食管癌的靶向治療課件

1、食管癌靶向治療研究進(jìn)展山東省千佛山醫(yī)院 俞新爽食管癌在國(guó)內(nèi)發(fā)病率與死亡率發(fā)病率排名第五死亡率排名第四全國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率及構(gòu)成2015中國(guó)腫瘤登記年報(bào). 北京：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社. 2015食管癌概況每年約有30萬(wàn)人死于食管癌。我國(guó)是世界上食管癌高發(fā)地區(qū)之一，每年平均病死 約15萬(wàn)人。男性多于女性，發(fā)病年齡多在40歲以上。生活習(xí)慣是主要影響因素鱗癌相關(guān)因素：吸煙、飲酒腺癌相關(guān)因素：肥胖、胃食管反流、Barretts化生局部病變區(qū)域轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移5年OS34%17%3%食管癌生存現(xiàn)狀近30年來(lái)，食管癌的5年生存率從5%提高到17%。食管解剖第一狹窄食管入口處第二狹窄氣管分叉處第三狹窄膈食管裂孔處狹窄

2、部是食物易滯留和食管癌的好發(fā)部位頸段胸上段胸中段胸下段腹段腫瘤發(fā)病部位20%50%30%主要集中在日本、中國(guó)、韓國(guó)、蒙古區(qū)域性降低食管中上段吸煙、飲酒、經(jīng)濟(jì)、環(huán)境、生活習(xí)慣高局部復(fù)發(fā)率高術(shù)后死亡率（早期癌）基因表達(dá)差異：EGFR高表達(dá)相對(duì)敏感主要集中在西歐、北美快速升高食管下段肥胖、胃食管反流病、Barretts食管、冷藏食品高遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率早期癌預(yù)后好EGFR低表達(dá)敏感性稍欠食管癌病理類型型鱗癌腺癌病理學(xué)形態(tài)發(fā)病率病變部位病因復(fù)發(fā)率基因表達(dá)放療敏感性不同病理類型的基因表達(dá)食管癌診斷吞咽困難 70-80% 體重下降 58%常規(guī)查體： 多數(shù)沒(méi)有陽(yáng)性體征，晚期可以發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝腫大、胸腔積液等食管

3、癌診斷吞咽困難 70-80% 體重下降 58%常規(guī)查體： 多數(shù)沒(méi)有陽(yáng)性體征，晚期可以發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝腫大、胸腔積液等食管癌診斷胃鏡檢查PETCT、ECT、MRI上消化道造影食管癌分期臨床分期CT分期手術(shù)分期UICC (1997)臨床分期0期TisN0M0I期T1N0M0II A期T2N0M0T3N0M0II B期T1N1M0T2N1M0III期T3N1M0T4任何NM0IVa期 IVb期任何T任何NM1a M1b分期TNMG部位0期TisN0M01，XAnyIa期T1N0M01，XAnyIb期T1N0M023AnyT23N0M01，X下段，XIIa期T23N0M01，X中、上段T23N0M0

4、23下段，XIIb期T23N0M023中、上段T12N1M0AnyAnyIIIa期T12N2M0AnyAnyT3N1M0AnyAnyT4aN0M0AnyAnyIIIb期T3N2M0AnyAnyIIIc期T4aN12M0AnyAnyT4bAnyM0AnyAnyAnyN3M0AnyAnyIV期AnyAnyM1AnyAnyAJCC (第7版)手術(shù)分期食管癌的CT分期 河北四院彰俊杰等提出改良T分期標(biāo)準(zhǔn)，與術(shù)后病理T分期有較好的一致性。T1壁厚510mmT2壁厚10mm10mm，與周圍組織間隙消失，潰瘍型5mmT4包括任何T，和周圍組織，淋巴結(jié)融合。食管癌的治療食管癌可切除內(nèi)鏡下切除根治性切除新輔助治

5、療（化療、放化）根治性切除術(shù)后治療（化療、放化療）不可切除局部晚期轉(zhuǎn)化治療（化療、放化）轉(zhuǎn)化成功手術(shù)切除轉(zhuǎn)化失敗姑息治療晚期一線治療晚期二線治療晚期食管癌治療手術(shù)對(duì)于局部病變食管癌，手術(shù)仍然是里程碑方式： 食管內(nèi)翻拔脫術(shù) 食管癌開(kāi)胸術(shù) 食管癌微創(chuàng)胸腔鏡手術(shù) 極早期：內(nèi)鏡下食管癌切除術(shù)食管癌治療放療在食管癌原發(fā)病灶上下各放5cm可包含亞臨床病灶I(lǐng)ntergroup0123的CTV勾畫：食管癌原發(fā)病灶上下各放5cm，左右外放2cm包淋巴結(jié)對(duì)于T1病變，手術(shù)安全界為1cm；T2、T3的病變?yōu)?cm。只有小于5%的機(jī)會(huì)遺漏微小擴(kuò)散胸外科手術(shù)資料分析食管癌的治療1980s 早期1980s 晚期1990s

6、2000s方案有效率ORRmOS伊立替康+順鉑TX（多西他賽+卡培他濱）GP（吉西他濱+順鉑）TCF（紫杉醇+順鉑+5-Fu）57%46%45%48%14.6月15.8月11.0月10.8月EOX（表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱）47.7%11.2月ECF（表柔比星+順鉑+5-Fu）44.1%8.7月CF（順鉑+5-Fu）35%7.0月Janusz Jankowski. 消化道腫瘤診斷與治療. 人民衛(wèi)生出版社. 2012:114-118化療食管癌治療化療紫衫類是最有效的單藥之一雙藥聯(lián)合DDP是目前比較優(yōu)秀的治療方案三藥聯(lián)合未見(jiàn)更好收益，部分病人毒性無(wú)法耐受食管癌的靶向治療EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受

7、體1） EGFR靶向有兩種途徑： 單克隆抗體（mAbs） 尼妥珠單抗（泰欣生），西妥昔單抗（愛(ài)必妥） 小分子受體的酪氨酸激酶抑制劑（TKI） 吉非替尼（易瑞沙），厄洛替尼（特羅凱）HER-2（表皮生長(zhǎng)因子受體2）：曲妥珠單抗（赫賽?。￢EGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）： 貝伐珠單抗（安維?。〤ox-2: 環(huán)氧化酶2mTOR:哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白食管癌抗EGFR的單抗 Wang KL, et al. Cancer, 2007; 109(4): 658-667 (M.D.Anderson)EGFR高表達(dá)與食管癌患者 PFS、OS 的關(guān)系結(jié)論: EGFR過(guò)表達(dá)顯著影響PFS和OS。M.D.Anderso

8、n醫(yī)院103例食管和胃食管連接部腺癌的結(jié)果EGFR 在食管癌中呈高表達(dá)(30-90%) EGFR高表達(dá)，與放化療效果負(fù)相關(guān)EGFR與食管癌食管癌靶向治療抗EGFR抗EGFR單抗藥物CetuximabMatuzumabPanitumumab食管癌抗EGFR靶向研究 作者 組織學(xué)類型例數(shù)方案期別ORR/pCRTTP(m)OS(m)Enzinger5E12GEJ腺癌17Cetuximab+cis/CPT/RT局晚13%safran45E+GEJ12鱗癌60Cetuximab+Car/pacl/RT局晚27%Ruhstaller15E+GEJ13鱗癌28Cetuximab+cis/doce/RT局晚3

9、2%De Vita9腺癌+18鱗癌27Cetuximab+FOLFOX/RT局晚40%Agrawaala20E+11GEJ9鱗癌40Cetuximab/RT局晚36%lorenzen鱗癌3230Cetuxi+5FU/cis5FU/cis轉(zhuǎn)移19%13%5.7月3.6月9.5月5.5月食管癌抗EGFR靶向研究 作者 組織學(xué)類型例數(shù)方案期別ORR/pCRTTP(m)OS(m)GoldEGEJ腺癌55Cetuximab轉(zhuǎn)移2%1.8月4月Schonnemann19E+8GEJ4鱗癌31Cetuximab+CPT轉(zhuǎn)移6%3.2月Vanhoefer鱗癌2Matuzumab轉(zhuǎn)移1例PRRao5E+7GEJ

10、9鱗癌21Matuzumab+ECX轉(zhuǎn)移65%5.2月Figlin3Panitumumab轉(zhuǎn)移1例SD Submitted Abstract ASCO 2014Phase II clinical trial study randomized, controlled, open label of chemoradiation alone versus chemoradiation and Nimotuzumab in locally advanced esophageal cancer(NICE Trial)”.尼妥珠單抗聯(lián)合放化療對(duì)比放化療治療局晚期食管癌的隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放II期臨床研究局部晚

11、期食管鱗癌病理確診不能手術(shù)ECOG-PS 0-2CRT +NimotuzumabCRTN=107Nimo200 mg up to w26CDDP75 mg/m2 Q4w x 4 cycles5-FU1,000 mg/m2 CI 96h x 4 cyclesRT50.4 GyCDDP75 mg/m2 Q4w x 4 cycles5-FU1000 mg/m2 CI 96h x 4 cyclesRT50.4 GyR試 驗(yàn) 設(shè) 計(jì)Submitted Abstract ASCO2014內(nèi)鏡下完全緩解(eCR)eCR/pCROSQuality of lifeSafetyMolecular markers主

12、要終點(diǎn)次要終點(diǎn)研究終點(diǎn)Submitted Abstract ASCO2014Nimotuzumab (N=53)Value or N (%)Control (N=54)Value or N (%)年齡 (y)Range39 to 7535 to 81Median (IQR)60 (55-67)57 (53-65)性別 女(17)10 (19) 男44 (83)44 (81)種族 黑種人6 (11)17 (32) 白種人 39 (74)25 (46) 其他8 (15)12 (22)吸煙 從不4 (8)4 (7) 曾經(jīng)19 (36)32 (59) 現(xiàn)在30 (57)18 (33) SD, stan

13、dard deviation; IQR, interquartile range. 患者資料Submitted Abstract ASCO2014CharacteristicsNimotuzumab (N=53)n (%)Control (N=54)n (%)病理類型 腺癌4 (8)3 (6) 鱗癌49 (92)51 (94)TNM 分期 T12 (4)0 T24 (8)1 (2) T327 (51)35 (65) T420 (38)15 (28) TX03 (6) N034 (64)32 (59) N119 (36)22 (41) M052 (98)51 (94) M1a1 (2)3 (6)

14、PS評(píng)分 021 (40)15 (28) 131 (58)33 (61) 21 (2)6 (11)腫瘤情況Submitted Abstract ASCO2014Nimotuzumab* (n=53)Control* (n=50)CTC AE GradeCTC AE GradeAll grades(%)G3-G4-G5(%)All grades(%)G3-G4-G5(%)貧血2242%611%2448%816%白細(xì)胞降低1426%815%1020%612%淋巴細(xì)胞降低1121%917%36%36%中性粒細(xì)胞比例 (ANC/AGC)1528%917%1122%510%血小板1630%36%1020

15、%00%血液學(xué)毒性反應(yīng)Submitted Abstract ASCO2014Non-hematologic adverse event and non-laboratorial abnormalityNimotuzumabControlGrading1234512345皮膚反應(yīng)Other4010071000皮疹/皮炎放療所致1100011000皮疹/皮炎放化療所致1100000000皮疹/皮炎靶向藥物所致1210010000胃腸道反應(yīng)厭食69100515100便秘127100116100脫水4320014400腹瀉11800097000吞咽困難48800613320食管炎1230021200胃

16、炎1300001100口腔炎9430074200惡心12173001715600嘔吐1115200109600非血液學(xué)不良事件Submitted Abstract ASCO2014eCR/pCRResponse Rates (%)Nimotuzumab (N=53)N (%)Control (N=54)N (%)P valueCombined eCR/pCR33 (62.3%)20 (37.0%)0.02 Submitted Abstract ASCO2014研究結(jié)果 OS OS median: ITT=107 pts15.88月，尼妥珠 單抗11.54 月，對(duì)照組HR = 0.6826IC9

17、5% = 0,4372a1,0659p = 0,0908Median follow up of 14.7 months 2014 Nimo Meeting結(jié)論EGFR高表達(dá)的食管癌患者，接受尼妥珠單抗聯(lián)合放化療，安全性良好，患者可耐受；尼妥珠單抗（泰欣生）可以增加eCR/pCR率（62.3%vs37%）， 對(duì)OS 有利；有必要開(kāi)展III期臨床研究RTOG 0436評(píng)估非手術(shù)食管癌患者接受紫杉醇、順鉑聯(lián)合放療加或不加西妥昔單抗的III期臨床研究 T1N1M0或T2-4 anyN/M0或any T/any N/M1a紫杉醇+ 順鉑+放療+西妥昔單抗紫衫醇50mg/m2，順鉑25mg/m2，放療劑量

18、共50.4Gy，西妥昔單抗第一天給藥400mg/m2，之后每周給藥250mg/m2紫杉醇+順鉑+放療紫衫醇50mg/m2，順鉑25mg/m2，放療劑量共50.4GyN=344RRTOG 0436主要終點(diǎn)： 評(píng)估目前同步放化療聯(lián)合西妥昔單抗是否可以延長(zhǎng)總生存Suntharalingam M,et al.J Clin Oncol .2014;32(suppl 3):Abstract LBA6.病例情況RT+Chemo+CetuximabRT+ChemoTotal入組患者168176344不合格9716合格、目前分析159169328研究信息159169328AE157168328未按方案進(jìn)行治療6

19、39Suntharalingam M,et al.J Clin Oncol .2014;32(suppl 3):Abstract LBA6.OS2yOS44%41.7%中位隨訪時(shí)間24.3m臨床疾病分型RT+Chemo+CetuximabRT+Chemop腺癌（N=150）N=74N=76CR39（53%）41（54%）.62N-CR35（47%）35（46%）鱗癌（N=113）N=54N=59CR32（59%）38（64%）.78N-CR22（41%）21（36%）Suntharalingam M,et al.J Clin Oncol .2014;32(suppl 3):Abstract L

20、BA6.結(jié) 論 西妥昔聯(lián)合放化療不增加非手術(shù)治療患者的總生存。Suntharalingam M,et al.J Clin Oncol .2014;32(suppl 3):Abstract LBA6.食管癌抗EGFR的TKI食管癌靶向治療抗EGFR抗EGFR的TKIErlotinibGefitinib食管癌抗EGFR-TKI靶向研究 作者 組織學(xué)類型例數(shù)方案期別ORR/pCRTTP(m)OS(m)Rodriguez75E+GEJ+5鱗癌80Gefinitib+cis/5Fu/RT-S局晚3年 40%JavleE+GEJ腺癌6Gefinitib+oxali/RT局晚33%8.4月10.8月Janm

21、aat26E+GEJ9鱗癌1腺鱗癌36Gefinitib轉(zhuǎn)移3%2月5.5.月FerryE+GEJ+腺癌27Gefinitib轉(zhuǎn)移11%1.9月4.5月Tew17E+GEJ+13鱗癌30erlotinib轉(zhuǎn)移7%Gangli鱗癌24Gefinitib+5FU/cis/RT局部晚期87.5%2年 70.1%食管癌抗EGFR-TKI靶向研究 作者 組織學(xué)類型例數(shù)方案期別ORR/pCRTTP(m)OS(m)Pande腺癌8Gefinitib+oxali/RT37.5%Sunpaweravong34E腺癌+3鱗癌37Gefinitib+5FU/cis+/- RT27局晚10轉(zhuǎn)移pCR 25%吉非替尼

22、500mg/d (250mg bid)客觀緩解率（ORR): 11.1%疾病控制率(DCR): 37%中位疾病進(jìn)展時(shí)間:1.9 月 (95% CI, 49 to 80 days). 中位生存期: 4.5 月 (95%CI, 0 to 333 days).Ferry DR, et al. Clin Cancer Res. 2007 Oct 1;13(19):5869-75治療食管和食管-胃交界處癌II期臨床研究食管癌抗HER2-neu治療p21rasRafNucleusCell proliferationMekERHormone-dependent growthERAIB1CBPMembraneE2/TamEGFR/HER2c-junc-fosMAPK InhibitionHer-2是一種原癌基因，該基因與細(xì)胞增殖有關(guān)據(jù)報(bào)道C-erbB2在食管癌中高表達(dá)的陽(yáng)性率在10%左右。 Her-2的過(guò)度表達(dá)的患者生存期短，預(yù)后差 HER-2 食管癌抗HER2-neu治療抗Her-2/neu的單抗 Trastuzumab(Herceptin) 抗Her-2/neu的TKI La