藥物研發(fā)過程全解

1、史上最全藥物研發(fā)過程全解我們身邊常用的藥物多少歲了？青霉素：1941年，76歲；病毒靈：1960年，57歲，而最常備的感冒藥阿司匹林于1898年上市，至今已有119年的歷史了。這些老牌藥物在科技發(fā)展如此迅速的今天，為何依然活躍于每個(gè)人的生活中？藥物研發(fā)之路有多難，看一看就知道了。（此處，小編回想到無數(shù)個(gè)泡在實(shí)驗(yàn)室的日日夜夜，已經(jīng)哭暈在廁所）一、結(jié)構(gòu)篩選結(jié)構(gòu)篩選是新藥研發(fā)過程中至關(guān)重要的一項(xiàng)，決定著項(xiàng)目的生死存亡。ConfirmslionCSFLeadsCSFCandidatesCSFExploratoryHit-to-leadLead OptimizationPrecl ini cal Dev

2、elopment6 mo9 mo.藥物靶點(diǎn)的確認(rèn)這個(gè)是所有工作的開始。只有確定了靶點(diǎn)，后續(xù)所有的工作才有展開的依據(jù)。確定靶標(biāo)和靶標(biāo)分析 需要基于治療的疾病，做大量的文獻(xiàn)調(diào)研和生物信息分析，從基因序列到晶體結(jié)構(gòu)，從基因組學(xué)到蛋白質(zhì) 組學(xué)。這一階段整理的信息特別重要，將直接影響和指導(dǎo)新藥研發(fā)的全流程。陶素生化可提供涵蓋大部分 已知通路和靶點(diǎn)的篩選工具庫，助力藥物靶點(diǎn)的確認(rèn)，最受客戶歡迎的工具篩選庫包括激酶庫，GPCR庫等，通過這些工具小分子的對(duì)靶點(diǎn)活性和功能篩選，鑒定，可以大大加快靶點(diǎn)確認(rèn)工作的進(jìn)程。當(dāng)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)某個(gè)家族或某類蛋白中的一個(gè)/幾個(gè)蛋白對(duì)其感興趣的生物現(xiàn)象的發(fā)生起了非常重要的作用，他們

3、會(huì)用各類相關(guān)的小分子抑制劑，逐個(gè)打斷其中的蛋白，觀察是哪個(gè)蛋白的打斷對(duì)該生物現(xiàn)象的 發(fā)生有明顯的影響，從而確認(rèn)其所感興趣的哪個(gè)/些蛋白。例如：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)Rheb通過X蛋白調(diào)控自噬的發(fā)生。 同時(shí)，通過研究發(fā)現(xiàn)蛋白是一個(gè)激酶。止匕時(shí)，科學(xué)家便可以用激酶的庫進(jìn)行篩選。通過篩選便可以簡(jiǎn)單確定X蛋白是哪個(gè)/類激酶。后續(xù)，通過RNA干擾等基因水平的技術(shù)進(jìn)一步確認(rèn) X蛋白的作用等。Rapamycin and ana * Torinl, PP242.Hit的發(fā)現(xiàn)與獲得發(fā)現(xiàn)苗頭化合物（hit）, hit是指對(duì)待特定靶標(biāo)或作用環(huán)節(jié)具有初步活性的化合物。發(fā)現(xiàn) hit的主要途 徑包括隨機(jī)篩選的方法和理性設(shè)計(jì)的方法，理

4、性設(shè)計(jì)的方法主要基于受體或配體結(jié)構(gòu)和機(jī)制的分子設(shè)計(jì)。人工進(jìn)行分子設(shè)計(jì)是一項(xiàng)復(fù)雜艱難，費(fèi)時(shí)又燒錢的龐大工程。藥物研發(fā)工作者很多時(shí)候采用虛擬篩選的方式獲得hit 。技術(shù)路線示意圖PtpfliiH FilmIJiiIaIuieii pr-*furaHfl-DF b,Fh* iiiclPfiajrtilia-ipl9irT isiMlciy _即通的Plivi IBM2進(jìn)行計(jì)算機(jī)虛擬篩選，有兩種方式可以選擇。第一種，基于受體的虛擬篩選從靶蛋白的三維結(jié)構(gòu)出發(fā)，研究靶蛋白結(jié)合位點(diǎn)的特征性質(zhì)以及它與 小分子化合物之間的相互作用模式，根據(jù)與結(jié)合能相關(guān)的親合性打分函數(shù)對(duì)蛋白和小分子化合物的結(jié)合能 力進(jìn)行評(píng)價(jià)，最

5、終從大量的化合物分子中挑選出結(jié)合模式比較合理的、預(yù)測(cè)得分較高的化合物，用于后續(xù) 的生物活性測(cè)試。第二種，基于配體的虛擬篩選一般是利用已知活性的小分子化合物，根據(jù)化合物的形狀相似性或藥 效團(tuán)模型在化合物數(shù)據(jù)庫中搜索能夠與它匹配的化學(xué)分子結(jié)構(gòu)。最后對(duì)這些挑選出來的化合物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)篩 選研究。ArgilsTh r 439Arg 156Aspl&i陶素生物科技有限公司可以提供含有高達(dá)500萬個(gè)小分子化合物集合的高通量篩選庫。其龐大的數(shù)量，創(chuàng)造了無限的可能，科研工作者通過郵件（ HYPERLINK mailto:info info ）等形式聯(lián)系到陶素，免費(fèi)獲得量級(jí)百萬的靶點(diǎn)庫進(jìn)行虛擬篩選。陶素生化協(xié)助眾多

6、機(jī)構(gòu)用很好的性價(jià)比，高效的研發(fā)效率，精準(zhǔn)、快速的發(fā)現(xiàn)優(yōu)質(zhì)苗頭化合物（hit）。陶素提供的500萬小分子可以有效地幫助科學(xué)家尋找hit。陶素提供的500萬個(gè)小分子，者E有庫存，都擁有極好的耐藥性，科學(xué)家隨時(shí)都可以購買，避免后期篩選出來目標(biāo)小分 子后缺貨或者供應(yīng)不及時(shí)的情況出現(xiàn)。下圖，為陶素計(jì)算機(jī)篩選的兩大方向，一類是基于分子結(jié)構(gòu)的篩選，陶素可以使用計(jì)算機(jī)篩選幫助其客戶從500萬個(gè)化合物中篩選出目標(biāo)分子，另一類是使用基于配體的方式進(jìn)行篩選。9D Ph.Ewcoptlan rwdtUnfiiilll llhDESIGNCMrwgii0mbc-bBMHClI rilUMHnI Til I iBiif

7、jjisiTARGET-BASED DESIGNXMd 撕產(chǎn) El.n4Afpoam*m PCABtqtiii .eFmwwm- -b*eAicXlineer Ml*髀 rhf TK hnikili 0B3D MMKuUrCodilHgCwiWiKnHvgmkuonSlructuiw AiuhrtuCXtlMW3CfNj 7BONOLOGESHIGH LOWcowWion備礴對(duì)于不從事計(jì)算機(jī)虛擬篩選的實(shí)驗(yàn)室，陶素生化也精選了骨架化合物庫，最大限度的降低篩選工作的成本和精度，從500萬個(gè)類藥小分子中去除了 99%以上的相似結(jié)構(gòu)的化合物， 僅通過4131個(gè)極具代表性 的化合物就可以篩選到最全的母核

8、結(jié)構(gòu)，最大程度上保證了化合物庫的多樣性。在先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化過程中，起到了極為重要的作用，保證實(shí)驗(yàn)的高效性與準(zhǔn)確性，作為Hit發(fā)現(xiàn)的篩選庫具有獨(dú)一無二的優(yōu)勢(shì)：多樣性好，千里挑一4131多樣性骨架庫，每個(gè)骨架只對(duì)應(yīng)一個(gè)化合物;屯度高具有較高的純度（不低于 90%）,隨貨附帶 HNMR/LCMS 譜圖符合藥物篩選的純度要求，利于后 期優(yōu)化;產(chǎn)品新穎度高產(chǎn)品新穎度高，在篩選中先人一步，同樣的篩選模型，篩出不一樣的分子我藥性小分子在分子量、親疏水常數(shù)等方面符合藥物的類似性，適合于在高通量篩選平臺(tái)建立初期的基礎(chǔ) 化合物庫購置，為后期在多靶點(diǎn)、多通路上的類藥篩選和前沿研究奠定化合物基礎(chǔ)。同樣，作為最專

9、業(yè)的藥物篩選平臺(tái)，陶素也支持不同骨架小分子的定制庫，如果陶素 的客戶有感興趣的骨架，陶素就能為其提供全球范圍內(nèi)最全的相關(guān)骨架小分子。.候選藥物的獲得在hit的基礎(chǔ)上，我們通過 ADMET預(yù)測(cè)分析，類藥五原則，結(jié)合靶標(biāo)分析階段的文獻(xiàn)調(diào)研和生物信 息學(xué)分析所獲得的信息以及生物活性驗(yàn)證等等，除掉大部分研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的hit,獲得先導(dǎo)化合物（lead）先導(dǎo)化合物，意為通過各種途徑和手段得到的具有某種生物活性和化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，用于進(jìn)一步的結(jié)構(gòu) 改造和修飾，是現(xiàn)代新藥研究的出發(fā)點(diǎn)。從先導(dǎo)化合物到候選藥物，我們需要對(duì)先導(dǎo)化合物的各種缺陷通過分子對(duì)接、生物電子等排原理、 前藥原理等技術(shù)方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和修飾。生

10、素生化提供涵蓋候選藥物研發(fā)全過程的科研支持，除已被眾多科研用戶熟悉并高度認(rèn)可的高通量 篩選外，還可提供針對(duì)先導(dǎo)化合物的定制，合成，修飾服務(wù)，打造一站式藥物研發(fā)平臺(tái)。例:總之，候選藥物的研發(fā)階段包含了創(chuàng)制藥物的四大要素：靶標(biāo)分析、檢測(cè)模型、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn) 和先導(dǎo)化合物的優(yōu)化?；诙鄬W(xué)科交叉的藥物分子設(shè)計(jì)是目前實(shí)現(xiàn)新藥創(chuàng)制的主要途徑和手段。二、臨床實(shí)驗(yàn)的申請(qǐng)及審批候選藥物經(jīng)過臨床前優(yōu)化制備工藝、檢驗(yàn)方法、質(zhì)量指標(biāo)、穩(wěn)定性、藥理、毒理和藥 代動(dòng)力學(xué)等研究，方可進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的申請(qǐng)和審批。藥物臨床試驗(yàn)的準(zhǔn)備條件概括如下：1、獲得CFDA審批的藥品臨床試驗(yàn)批件2、符合規(guī)范的藥檢報(bào)告3、內(nèi)容齊備的研究者手

11、冊(cè)4、具有資格的藥物臨床研究機(jī)構(gòu)5、合格的研究人員6、規(guī)范化設(shè)計(jì)的新藥臨床試驗(yàn)方案7、制定可操作的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(簡(jiǎn)稱SOP)。三、臨床試驗(yàn).臨床一期試驗(yàn)-評(píng)價(jià)藥物的安全性和劑量，需要 20100例健康志愿者。初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，為新藥人體試驗(yàn)的起始期，又稱為早期人體試驗(yàn)。I期臨床試驗(yàn)包括耐受性試驗(yàn)和藥代動(dòng)力學(xué)研究，一般在健康受試者中進(jìn)行。其目的是研究人體對(duì)藥物的耐受程 度，并通過藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究，了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為制定給藥方案提供依 據(jù)，以便進(jìn)一步進(jìn)行治療試驗(yàn)。人體耐受性試驗(yàn)(clinical tolerance test)是在經(jīng)過詳細(xì)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研

12、究的基礎(chǔ)上，觀察人體對(duì)該藥的耐受程度，找出人體對(duì)新藥的最大耐受劑量及其產(chǎn)生的不良反應(yīng)，是人體的安全性試驗(yàn)，為確定II期臨床試驗(yàn)用藥劑量提供重要的科學(xué)依據(jù)。人體藥代動(dòng)力學(xué)研究(clinical pharmacokinetics)是通過研究藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化及 排泄過程的規(guī)律，為II期臨床試驗(yàn)給藥方案的制訂提供科學(xué)的依據(jù)。人體藥代動(dòng)力學(xué)觀察的是藥物及其代謝物在人體內(nèi)的含量隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)過程，這一過程主要通過數(shù)學(xué)模型和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行定量描述。藥 代動(dòng)力學(xué)的基本假設(shè)是藥物的藥效或毒性與其所達(dá)到的濃度(如血液中的濃度)有關(guān)。.臨床二期試驗(yàn)-評(píng)價(jià)藥物的療效，需要多于100例病患志愿者。I

13、I期臨床試驗(yàn)為治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。.臨床三期試驗(yàn)-對(duì)藥物療效及安全性作進(jìn)一步的評(píng)價(jià)，需要多于300例病患志愿者。治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與 風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試 驗(yàn)。本期試驗(yàn)的樣本量要遠(yuǎn)大于比前兩期試驗(yàn)，更多樣本量有助于獲取更豐富的藥物安全性和療效方面 的資料，對(duì)藥物

14、的益處/風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，為產(chǎn)品獲批上市提供支撐。該期試驗(yàn)一般為具有足夠樣本量的隨機(jī)化盲法對(duì)照試驗(yàn)(random control trial, RCT)。臨床試驗(yàn)將對(duì)試驗(yàn)藥物與安慰劑(不含活性物質(zhì))或已上市藥品的有關(guān)參數(shù)進(jìn)行比較。試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)當(dāng)具有可重復(fù)性。小編感嘆即便在臨床期夭折的藥物也經(jīng)歷了如此多的篩選和考驗(yàn)，是極具研究價(jià)值和研究基礎(chǔ)的先導(dǎo)化合物范本。對(duì)臨床期藥物感興趣的客戶可以直接聯(lián)系陶素生化( HYPERLINK mailto:info info ) 了解相關(guān)化合物庫，獲得相關(guān)化合物庫的詳細(xì)信息。客戶可根據(jù)自己的興趣定制不同研究領(lǐng)域或臨床期的分子庫，陶素生化是業(yè)內(nèi)第一家推出按臨床期 分類的臨

15、床藥物庫的篩選平臺(tái)。擁有全部由進(jìn)入臨床期的藥物分子組成的臨床分子庫，每個(gè)化合物都包含 了藥理活性、來源、參考文獻(xiàn)等信息。陶素的臨床分子庫：514個(gè)臨床期化合物集合，可用于高通量篩選和高內(nèi)涵篩選；所有化合物均已被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床期，包括臨床一期、二期、三期；是新藥研發(fā)和新藥篩選的有效工具；對(duì)已有詳細(xì)的說明書，化合物結(jié)構(gòu)、靶點(diǎn)信息、 IC50值、活性描述等；彩吉構(gòu)多樣，藥效顯著，可滲透細(xì)胞；4NMR和HPLC技術(shù)保證產(chǎn)品高純度；所有化合物現(xiàn)貨供應(yīng)。Clink-al for Clinical CompcMJndi Ftb.ZOL?1*d口褊 witjffldzE*1*W J陶素臨床庫信息一覽四、上市申請(qǐng)

16、及審批中外新藥上市都要過兩道關(guān)卡，新藥臨床試驗(yàn)審批（IND）和新藥生產(chǎn)上市審批（NDA）。另外，對(duì)于那些治療嚴(yán)重危及生命疾病的藥品”中美都有綠色通道”。陶素生化提供業(yè)內(nèi)知名的上市藥物庫，收錄了包括FDA, CFDA, EMA , PMDA等全球最主要最權(quán)威藥物的機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品，以高度全面的信息做依托，陶素為客戶提供高度定制服務(wù)，大量科研人員 僅通過基數(shù)極小的篩選定制庫就獲得了進(jìn)行藥物重定位的目標(biāo)分子！PrincipleAreas ef Appnawd Corn pound Ibrvry Ftb_2017四、上市后進(jìn)一步研究藥物上市后仍然需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究，在廣泛使用條件下考察其療效和不良反應(yīng)。上市后的研究在國際上多數(shù)國家稱為 “IV期臨床試驗(yàn)”。以及用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較 同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差 異的人體試驗(yàn)。藥物研發(fā)是一個(gè)