2022年鹽酸左氧氟沙星生產(chǎn)工藝

1、 1954 1956 1959 2000 2010鹽酸左氧氟沙星生產(chǎn)工藝汪忠華目錄概述合成路線評價工藝改進研究1 概述左氧氟沙星（Levofloxacin） (S)-1化學(xué)名(S)-(-)9-氟-2,3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)7-氧代-7H吡啶并-1,2,3-de-1,4苯并嗪-6-羧酸 (S)-(-)-9-Fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido1,2,3-de-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid 分子式 C18H20FN3O4 CAS

2、號 100986-85-4 研制和開發(fā)單位 由日本第一制藥株式會社于1985年開發(fā)上市的廣譜合成抗菌藥用途類別用于治療細菌引起的多種感染作用機理： 通過抑制細菌DNA旋轉(zhuǎn)（細菌拓?fù)洚悩?gòu)酶II）的活性，阻礙細菌DNA的復(fù)制而達到抗菌作用 具有廣譜抗菌作用，抗菌作用強，對多數(shù)腸桿菌科細菌，如大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬和流感嗜血桿菌、嗜肺軍團菌、淋病奈瑟菌等革蘭陰性菌有較強的抗菌活性。對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等革蘭陽性菌和肺炎支原體、肺炎衣原體也有抗菌作用，但對厭氧菌和腸球菌的作用較差。左氧氟沙星的研發(fā)歷程：1982年，由德國Hoechst公司和日本第

3、一制藥株式會社共同開發(fā)。1985年，德國首次上市。1993年，進入我國臨床，商品名“泰利必妥”。1994年，日本第一制藥株式會社推出左氧 氟沙星。1995年，通過FDA批準(zhǔn)，在美國上市。1997年，我國成功研制其原料藥。氧氟沙星：左氧氟沙星：抗菌譜廣、抗菌活性強、給藥方便；臨床適應(yīng)癥較廣，可治療五官科疾病，也可治療包括慢性肺結(jié)核在內(nèi)的社區(qū)感染性疾?。慌c常用抗菌藥無交叉耐藥性，價格比療效相當(dāng)?shù)目股氐?。左氧氟沙星的?yōu)勢：自1999年，左氧氟沙星成為暢銷藥占領(lǐng)國內(nèi)醫(yī)院市場。至2003年，成為抗感染藥物排行榜首位，年增長率70-80。雖然左氧氟沙星上市近20年，且面臨多只第四代喹諾酮類新藥（如加替沙

4、星、莫西沙星、吉米沙星）的挑戰(zhàn)，但迄今為止仍屹立于國際市場不倒。左氧氟沙星制劑均已占喹諾酮類藥物臨床用藥量的“半壁江山”。左氧氟沙星的市場狀況：2.1 拆分法2.2 不對稱還原法2.3 手性池法2 合成路線評價2.1 拆分法2.1.1 氧氟沙星拆分氧氟沙星左氧氟沙星1(S)-12.1.2 中間體拆分（1）23456(S)-6(S)-6(S)-1782.1.3 中間體拆分（2）239(S)-6(S)-9(S)-102.2 不對稱還原法3411121314(S)-6(S)-1Route I(S)-14(S)-15(S)-16(R)-16(R)-17(S)-6Route II2.3 手性池法2.3.

5、1 (S)-2-氨基丙醇1819202122Route I2223242526(S)-1Route II192723252.3.2 (R)-1,2-丙二醇2(S)-628293031(S)-13 工藝改進研究逆合成分析：AAABDABDBBCCCCAB環(huán)構(gòu)建策略B+A環(huán)構(gòu)建策略193227232526(S)-1(S)-1.HClStep 1192732 于三頸瓶中投入甲苯250 mL、3-二甲胺基丙烯酸乙酯32（50 g, 0.35 mol）、三乙胺（40 g, 0.40 mol），在室溫下，滴加新制備的2,3,4,5-四氟苯乙酰氯19（75 g, 0.354 mol）與甲苯80 mL的混合液

6、。滴加完畢，繼續(xù)攪拌10分鐘，再升溫至9095反應(yīng)2小時。反應(yīng)完畢，降溫至30，得到27的甲苯溶液，備用。Step 22723 于上述27的甲苯溶液中，加入(S)-氨基丙醇（26.5 g, 0.353 mol），于80-85下反應(yīng)2小時后降溫至30，緩慢加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至6，分層，有機層水洗，無水硫酸鈉干燥，旋除溶劑得23的粗品，備用。Step 32325 反應(yīng)瓶中加入DMF 170mL、KF 27g，加熱回流。在2小時內(nèi)滴加23的DMF溶液60mL。滴加完畢，繼續(xù)回流2小時。反應(yīng)結(jié)束，減壓回收DMF。剩余物中加入水120mL，攪拌15分鐘。過濾得類白色粉末即為產(chǎn)物25，以酰氯19計算，收率

7、82-83%。反應(yīng)機理：芳環(huán)親核取代反應(yīng) 常用的堿有：碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、金屬鈉、氟化鉀、氫化鈉、DBU等。Step 4 在攪拌條件下，三口燒瓶中依次加入左氧氟環(huán)和酯25（50 g, 0.162 mol）、冰乙酸150 g、硫酸（10 g, 0.1 mol）、水120 mL，加熱回流4小時。反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，過濾、濾餅用水洗滌，再用甲醇80 mL洗滌至類白色，于90-110烘干，得白色結(jié)晶粉末即為左氧氟酸26，收率96。2526反應(yīng)機理：酸性水解。若堿性條件下會發(fā)生芳環(huán)親核取代反應(yīng)，從而得到脫氟的副產(chǎn)物。 Step 526(S)-1 依次將左氧氟酸26（20 g, 0.071 mol）、DMSO 50mL、三乙胺（7.2 g, 0.07 mol）、N-甲基哌嗪（10 g, 0.100 mol）投入三頸瓶中，升溫至80反應(yīng)5小時。反應(yīng)結(jié)束，減壓回收溶劑，冷卻至室溫，加入氯仿150 mL溶解剩余物，再加水80mL，并調(diào)節(jié)pH至中性。靜止分層，水相用氯仿萃取三次，合并有機相，干燥、濃縮，剩余物經(jīng)活性碳脫色、用95乙醇重結(jié)晶2遍，得淡黃色結(jié)晶粉末即為左氧氟沙星(S)-1，收率85-88%。Step 6 依次將