愛愛醫(yī)資源非洋地黃類正性肌力藥物的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀劉國(guó)樹

1、非洋地黃類正性肌力藥物的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀 1洋地黃類非洋地黃類環(huán)磷酸腺苷（cAMP）依賴的正性肌力藥物 受體激動(dòng)劑（兒茶酚胺） 磷酸二酯酶抑制劑（PDEI） 正性肌力藥2受體激動(dòng)劑作用機(jī)制 受體激動(dòng)劑與心肌細(xì)胞膜上受體結(jié)合，通過G蛋白偶聯(lián)激活腺苷酸活化酶（AC），催化ATP生成cAMP，cAMP促使L型Ca2通道內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)Ca2濃度，起到正性肌力作用。3代表藥物多巴胺（dopamine），多巴酚丁胺（dobutamine）。此類藥物還有:異布帕胺、普倫特洛、皮布特羅。 4是合成去甲基腎上腺素的前體。藥理作用：興奮、受體及多巴胺受體多巴胺51-2g/.min 時(shí)，興奮DA1受體，使腎A，腸系膜A，

2、及冠狀A(yù)擴(kuò)張，腎血流濾過率利尿。2-10g/.min時(shí)，興奮1受體，增加心肌收縮力和心輸出量，降低外圍阻力。10g/.min時(shí)，主要興奮和1受體，心輸出量，動(dòng)、靜脈收縮，外圍阻力，血壓。半衰期35min多 巴 胺6臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)根據(jù)患者病情，對(duì)藥物反應(yīng)等及時(shí)調(diào)整藥物濃度及靜脈滴注的速度，現(xiàn)在多用微量泵輸入，以獲得滿意的療效。 7多巴酚丁胺人工合成的兒茶酚胺類藥物，有較強(qiáng)的正性肌力作用。 8多巴酚丁胺藥理作用選擇性1受體激動(dòng)劑，對(duì)2受體及受體作用較弱。 9多巴酚丁胺藥物劑量2.5-10g/.min，可使心衰患者心肌收縮力，心輸出量；左室充盈壓，肺毛細(xì)血管楔嵌壓和血管外周阻力15-20g/.min，

3、可輕度心率體內(nèi)半衰期2-3min101978年，Leier等采用交叉對(duì)比的方法，對(duì)13例心肌病合并心衰的患者，靜脈應(yīng)用多巴胺多巴酚丁胺觀察對(duì)肺循環(huán)和局部血流動(dòng)力學(xué)的影響。 11當(dāng) 4g/.min時(shí)，心輸出量當(dāng)4g/.min時(shí)，心輸出量則不再繼續(xù)增加，肺毛細(xì)血管楔嵌壓當(dāng)6g/.min，心率 結(jié)果顯示多巴胺122.5-10g/.min時(shí)，心輸出量，降低體循環(huán)和肺循環(huán)血管阻力及肺毛細(xì)血管楔嵌壓。 多巴酚丁胺131987年，Applefeld等報(bào)道，采取可移動(dòng)式靜脈輸注法，使用多巴胺和多巴酚丁胺治療21例晚期充血性心衰的臨床經(jīng)驗(yàn)。 14患者滴注多巴酚丁胺后心臟指數(shù)明顯增加，1.8 0.62.7 1.7

4、L/min/m2 。門診病人靜滴多巴酚丁胺（和多巴胺）1.824個(gè)月，心功能分級(jí)明顯改善，從3.8 0.42.8 0.7 p0.01。 結(jié) 果15Applefeld認(rèn)為門診病人靜滴多巴酚丁胺（和多巴胺）可作為傳統(tǒng)治療較難治的嚴(yán)重心力衰竭患者，或等待心臟移植的一種有效治療方式。 161990年Miller等報(bào)道了11例不適合心臟移植的難治性充血性心力衰竭患者(心功能級(jí))，在門診接受小劑量多巴酚丁胺治療（5g/.min），證實(shí)有改變血流動(dòng)力學(xué)和控制心律失常的作用，減少了再住院率。 17目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為多巴胺可以應(yīng)用于頑固性心力衰竭，心臟手術(shù)后急性心力衰竭,心源性休克等；多巴胺也有致心動(dòng)過速，室性心

5、律失常等副作用。 18而多巴酚丁胺多用于慢性充血性心力衰竭失代償期，AMI、心肌炎、心臟手術(shù)后伴發(fā)心力衰竭，心源性休克等；但多巴酚丁胺有致血壓升高，心率極快，心律失常等副作用。 19多巴酚丁胺通過直接增強(qiáng)心肌正性肌力作用而改善左室功能，故對(duì)低心排且左心室充盈壓高的患者療效要優(yōu)于多巴胺。 值得重視的是20多巴胺有增加左室充盈壓及增加平均動(dòng)脈壓的作用，故對(duì)低心排血量伴明顯血壓偏低的患者，多巴胺縮血管作用優(yōu)于多巴酚丁胺。 211998年Elis等人報(bào)道多巴酚丁胺治療難治性心力衰竭(心功能/極)19例,認(rèn)為間斷輸入多巴酚丁胺無效,并增加患者住院率和死亡率.220 5 10 15 20 25 30mon

6、thsProbability if SurvivalAvishay Elis,MD 199823刺激DA1受體發(fā)揮多巴胺的擴(kuò)血管作用刺激DA2受體使去甲基腎上腺素產(chǎn)生減少，多巴胺合成釋放 異布帕胺（ibopamine）是一種口服多巴胺能激動(dòng)劑24短期應(yīng)用異布帕胺可增加心臟指數(shù)、心博出量及心臟做功指數(shù)，外周血管阻力，對(duì)平均動(dòng)脈壓及心率無影響。長(zhǎng)期應(yīng)用(PRIME-研究)，可增加死亡率。 251993年Veldhursen等觀察異布帕胺治療161例輕中度慢性充血性心力衰竭的有效性和安全性。(其中80NYHA級(jí)，20級(jí)，LVEF45) DUCTH試驗(yàn)，即異布帕胺和地高辛雙盲、安慰劑、對(duì)照多中心試驗(yàn)。

7、 26異布帕胺組53例，地高辛55例，安慰劑53例，療程6個(gè)月。128161例完成試驗(yàn)（80），與安慰劑組相比，6個(gè)月后是地高辛而不是異布帕胺增加患者運(yùn)動(dòng)時(shí)間。異布帕胺只對(duì)相對(duì)左心功能較好的患者有效。 方 法 與 結(jié) 果27Dutch試驗(yàn)觀察到在異布帕胺組有6例和安慰劑組有1例，因心衰加重退出試驗(yàn)，而地高辛組無一例退出試驗(yàn)。 281997年，Hampton等公布了第2個(gè)異布帕胺對(duì)死亡率和有效性的前瞻隨機(jī)研究（PRIME）。試驗(yàn)采集2200例心功能-級(jí)心衰患者，異布帕胺100mg tid po多中心安慰劑對(duì)照研究。時(shí)間不少于6個(gè)月。 29Time since randomisation (mon

8、ths)Proportion of patients admitted to hospital0 6 12 18 24JR Hampton April,1997300 6 12 18 24Time since randomisation (months)Survival ProportionJR Hampton April,199731實(shí)際上當(dāng)組集了1906例患者時(shí)，試驗(yàn)就提前結(jié)束了，原因是異布帕胺組死亡者過多，232953死亡（25）；安慰劑組193953死亡（20）。 32人工合成非兒茶酚胺化學(xué)結(jié)構(gòu)的擬交感胺類藥物，具有1受體部分激動(dòng)劑作用。類似多巴酚丁胺。此藥易致心律失常，不能長(zhǎng)期使用。

9、 普倫特洛（prenaltero）331984年Roubin等人，對(duì)11例心衰病人口服普倫特洛臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示該藥對(duì)心臟指數(shù)、射血分?jǐn)?shù)和每博做功指數(shù)無改善，長(zhǎng)期應(yīng)用也不改善血流動(dòng)力學(xué)或運(yùn)動(dòng)耐量。 34人工合成非兒茶酚胺化學(xué)結(jié)構(gòu)擬交感胺類藥物，選擇性2受體激動(dòng)劑，屬平喘藥。長(zhǎng)期應(yīng)用多有惡心、寒顫，隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)可逐漸降低，故宜短期使用。 皮布特羅(pirbutero)35磷酸二酯酶抑制劑（PDEI） 36PDEI為非強(qiáng)心甙非兒茶酚胺類強(qiáng)心藥，通過抑制cAMP在心肌及周圍血管平滑肌中的降解，而發(fā)揮正性肌力作用。代表藥物為氨力農(nóng)和米力農(nóng),此類藥物還有威斯力農(nóng)、乙馬唑坦、乙諾昔酮等 37氨力農(nóng)（

10、Amrinone） 38氨力農(nóng)具有正性肌力和直接擴(kuò)血管作用。心臟指數(shù)，左室舒張末壓，肺毛細(xì)血管楔嵌壓，心輸出量，腎血流量，改善腎功能，利尿，消腫。 39口服：每次14mg/kg 、2-3次日，日總量不超過300mg，服藥后12小時(shí)開始起效，持續(xù)411小時(shí)。 靜注：0.25-0.5mg/kg，負(fù)荷量0.75mg/kg靜滴：5-10gkg.min，不超過10mg/日（監(jiān)測(cè)中心V壓） 氨力農(nóng)40 氨力農(nóng)地高辛治療心衰效果不如單用地高辛 氨力農(nóng)ACEI或血管擴(kuò)張劑可引起低血壓 氨力農(nóng)多巴酚丁胺，療效有相互疊加作用 臨床觀察表明：411985年Massie等人采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，比較氨力農(nóng)治

11、療心衰-級(jí)患者99例，結(jié)果顯示氨力農(nóng)無效。 42Exercise Time (sec)weeks99例心衰-級(jí)Barry Massie,M.D.,Milton Packer,M.D. May 198543 血小板減少（50），室性心律失常，腹痛，黃疸，惡心，嘔吐，肌痛，多發(fā)性動(dòng)脈炎。嚴(yán)重心衰患者的心肌，由于缺乏CAMP，故對(duì)氨力農(nóng)療效反應(yīng)差，不改善運(yùn)動(dòng)耐量，長(zhǎng)期應(yīng)用增加死亡率。 氨力農(nóng)副作用較多44米力農(nóng)(milrinonc) 45米力農(nóng)藥理作用與氨力農(nóng)相同，但其正性肌力作用是氨力農(nóng)的20倍，可使左室舒張末壓，心臟指數(shù)，肺毛細(xì)血管楔嵌壓，右房壓，外周血管阻力。無藥物性血小板減少癥發(fā)生。 462

12、.5-50gkg,稀釋10ml iv，而后以375750gkg速度iv drop。每日最大劑量為1.13mgkg,一般用藥為4872小時(shí)。 米力農(nóng)使用方法471989年，Dibianco等發(fā)表了米力農(nóng)治療慢性心衰的對(duì)比研究，230例中、重度心衰患者，為期12周隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)。給予口服米力農(nóng)，地高辛和兩者聯(lián)合用藥或安慰劑。 48結(jié)果顯示與安慰劑組相比，米力農(nóng)組或地高辛組明顯增加患者踏板運(yùn)動(dòng)時(shí)間（82秒和64秒）；兩組心衰失代償發(fā)生頻率減少，米力農(nóng)組（74），地高辛組（15），安慰劑組（47）。 49Survival (Days)Probability of survivalRobert Dib

13、ianco,M.D. March,198950Survival (Days)Probability of SurvivalRobert Dibianco,M.D. March,198951米力農(nóng)組，20用藥2周內(nèi)臨床癥狀加重，而地高辛組加重1.7，安慰劑組減少2.4%全因死亡率分析結(jié)果提示米力農(nóng)有增加死亡率趨勢(shì)（p=0.064），增加室性心律失常發(fā)生率（p0.03）與地高辛合用臨床療效不如單用地高辛。 52米力農(nóng)用藥前后血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的動(dòng)態(tài)變化(XS)(國(guó)內(nèi)報(bào)告) HR(次分)93.516.397.720.796.819.897.618.595.716.996.617.894.815.693.

14、619.3用藥前15min30min60min120min240min360min480minRAP(mmHg)8.8156136.235.245.985.175.955.196.374.986.745.386.684.846.284.73PCWP(mmHg)22.67.5415.986.8915.778.2915.567.9216.248.7316.579.3117.788.1417.948.98CI(L.min-1/m2)2.210.682.790.982.830.722.810.832.920.682.810.712.680.922.720.86PVR(dyn.s.cm-5)235.81

15、5.9162.214.0161.938.9163.814.2158.013.7168.714.9206.719.3187.715.4SVR(dyn.s.cm-5)18635831428363142237614784721462398138641315344491550430青色為與用藥前比較P0.05 心衰50例、CHF/ August,2001531991年P(guān)acker等發(fā)表了口服米力農(nóng)評(píng)價(jià)生存率前瞻性研究（PROMISE）結(jié)果。1088例嚴(yán)重慢性心衰患者（心功能級(jí)）。米力農(nóng)組561例40mg/d；安慰劑組529例。有常規(guī)治療，治療時(shí)間1天20個(gè)月（平均6.1個(gè)月）。54結(jié)果：與安慰劑組相比

16、，米力農(nóng)組全因死亡率增加28，米力農(nóng)組不良反應(yīng)在心衰最重病人（心功能級(jí)）尤為明顯，死亡率高達(dá)53。任何米力農(nóng)亞組對(duì)生存率都無好處。 55527例561例Month of StudySurvival ProbabilityMilton Packer,M.D. Nov.199156Month of ExposureWithdrawal Rate(%)Milton Packer,M.D. Nov.1991571998年Casario等發(fā)表了在家庭間斷用米力農(nóng)治療充血性心力衰竭晚期患者療效觀察結(jié)果。10例病人用小型便攜式輸液泵給藥，開始時(shí)每周治療3天，持續(xù)3個(gè)月。 58Cesario等認(rèn)為小劑量間斷使

17、用米力農(nóng)治療慢性心衰，可改善患者血流動(dòng)力學(xué)和心功能。但Elis等（1998）研究結(jié)果認(rèn)為長(zhǎng)期口服米力農(nóng)可增加死亡率而提前終止臨床試驗(yàn)。 59目前認(rèn)為米力農(nóng)適合于治療急性心力衰竭,尤其是心臟手術(shù)后因心肌抑制所致的收縮性急性心力衰竭,慢性心衰急性惡化時(shí)可做短期輔助治療?？焖俜款澔颊呦扔醚蟮攸S控制心室率，頻發(fā)室性心律失常者亦應(yīng)先控制后再使用，腎功能不全者慎用。 60威斯力農(nóng)(Vesnarinone) 61PlaceboVesnarinone0 5 10 15 20 25 303020100weeksMorbidity and Mortality(%)Arthur M.Feldman,M.D. Jul

18、y 15,199362威斯力農(nóng)屬新型非洋地黃類正性肌力藥物。1993年Feldman報(bào)道該藥較大劑量（120mg/d）可使死亡率增加。 63Time to Event(days)Proportion of Patients Surviving 威斯力農(nóng) 3833例 威30mg組1275例 (死亡268，21.0%)安慰劑組1283例（死亡242，18.9%) 威60mg組1275例 (死亡292，22.9%)Jay N.Cohn,M.D. December 1998641998年Cohn發(fā)表了關(guān)于Vesnarinone劑量依賴性增加嚴(yán)重心力衰竭患者死亡率的臨床研究報(bào)告。認(rèn)為該藥呈劑量依賴性增加嚴(yán)重心力衰竭患者死亡率,原因是增加心律失常的發(fā)生率。 65其他新型正性肌力藥物，如：乙馬唑坦（Imazodan），乙諾昔酮（Enoximon）等，由于副作用多（心律失常，腹瀉等），長(zhǎng)期應(yīng)用增加死亡率而少用之。 66總之，近二十年來尚未研究出一種既有強(qiáng)心作用，又無細(xì)胞毒性，無心律失常，副作用少，延長(zhǎng)病人壽命的理想正性肌力藥物。 67現(xiàn)有的正性肌力藥物，不能改變心衰的自然過程，使心肌內(nèi)CAMP濃度，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度,CAMP對(duì)心肌細(xì)胞有毒性作用，單獨(dú)或與Ca2+共用可使心肌缺血，觸發(fā)室性心律失常，死亡率。 68Days after