藥物性肝損傷因果關(guān)系評(píng)價(jià)法

1、藥物性肝損傷因果關(guān)系評(píng)價(jià)法一、RUCAM分值二、R值的計(jì)算三、R值的計(jì)算中的問題血樣檢測(cè)時(shí)間對(duì)準(zhǔn)確定義血清酶升高模式至關(guān)重要ALP水平升高可能存在“非肝臟”原因在某些情況下僅能獲得AST值而不是ALT值以ULN來計(jì)算R值可能存在問題藥物治療前已有肝病或異常酶水平如何分配R值因果關(guān)系評(píng)價(jià)系統(tǒng)（RUCAM）是一種對(duì)肝損傷的臨床、生化、血清學(xué)及放射學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行評(píng)分，最后得出一個(gè)全面總分的方法，可反映肝損傷由某種藥物引起的可能性。自1993年問世以來，目前不論是在出版的文獻(xiàn)中，還是在對(duì)有引起肝損傷可能的藥物進(jìn)行調(diào)控決策方面，RUCAM均已廣泛用于評(píng)估DILI形成的因果關(guān)系。RUCAM的準(zhǔn)確性、可重復(fù)性及

2、觀察者自身的變異性（intra-observervariability）曾接受過評(píng)估，顯示其運(yùn)用適度良好。然而，由于RUCAM計(jì)分是基于客觀的檢測(cè)方法，因此不同的調(diào)查者最終的評(píng)分結(jié)果實(shí)際上應(yīng)當(dāng)很少或沒有變異。之所以仍然會(huì)有變異，可能是因?yàn)殛P(guān)于如何配置個(gè)體評(píng)分值的某些描述模棱兩可，以及對(duì)如何配置分值理解上的差異性。本文對(duì)RUCAM系統(tǒng)的可靠性進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化和改進(jìn)，將等級(jí)之間的變異性降至最小，并最終獲取個(gè)體RUCAM分值。一、RUCAM分值RUCAM用于對(duì)每種涉及的藥物進(jìn)行計(jì)分，對(duì)每種可疑的藥物可賦予一個(gè)獨(dú)立的RUCAM分值。RUCAM總分由有助于表明DILI“藥簽（藥物說明）”的7類8種獨(dú)立因素構(gòu)成

3、。這7類因素為：從服藥到起病的時(shí)間（+1或+2）；病程（一2、0、+1、+2或+3）；危險(xiǎn)因素（2分：每個(gè)因子為0或+1）；同時(shí)應(yīng)用的藥物（0、一1、一2或一3）；非藥物性肝損傷因素（一3、一2、0、+1、+2）；該藥物以往的肝毒性信息（0、+1、+2）；對(duì)藥物再刺激的應(yīng)答情況（一2、0、+1、+3）。個(gè)體分值的范圍從一3到+3，而可能的總分范圍從一9到+14。接近此范圍兩端的分值是少見的。對(duì)最終分值的解釋如下：0或低于0分表示“排除”該藥物是肝損傷的病因；12分表示“不可能（unlikely）”；35分表示“可能（possible）”；68分表示“很可能（probable）”；大于8分表示“

4、髙度可能（highlyprobable）”。與RUCAM比較，其他因果關(guān)系評(píng)估工具有時(shí)也用“髙度可能（highlylikely）”和“明確（definite）”來表示“髙度可能（highlyprobable）”。在了解RUCAM總分范圍為一9到+14的同時(shí)，應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是如果沒有進(jìn)行藥物再刺激，則實(shí)際的總分范圍為一7到+11。而且，有2分乃是分配給特殊的危險(xiǎn)因素；如果患者沒有酗酒、妊娠或年齡超過55歲等因素，則實(shí)際的總分范圍為一7到+9。最后，對(duì)于膽汁淤積型和混合型肝損傷，“病程”一項(xiàng)的分值范圍就受到更大限制（為0到+2，而不是一2到+3）。因此，在缺乏藥物再刺激、酗酒、妊娠和年齡超過55歲等因

5、素的情況下，實(shí)際總分范圍僅為5到8。二、R值的計(jì)算R值的計(jì)算方法是以ALT實(shí)測(cè)值較ALT正常上限值（ULN）升髙的倍數(shù)除以堿性磷酸酶（ALP）實(shí)測(cè)值較ALPULN升髙的倍數(shù)。ALT和ALP的值應(yīng)當(dāng)來自同一天的檢測(cè)結(jié)果（相隔不能超過2d）,而且應(yīng)當(dāng)是肝損傷發(fā)生后最初的血樣檢測(cè)結(jié)果。應(yīng)當(dāng)采用當(dāng)?shù)氐腢LN來計(jì)算升髙的倍數(shù)。R值25表示肝細(xì)胞性損傷，R值W2表示膽汁淤積，介于2和5之間表示酶水平的升髙呈混合模式。如果ALT水平較ULN髙2倍以上而ALP水平正常，提示損傷模式為肝細(xì)胞型，此時(shí)不需要計(jì)算R值。同樣地，如果ALP水平較ALPULN髙2倍以上而ALT水平正常，提示損傷模式為膽汁淤積型，此時(shí)也不需要計(jì)算R值。在RUCAM系統(tǒng)中，混合型病例有膽汁淤積時(shí)也被賦予分值。三、R值的計(jì)算中的問題在計(jì)算R值時(shí)有5個(gè)特別需要注意的問題。1.血樣的檢測(cè)時(shí)間對(duì)準(zhǔn)確定義血清酶升髙的模式至關(guān)重要就RUCAM而言，用于分析的酶值應(yīng)當(dāng)是能夠提示發(fā)生DILI的首次測(cè)定值（通常是在ALT或ALP升髙超過2ULN，或與酶水平升髙相關(guān)的TBILI超過2.5mg/dl）。在某些情況下，初期表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷型的酶模式可能會(huì)進(jìn)展為混合型甚或膽汁淤積型模式。在損傷過程中極早期采集的血液標(biāo)本更可能表現(xiàn)為