腫瘤微環(huán)境與腫瘤關(guān)系研究

1、腫瘤微環(huán)境與腫瘤關(guān)系研究內(nèi)容提要腫瘤生物學(xué)定義腫瘤微環(huán)境簡介腫瘤微環(huán)境研究主要方向關(guān)于腫瘤微環(huán)境重大發(fā)現(xiàn)2.特征：無限增生抗凋亡浸潤轉(zhuǎn)移藥物抵抗1.腫瘤（tumour）定義：是指機體在各種致瘤因子作用下，局部組織細胞增生所形成的新生物（neogrowth），因為這種新生物多呈占位性塊狀突起，也稱贅生物（neoplasm）。1 腫瘤生物學(xué)特點2 腫瘤微環(huán)境腫瘤微環(huán)境是腫瘤細胞賴以生存的復(fù)雜環(huán)境，主要是由多種不同的細胞外基質(zhì)和基質(zhì)細胞組成腫瘤微環(huán)境的成分與腫瘤細胞之間存在相互刺激作用，從而促進腫瘤進展和腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移 腫瘤微環(huán)境（TME），又稱腫瘤基質(zhì)（tumor stroma） 細胞成分由惡性腫

2、瘤細胞和基質(zhì)細胞組成，后者包括成纖維細胞、免疫細胞、內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞 非細胞成分包括細胞外基質(zhì)和分泌到細胞外的分子。腫瘤微環(huán)境是由癌細胞和多種基質(zhì)細胞、細胞因子、趨化因子等組成 2 腫瘤微環(huán)境腫瘤微環(huán)境基質(zhì)細胞細胞外基質(zhì)腫瘤微環(huán)境 簡介微環(huán)境的作用支撐細胞分泌生長因子分泌細胞因子腫瘤微環(huán)境 簡介2.1.3.基質(zhì)細胞 分類基質(zhì)細胞成纖維細胞炎癥免疫細胞內(nèi)皮細胞脂肪細胞比例最大2.2 腫瘤微環(huán)境特點：低O2pH減低間質(zhì)高壓血管高滲透性炎癥反應(yīng)性 2 腫瘤微環(huán)境 2 腫瘤微環(huán)境 2.2.1 缺氧 2.2.2 PH減低 生理狀態(tài)下，正常組織細胞外pH值介于7.27.4之間，然而惡性腫瘤組織細胞外p

3、H介于6.56.9之間，說明腫瘤細胞外微環(huán)境普遍存在酸化。 2 腫瘤微環(huán)境 2 腫瘤微環(huán)境2.2.3 間質(zhì)高壓 2 腫瘤微環(huán)境2.2.4 腫瘤血管高滲透 腫瘤血管就是當(dāng)腫瘤生長到1mm3時，分泌大量VEGF，誘使形成專屬的腫瘤血管。 這些血管呈奇特的螺旋狀且不規(guī)則，與人體正常血管不同，如內(nèi)皮細胞不完整或缺失、基底膜中斷或缺失、血管分布不均勻、毛細血管間距增大、動靜脈短路、間質(zhì)內(nèi)液增多以及血管黏度增加等。 2 腫瘤微環(huán)境2.2.5 炎癥性反應(yīng) 2 腫瘤微環(huán)境 3.1 腫瘤細胞與腫瘤基質(zhì)的信息交流 3 研究主要集中方向 從宏觀上來講，個體與社會、器官與機體都存在“cross talk”（交互對話）

4、。 從微觀層面來看，細胞與其所處的環(huán)境也存在信息的交流。 同樣作為機體的異物-腫瘤細胞與周圍細胞（腫瘤微環(huán)境）之間也有著密切的信號交互。 成纖維細胞： 在組織基質(zhì)中占主要地位，產(chǎn)生不同的膠原和纖維連接蛋白構(gòu)成組織基底膜。 通過分泌金屬蛋白酶和其它一些蛋白酶參與細胞外基質(zhì)的重塑，維持組織整體結(jié)構(gòu)，還可以分泌成纖維細胞生長因子活化RAS-MAP kinase and PI3 kinase/AKT pathways 途徑來促進細胞增殖和存活。 而腫瘤相關(guān)成纖維細胞除了在創(chuàng)傷時表現(xiàn)同正常成纖維細胞的功能外，最重要的特點是失去了可以返回到活化狀態(tài)的前能力或者具備了抗凋亡的能力，繼續(xù)分泌一些細胞因子、趨化

5、因子如血小板源性生長因子，促進細胞增殖、侵潤（產(chǎn)生MMPs、基質(zhì)修飾酶如uPA，可以降解EMC） 3 研究主要集中方向免疫細胞 1.腫瘤相關(guān)吞噬細胞： M1是由干擾素Y(IFN-)激活，有促進炎癥性的作用（通過活化NF-B相關(guān)通路），有吞噬和細胞毒作用（可被IL-6、IL-4、TGF-b1等抑制）可以抑制腫瘤細胞的生長。 M2是由IL-4、IL-13激活，促進組織修復(fù)、血管形成、產(chǎn)生細胞因子抑制機體發(fā)揮免疫作用，有利于腫瘤的演進。 2.T細胞： 滲透到腫瘤當(dāng)中成為了免疫耐受性的調(diào)控性T細胞（T regulatory leucocytes (Tregs) ） 一方面可以通過產(chǎn)生IL-10和TGF

6、-B抑制Tc細胞和NK細胞，另一方面通過結(jié)合消耗IL-2抑制其他免疫細胞活化來達到抑制機體免疫力的目的。 3 研究主要集中方向3.1.3 中藥干預(yù)腫瘤微環(huán)境T細胞中藥可從多方面改善腫瘤微環(huán)境中T細胞的抑制狀態(tài)。研究表明石見穿多糖可以激活CD4 +T細胞JAK3的表達以及JAK3STAT5信號通路，抑制PGE2表達，減輕荷瘤小鼠移植瘤誘導(dǎo)的CD4+ T細胞凋亡，明顯提高CD4+ T細胞在脾臟和淋巴結(jié)中的比例，增加了NK細胞以及CD8+ T細胞的細胞毒性，并且誘導(dǎo)Thl相關(guān)細胞因子的升高和Th2相關(guān)細胞因子的下降 。黃芪多糖在體外呈劑量時間依賴性抑制CD4+ CD25+ Treg的生長和增殖，相關(guān)

7、機制可能為通過CXCR4CXCL12通路阻斷SDF-l及其受體，抑制Treg在腫瘤微環(huán)境中的浸潤 。LAK細胞LAK細胞為一類非特異性殺傷腫瘤細胞的效應(yīng)細胞，被廣泛應(yīng)用于過繼免疫治療。一些中藥如牛膝、黃芪、人參等多糖成分在一定劑量范圍均能增強LAK細胞的增殖能力和殺傷作用。 IL-2是LAK細胞增殖活化所必須的，有報道顯示，穿心蓮內(nèi)酯具有類IL-2 效應(yīng)，通過生物放大作用和穩(wěn)定細胞膜，增加LAK細胞表型，使其細胞殺傷效應(yīng)時間明顯延長。TGF-是由多種腫瘤細胞分泌的免疫抑制因子，能強烈抑制T 細胞增殖和CTL、LAK、NK、TIL細胞的殺傷活性，與過繼免疫治療療效不佳直接相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿甙

8、可抑制人肺巨細胞腺癌分泌TGF- ，逆轉(zhuǎn)免疫抑制作用，增強免疫效應(yīng)細胞LAK 的殺傷活性，提高過繼免疫治療效果。干細胞： 腫瘤干細胞來源： 1.腫瘤突變的定居在正常組織的干細胞 2.腫瘤突變的無法進入后續(xù)有絲分裂的正常體細胞 3.從血液循環(huán)或鄰近組織招募。 間質(zhì)干細胞： 腫瘤的浸潤和MSCs的招募有關(guān)，但在微環(huán)境中它的作用尚不是很清楚。 3 研究主要集中方向3.1.4血管內(nèi)皮細胞： 細胞間有間隙，使腫瘤血管與正常血管的不同，包括形狀異常、出現(xiàn)小孔，另外腫瘤血管內(nèi)皮細胞運動能力增強，最后形成有高通透性的血管。 這一變化不利于小分子藥物在腫瘤細胞部位積累，很容易從血管中被清除，但有利于的藥物傳輸系

9、統(tǒng)如納米顆粒進入到高通透性的血管中，最后定位到腫瘤細胞處殺死腫瘤細胞。 3 研究主要集中方向 當(dāng)今臨床研究過分強調(diào)腫瘤的遺傳學(xué)，預(yù)測標(biāo)志物以及腫瘤細胞靶向分子的鑒別，治療腫瘤的重點放在了腫瘤細胞本身，如抑制腫瘤細胞所固有的黏附和遷移能力，以至于容易忽略了腫瘤細胞也有其微環(huán)境，但是微環(huán)境與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，所以從腫瘤微環(huán)境入手治療腫瘤也是一個重要策略。 3 研究主要集中方向 3.2 針對腫瘤微環(huán)境的腫瘤治療 近年大量研究發(fā)現(xiàn)： 腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細胞或是基質(zhì)細胞所分泌的生物細胞因子對腫瘤轉(zhuǎn)移以及耐藥的形成是一大“幫兇”。 3 研究主要集中方向 微環(huán)境與腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移 研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞依

10、賴于酸性微環(huán)境，癌癥的一個標(biāo)志是癌細胞逃避細胞凋亡的能力。在腫瘤發(fā)生的不同階段，自噬在某些特定情況下會促進腫瘤的生存。他們的研究表明，自噬對乳腺癌和胰腺癌細胞株適應(yīng)低pH值環(huán)境非常重要。據(jù)研究人員介紹，他們發(fā)現(xiàn)了一個潛在的自噬抑制劑來治療腫瘤，該抑制劑不影響在中性PH環(huán)境下的細胞。 莫菲特癌癥中心以及南佛羅里達大學(xué)和韋恩州立大學(xué)(Wayne State University)的研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞的生存依賴于腫瘤酸性微環(huán)境。他們研究發(fā)現(xiàn)酸度對乳腺癌和胰腺癌細胞株的影響自噬在酸性的微環(huán)境的重要性。 相關(guān)鏈接： 4 腫瘤微環(huán)境研究最新報道Nature：腫瘤微環(huán)境新信號通路 新的研究表明，He

11、dgehog在癌癥中并不直接作用于癌癥干細胞，而是通過另外一種途徑來誘發(fā)癌癥。由癌細胞分泌的Hedgehog配體，在腫瘤表皮細胞中未能激活信號作用，而是在“基質(zhì)”（stroma）上發(fā)揮作用。 該配體能夠促進腫瘤生長，但顯然是通過調(diào)節(jié)腫瘤細胞微環(huán)境來促進腫瘤細胞生長。研究成果可能對癌癥的治療具有積極的意義。可發(fā)展以Hedgehog為靶位的藥物拮抗劑作為抗癌治療藥物，這在癌癥的臨床治療應(yīng)用中具有重要意義。相關(guān)鏈接 4 腫瘤微環(huán)境研究最新報道 2013年，南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陳佺教授課題組發(fā)現(xiàn)，在腫瘤微環(huán)境中的巨噬細胞對腫瘤的發(fā)生與發(fā)展有著重要的貢獻。而在腫瘤中可能只有一小部分具有腫瘤干細胞性質(zhì)的腫

12、瘤細胞具有產(chǎn)生腫瘤并維持腫瘤生長的能力。 因而，研究組人員把研究重點放在巨噬細胞與腫瘤干細胞之間的相互影響和交流之上，并且發(fā)現(xiàn)，表達CD44分子的腫瘤干細胞能夠影響腫瘤微環(huán)境中的巨噬細胞并使其分泌一種細胞因子OPN（骨橋蛋白），而OPN又能反過來與腫瘤細胞表面受體分子CD44結(jié)合，進而促進腫瘤干細胞的克隆形成能力。 在針對臨床樣品的分析結(jié)果表明，OPN與CD44分子與結(jié)腸癌患者的愈后生存期有著密切的關(guān)系。相關(guān)鏈接： 4 腫瘤微環(huán)境研究最新報道復(fù)旦大學(xué)學(xué)者找到清除腫瘤發(fā)生惡化“微環(huán)境”的新機制 歷經(jīng)3年多潛心研究，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)研究院終于找到腫瘤發(fā)生和惡化的“微環(huán)境” 新機制 ，該研

13、究有望為胰腺癌等早期診斷提供可能，4月16日，國際權(quán)威雜志癌細胞（Cancer Cell ）以乳酸脫氫酶A去乙?；瘜?dǎo)致胰腺癌發(fā)生為題，刊發(fā)了這一重要成果，引起世界關(guān)注。相關(guān)鏈接: 4 腫瘤微環(huán)境研究最新報道PLoS ONE：腫瘤微環(huán)境存在抑制三陰性乳腺癌轉(zhuǎn)移的物質(zhì) 科學(xué)家在腫瘤周圍組織中發(fā)現(xiàn)的一種天然物質(zhì)可能抑制三陰乳腺癌轉(zhuǎn)移。發(fā)表在PLOS ONE雜志上的一項臨床前研究證實，有抑制腫瘤生長功效的核心蛋白聚糖能誘導(dǎo)三陰性乳腺癌腫瘤周圍組織中一系列腫瘤抑制基因的表達，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移受到抑制。 三陰乳腺癌特指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體2（HER-2）均陰性的乳腺癌患者

14、。托馬斯杰斐遜大學(xué)解剖學(xué)和細胞生物學(xué)Renato V. Iozzo醫(yī)學(xué)博士說：這一最新研究發(fā)現(xiàn)最終可能有助于三陰乳腺癌的臨床評估和預(yù)后判斷。 相關(guān)鏈接： 4 腫瘤微環(huán)境研究最新報道4.2 微環(huán)境與腫瘤耐藥 對于患實體瘤患者而言，對化療藥物產(chǎn)生耐藥性是不可避免的也是致命性的?？茖W(xué)家小組發(fā)現(xiàn)一種關(guān)鍵性因子促進這種耐藥性產(chǎn)生，這種信息可能最終被用來改善治療方法的療效，從而為晚期癌癥患者贏取寶貴的時間。 在這項研究中，論文通信作者Peter S. Nelson博士和同事們發(fā)現(xiàn)一類正常的非癌變細胞-成纖維細胞-位于癌癥的微環(huán)境中，當(dāng)接觸到化療藥物時，這些細胞遭受DNA損傷而促進一系列刺激癌癥生長的生長因

15、子產(chǎn)生。 在正常情況下，成纖維細胞有助于維持結(jié)締組織的結(jié)構(gòu)完整性，而且它們在傷口愈合和骨膠原產(chǎn)生中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。這一發(fā)現(xiàn)提示著發(fā)現(xiàn)一種阻斷腫瘤微環(huán)境中的這種治療反應(yīng)的方法可能會改善治療方法的有效性。 相關(guān)鏈接： 4 腫瘤微環(huán)境研究最新報道Cancer Cell：改變腫瘤微環(huán)境提高抗癌藥物作用 2012年4月，冷泉港實驗室（CSHL）科學(xué)家稱：顯著改善癌癥對現(xiàn)有的“經(jīng)典”的化療藥物常見的反應(yīng)，改變癌細胞與周圍細胞（腫瘤微環(huán)境）的相互作用，可以提高抗癌藥物的功效。 他們發(fā)現(xiàn)兩類腫瘤微環(huán)境因子（MMPs和免疫信號分子趨化因子）選擇性被抑制后能使得小鼠乳腺腫瘤對藥物更加敏感。 缺乏編碼MMP9基因

16、的基因工程小鼠體內(nèi)血管通透性好，腫瘤細胞能更好的響應(yīng)阿霉素。同樣，敲除編碼趨化因子受體（CCR2）的基因能夠減少髓細胞募集到腫瘤部位。增加了阿霉素和另一種常用的化療藥物順鉑的藥效。相關(guān)鏈接： 4 腫瘤微環(huán)境研究最新報道JNCI：腫瘤微環(huán)境影響VEGF靶向治療的應(yīng)答 系統(tǒng)生物學(xué)方法-尤其是計算機模型-有助于洞察腫瘤血管生成的復(fù)雜性。這些模型是對試驗研究的補充，并有助于發(fā)展針對腫瘤血管生成的靶向治療。 為了找到一個適合的評價模型，來自美國Johns Hopkins大學(xué)生物工程系的Stacey D. Finley進行了相關(guān)研究，并將其研究結(jié)果發(fā)表在JNCI 的在線期刊上。 相關(guān)鏈接： 4 腫瘤微環(huán)境研究最新報道腫瘤微環(huán)境通過分泌HGF引起對RAF抑制劑的先天性抵抗 科學(xué)家進一步描述了BRAF突變體黑色素瘤對RAF抑制劑的基質(zhì)介導(dǎo)的耐受的特征，因為這種類型癌癥的大多數(shù)患者表現(xiàn)出同等程度的先天性耐受。蛋白組學(xué)分析表明肝細胞生長因子（HGF）的基質(zhì)細胞分泌物會引起HGF受體MET的活化，有絲分裂原激活蛋白激酶(MAPK)和3-羥基磷脂酰肌醇激酶(PI(3)K)-AKT信號通路的再活化，引起對RAF抑制劑的即時抵抗。 免疫組化實驗證實BRAF突變體黑色素瘤患者中基質(zhì)細胞表達HGF，并表明基質(zhì)細胞中HGF的表達與RAF抑制劑治療的先天性耐受之間的顯著相關(guān)性。 雙重抑制RAF和HGF