耐受性探索性研究 生物標(biāo)記 EGFR 基因突變 EGFR基因拷貝數(shù)目 EGFR蛋白表達(dá)研究終

15、點(diǎn)各治療組內(nèi)不同突變狀態(tài)患者的PFS吉非替尼, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p0.0001事件數(shù) M+ = 97 (73.5%)事件數(shù) M- = 88 (96.7%)卡鉑/紫杉醇, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103事件數(shù) M+ = 111 (86.0%)事件數(shù) M- = 70 (82.4%)04812162024隨機(jī)化時(shí)間 (月)PFS概率吉非替尼EGFR M+ (n=132)吉非替尼EGFR M- (n=91)卡鉑/紫杉醇EGFR M+ (n=129)卡鉑/紫杉醇EGFR M- (n=85)風(fēng)險(xiǎn)比 1顯示吉非替尼組較C/P組

16、緩解率更高71.2%47.3%1.1%23.5%有突變無(wú)突變 中國(guó)的薈萃分析中肺鱗癌EGFR基因突變率為10%。日本研究中顯示有突變的鱗癌EGFR-TKI治療緩解率達(dá)到30%，疾病控制率70%，中位PFS為3個(gè)月，這些數(shù)據(jù)支持鱗癌EGFR突變檢測(cè)1-2 。 1.Wu YL, Zhong WZ,etal, Epidermalgrowthfactor receptormutations and their correlation withgefitinibtherapy in patients with non-small cell lung cancer: a meta-analysis bas

17、ed on updated individual patient data fromsixmedicalcentersin mainland China. J Thorac Oncol. 2007 May;2(5):430-9.2.Takehito Shukuya, et al.Efficacyofgefitinibfornon-adenocarcinomanon-small-cell lung cancerpatients harboringepidermal growth factor receptormutations: a pooled analysis of published re

18、ports. Cancer Sci, 2011 May;102(5):1032-7. EGFR野生型首選含鉑兩藥聯(lián)合方案 第3個(gè)細(xì)胞毒藥物并沒(méi)有進(jìn)一步延長(zhǎng)生存期 未接受過(guò)治療、PS評(píng)分0-1分加用： 貝伐單抗(Avail)：排除鱗癌、咯血史、PS 1、伴臨床顯著性心血管疾病或控制不佳的高血壓 西妥昔單抗(Flex)：長(zhǎng)春瑞濱+順鉑+西妥昔單抗 （個(gè)月個(gè)月 2B類(lèi)）選擇順鉑或卡鉑都是可以接受的順鉑與卡鉑可分別聯(lián)合第三代化療藥物 (多西他賽、吉西他濱、紫杉醇、培美曲賽和長(zhǎng)春瑞濱)相比卡鉑，順鉑聯(lián)合第三代化療藥物的緩解率更高，能延長(zhǎng)生存期卡鉑引起惡心、腎毒性和神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)低于順鉑，但更容易發(fā)生血小板減少PS為2分或老年患者，單藥治療或含鉑的聯(lián)合治療都是合理的選擇全身化療