設(shè)備清潔驗證課件

1、設(shè)備清潔驗證第1頁，共153頁。設(shè)備清潔驗證1、設(shè)備清潔驗證介紹2、清潔3、多標(biāo)準(zhǔn)分析4、采樣與測試5、回收率評估6、建立限度7、清潔驗證方案8、舉例第2頁，共153頁。1、設(shè)備清潔驗證介紹第3頁，共153頁。1、設(shè)備清潔驗證介紹1.1定義1.2設(shè)備清潔驗證1.3相關(guān)法律第4頁，共153頁。1.1 定義清潔：Cleaning凈化：Decontamination消毒：Disinfection滅菌：Sterilization 第5頁，共153頁。1.1 定義清潔去除設(shè)備表面上可見異物的行動。凈化去除設(shè)備表面上不可見物質(zhì)的行動；物質(zhì)可能是化學(xué)物質(zhì)或微生物；清潔是凈化的前提。第6頁，共153頁。1.1

2、 定義消毒通過消毒劑的作用去除微生物；消毒劑包括：乙醇、次氯酸鹽；必須考慮消毒效果和對產(chǎn)品、工藝設(shè)備的影響；細(xì)菌殘留物也應(yīng)降低到可接受的水平。第7頁，共153頁。1.1 定義滅菌殺滅所有微生物形式和孢子；通過高熱、滅菌氣體、射線滅菌；有活性的污染物生物負(fù)荷；無活性的污染物可能保護(hù)微生物、降低滅菌效果。第8頁，共153頁。1.1 定義驗證DQ：設(shè)計驗證IQ：安裝驗證OQ：運行驗證PQ：性能驗證設(shè)備清潔驗證第9頁，共153頁。1.1 定義關(guān)鍵點：Critical points高濃度區(qū)域；難以清潔的區(qū)域；被污染后可能污染產(chǎn)品的區(qū)域；被污染后可能污染產(chǎn)品的環(huán)境。第10頁，共153頁。1.2 設(shè)備清潔驗

3、證準(zhǔn)備階段IQ階段OQ階段PQ階段第11頁，共153頁。1.2 設(shè)備清潔驗證準(zhǔn)備階段建立限度；確信廠房和待清潔的設(shè)備已經(jīng)過確認(rèn)；確認(rèn)清潔工具已經(jīng)過確認(rèn)；確認(rèn)已知成分的清潔劑經(jīng)過確認(rèn)；設(shè)計具體的清潔程序；確認(rèn)清潔人員已經(jīng)過培訓(xùn)。第12頁，共153頁。1.2 設(shè)備清潔驗證IQ階段：核實物料、設(shè)備、工具的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)溶劑產(chǎn)品性質(zhì)商業(yè)名稱供應(yīng)商代碼規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)第13頁，共153頁。1.2 設(shè)備清潔驗證IQ階段：核實物料、設(shè)備、工具的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)溶劑分析報告與設(shè)備表面、墊圈、產(chǎn)品的兼容性漂洗方法測試方法使用濃度第14頁，共153頁。1.2 設(shè)備清潔驗證OQ階段采樣方法及其評估分析方法及其驗證產(chǎn)品殘留物測試清

4、潔劑殘留物測試其他：電導(dǎo)率、TOC、微生物計數(shù)、內(nèi)毒素等。第15頁，共153頁。1.2 設(shè)備清潔驗證PQ階段實施清潔程序；實施采樣計劃；實施測試計劃。第16頁，共153頁。設(shè)備清潔驗證要點研究設(shè)備上殘留的污染物；評估設(shè)備上的殘留物的總數(shù)量；評估設(shè)備上可接受的殘留物的最大數(shù)量；比較殘留的數(shù)量和可接受的最大數(shù)量；確定要消除的污染物；確定采樣表面；確定可接受的標(biāo)準(zhǔn)；確定采樣方法；確定分析方法；確定操作次數(shù)。第17頁，共153頁。設(shè)備清潔驗證要點制定方案；實施驗證；完成驗證報告檢驗記錄；變更記錄；結(jié)果的合成；分析和結(jié)論。第18頁，共153頁。1.3 相關(guān)法規(guī)歐洲EU GMP （第3、4、5章）；PIC

5、 1999.3：驗證主計劃、安裝和運行確認(rèn)、非無菌工藝驗證、清潔驗證；法國1996：清潔工藝驗證指南（SFSTP）。第19頁，共153頁。1.3 相關(guān)法規(guī)USACFR 21 Part 211 cGMP Part C（廠房和設(shè)施），Part D（設(shè)備），Part J （記錄和報告）；FDA 1993：清潔工藝驗證檢查指南Guide to Inspections of Validation of Cleaning Process (FDA 1993)；Biotechnology Inspection Guide(1991)。第20頁，共153頁。FDA檢查指南主要要求驗證的目的建立驗證范圍（設(shè)備/

6、產(chǎn)品/清潔程序）清潔工藝驗證程序職責(zé)接受標(biāo)準(zhǔn)再驗證測試和采樣程序經(jīng)過驗證按照驗證方案執(zhí)行達(dá)到清潔要求報告結(jié)論明確第21頁，共153頁。FDA檢查指南設(shè)備設(shè)計設(shè)備中產(chǎn)品的走向；清潔的部件；部件的設(shè)計；人員培訓(xùn)；使用與清潔的時間間隔；微生物學(xué)方面。第22頁，共153頁。FDA檢查指南清潔文件程序清潔操作操作者清潔評估 取決于工藝、工藝的復(fù)雜性、產(chǎn)品特性。第23頁，共153頁。FDA檢查指南分析方法專屬性；靈敏度（LOQ）；沒有檢測到并不是指沒有污染；挑戰(zhàn)分析方法和采樣方法。第24頁，共153頁。FDA檢查指南采樣兩種方法直接表面采樣漂洗采樣 評估整套設(shè)備中殘留物。第25頁，共153頁。FDA檢查指

7、南采樣漂洗方法可采樣較大的表面溶解性間接法（電導(dǎo)率、PH、TOC）第26頁，共153頁。FDA檢查指南建立限度FDA不設(shè)立限度公司設(shè)立自己的限度可采用10PPM最小治療劑量的1/1000第27頁，共153頁。2、清潔 Cleaning 第28頁，共153頁。2、清潔 Cleaning2.1清潔是一種工藝（一個過程）2.2控制點2.3清潔程序第29頁，共153頁。2.1 清潔是一種工藝（一個過程）第30頁，共153頁。設(shè)備清潔目的避免污染： Avoid contamination；避免交叉污染： Avoid cross-contamination；消除細(xì)菌污染： Eliminate bacter

8、ia contamination；第31頁，共153頁。原料藥生產(chǎn)中潛在的污染物API 前體（產(chǎn)物母體）副產(chǎn)品降解產(chǎn)品有機溶劑氣體清潔劑鈍化劑（如硝酸和磷酸）顯象劑（如用于驗證噴淋效果的熒光和核黃素）微生物內(nèi)毒素微粒過濾材質(zhì)（如木炭、鈣鐵石）培養(yǎng)基緩沖液墊圈內(nèi)層（管道和容器）潤滑劑第32頁，共153頁。污染物生物污染物的來源：人員室內(nèi)空氣循環(huán)HVAC系統(tǒng)壓縮空氣系統(tǒng)水處理系統(tǒng)工藝水浴包裝材料轉(zhuǎn)移用的容器第33頁，共153頁。污染物生產(chǎn)用物料污染物的來源：設(shè)備潤滑劑模具工具表面燃料或油第34頁，共153頁。污染物其他污染物的來源金屬氧化物清潔殘留物害蟲控制處理物溶解的礦物質(zhì)第35頁，共153頁。

9、清潔工藝機械清潔法：通過壓力或機械力的作用去除污染物；可在加熱的條件下利用水壓或汽壓的作用去除污染物；因為常用擦洗或研磨材料幫助去除污染物，因此，應(yīng)避免這些材料留在設(shè)備中；機械清潔后常用清潔劑清潔或漂洗以去除殘留物；使用不合格的水可能引入二次污染物；壓縮空氣可能引入污染過的水和潤滑油，如供應(yīng)管線過濾不當(dāng)。第36頁，共153頁。清潔工藝化學(xué)清潔法：用清潔劑和溶劑去除污染物；去除有機物質(zhì)效果好，如油；去除無機物和氧化物效果通常較差；特別要注意對機械清潔產(chǎn)生的無機污染物的去除，如金屬微粒。第37頁，共153頁。手工清潔程序Manual Cleaning Procedure手工清潔程序的有效性取決于：

10、清潔程序的設(shè)計；清潔人員按照清潔程序進(jìn)行操作的程度。自動清潔程序的有效性取決于：設(shè)備和程序的設(shè)計。手工和自動清潔程序最大的不同就是人的因素。 第38頁，共153頁。手工清潔程序Manual Cleaning Procedure技術(shù)和要求對水質(zhì)的要求：飲用水、PW、WFI；清潔液：稀釋和溫度；清潔技術(shù)：具體的清潔和擦洗技術(shù)；必須的設(shè)備：浸泡槽、水池、擦洗刷；安全措施。第39頁，共153頁。典型的CIP技術(shù)Typical CIP ProceduresCIP預(yù)漂洗堿洗后漂洗酸洗最終漂洗第40頁，共153頁。CIP法清潔的設(shè)備非腸道藥生產(chǎn)設(shè)備可移動的和固定的容器連接管道粉末合并系統(tǒng)凍干機過濾器液體和口

11、服制劑生產(chǎn)設(shè)備干燥、制粉、混合、分裝設(shè)備可移動的和固定的容器連接管道生物藥品液體生產(chǎn)設(shè)備培養(yǎng)基準(zhǔn)備系統(tǒng)發(fā)酵罐細(xì)胞處理設(shè)備、離心機、勻漿機緩沖液配制系統(tǒng)超濾器可移動的和固定的容器連接管道原料藥生產(chǎn)設(shè)備結(jié)晶化設(shè)備過濾器干燥、制粉、混合、分裝設(shè)備第41頁，共153頁。CIP法清潔的設(shè)備和部件容器彈桶和膜過濾器勻漿機熱交換器工藝管道分裝機第42頁，共153頁。CIP法可能清潔的設(shè)備的設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備內(nèi)表面必須光滑且能耐清潔溶液和溶劑的腐蝕；整個工藝，包括設(shè)備和管道必須可以排空；墊圈、密封圈必須無裂縫，經(jīng)FDA認(rèn)可的橡膠制成；夾鉗形關(guān)節(jié)；所有管道應(yīng)有傾斜度以利于排空，每英尺1/161/8英寸的傾斜度；無死角

12、。第43頁，共153頁。清潔是一種工藝設(shè)備Aachine材料Material方法Methods 人員Man 環(huán)境Medium 第44頁，共153頁。描述要驗證的清潔工藝方法學(xué)工藝待驗證的清潔程序；俘虜程序：采樣、測試程序。物料：什么物料：被清潔的產(chǎn)品、清潔劑、溶劑數(shù)量質(zhì)量來源第45頁，共153頁。描述要驗證的清潔工藝環(huán)境區(qū)域描述布局環(huán)境：級別其他用途人員數(shù)量資格培訓(xùn)更衣和行為 第46頁，共153頁。描述要驗證的清潔工藝設(shè)備物料和設(shè)備/工具描述（要清潔的工藝和清潔程序）名稱（型號、標(biāo)志、識別）位置IQ/OQ文件維修/校驗程序操作程序第47頁，共153頁。清潔工藝陳述對工藝的不同步驟進(jìn)行定義條件期

13、望的和測試結(jié)果第48頁，共153頁。清潔工藝陳述書面描述每一步驟操作前的狀態(tài)操作定義結(jié)果控制參數(shù)第49頁，共153頁。描述工作條件生產(chǎn)/在此前的步驟物料步驟批量設(shè)備狀態(tài)（清潔驗證的區(qū)域及工具）第50頁，共153頁。描述工作條件最差條件批量等待時間物料或供應(yīng)商的選擇人員（數(shù)量）輔助的或相關(guān)的操作（維修、調(diào)解、測試）產(chǎn)品類型工藝的高限和低限第51頁，共153頁。2.2 控制點第52頁，共153頁。主要控制點待清潔設(shè)備的性質(zhì)待消除的污染物的性質(zhì)設(shè)備的清潔能力清潔方法清潔程序清潔工具清潔劑清潔劑溶解清潔測試方法人員驗證方法第53頁，共153頁。待清潔設(shè)備的性質(zhì)什么設(shè)備何用途功能待清潔的設(shè)備的確認(rèn)第54

14、頁，共153頁。待消除的污染物的性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)數(shù)量溶解性毒性第55頁，共153頁。設(shè)備清潔能力研究設(shè)備的結(jié)構(gòu)識別所有的部件可日常拆卸的部件不能拆卸的部件（安全、調(diào)解）找出與產(chǎn)品接觸的部件物料在設(shè)備中的流向表面材料的性質(zhì)第56頁，共153頁。設(shè)備清潔能力研究表面狀況（光滑、粗糙）焊接輔助部件的安裝（探頭、傳感器、攪拌器、閥門）易接近/形狀與清潔劑的兼容性與清潔工具的兼容性設(shè)備所在的環(huán)境（潔凈室）第57頁，共153頁。清潔方法在線清潔 CIP(Cleaning In Place)；離線清潔 COP(Cleaning Out Place)；手工擦洗 Manual Scrubbing/Wiping；高低

15、壓噴洗 High and Low Pressure Spray；浸泡 Soaking/Immersion；在線滅菌 SIP(Sterilization In P lace)。第58頁，共153頁。清潔程序為什么去除什么如何做清潔方法不同的步驟地連續(xù)性記錄第59頁，共153頁。清潔工具性質(zhì)描述規(guī)格確認(rèn)第60頁，共153頁。清潔劑清潔劑的性質(zhì)規(guī)格使用劑量作用類型漂洗方法（溶劑、數(shù)量）測試方法與待清潔的表面的化學(xué)兼容性與待去除的產(chǎn)品的兼容性測試文件第61頁，共153頁。清潔劑的溶劑性質(zhì)規(guī)格與清潔劑的兼容性測試文件第62頁，共153頁。清潔測試方法采樣方法采樣方法評估測試方法測試方法驗證測試計劃：位置

16、、頻率、樣本類型、測試方法定義可接受的限度：產(chǎn)品和清潔劑的最大容許殘留量采樣和測試記錄第63頁，共153頁。2.3 清潔程序第64頁，共153頁。2.3 清潔程序目的范圍參考文件職責(zé)工具和物料程序采樣和測試頻率記錄不符合的處理Objective Scope Refrence Responsibility Tools and Material Procedure Sampling and TestingFrequency Records Treatment of Non Conformity第65頁，共153頁。清潔程序目的范圍設(shè)備工作條件參考文件GMP驗證文件技術(shù)文件第66頁，共153頁。清潔

17、程序職責(zé)誰做什么工具和物料列出對工具和物料的要求溶液的配制程序方法的每個步驟第67頁，共153頁。清潔程序采樣和測試采樣方法采樣計劃樣品的貼簽和運送測試方法接受標(biāo)準(zhǔn)頻率清潔測試第68頁，共153頁。清潔程序記錄卡片標(biāo)簽不符合的處理第69頁，共153頁。3、多標(biāo)準(zhǔn)分析Multi-Criteria Analysis第70頁，共153頁。多標(biāo)準(zhǔn)分析步驟1：設(shè)備/產(chǎn)品分組步驟2 ：按照清潔難度對產(chǎn)品分類步驟3 ：按照溶解性對產(chǎn)品分類步驟4 ：按照活性/毒性對產(chǎn)品分類步驟5 ：選擇驗證的產(chǎn)品第71頁，共153頁。多標(biāo)準(zhǔn)分析步驟1：確定按照相同程序進(jìn)行清潔的設(shè)備/產(chǎn)品組Syst.1Syst.2Syst.3

18、Syst.4Pdt APdt BPdt CPdt DPdt E第72頁，共153頁。多標(biāo)準(zhǔn)分析步驟2： 對每個產(chǎn)品的清潔難易程度打分，14分1分：容易清潔2分：相對容易清潔3分：難以清潔4分：很難清潔第73頁，共153頁。多標(biāo)準(zhǔn)分析CleanabilitySyst.1Syst.2Syst.3Syst.4Pdt A1Pdt B4Pdt C2Pdt D3Pdt E3第74頁，共153頁。多標(biāo)準(zhǔn)分析步驟3：確定產(chǎn)品的溶解性如果產(chǎn)品只含有一種API，按該API的溶解性確定如果含有幾種API，以溶解度最低的API計如果沒有API，則以濃度最大相對難溶的組分計按照溶解度打分，1分（全溶）4分（不溶）第75

19、頁，共153頁。多標(biāo)準(zhǔn)分析Cleanability SdulailitySyst.1Syst.2Syst.3Syst.4Pdt A12Pdt B44Pdt C22Pdt D33Pdt E31第76頁，共153頁。多標(biāo)準(zhǔn)分析步驟4：按照毒性/活性對產(chǎn)品分類根據(jù)產(chǎn)品及其開發(fā)階段，考慮最小治療劑量（Minimum Therapeutuic Dose，MTD）或致死劑量（Lethal Dose，LD50）考慮最有活性的藥品劑型因為MTD和LD50不同，我們使用中間參數(shù)最大允許攜帶量（Maximum Allownble Carry Over，MACO）MACO：產(chǎn)品A能進(jìn)入到產(chǎn)品B中而不導(dǎo)致風(fēng)險的最大量

20、。第77頁，共153頁。多標(biāo)準(zhǔn)分析MACO= SFLDSDSBSNOBEL70kgSBS：最小批量（Smallest Batch Size）NOBEL：不可觀察到效果的水平（Not Observable Effect Level）（ LD50 510-4）LDSD：在設(shè)備中生產(chǎn)產(chǎn)品的最大日劑量（Largest daily dose of the product manufactured in the equipment）70kg：人的體重（Man of Stockholm）SF：安全系數(shù)（Security factor）第78頁，共153頁。多標(biāo)準(zhǔn)分析SBS：最小批量（Smallest Bat

21、ch Size）MTD：最小治療劑量（Minimun Therapeutical Dose）LDSD：在設(shè)備中生產(chǎn)產(chǎn)品的最大日劑量（Largest daily dose of the product manufactured in the equipment）SF：安全系數(shù)（Security factor）MACO= SFLDSDSBSMTD第79頁，共153頁。多標(biāo)準(zhǔn)分析為了將和MTD轉(zhuǎn)換到MACO中，SBS、SF和LDSD在兩個公式中必須是相同的值。即： MTD=NOBLE70kg= LD50510-470kg第80頁，共153頁。多標(biāo)準(zhǔn)分析MTD or LD50 MACO (mg)Sys

22、t.1Syst.2Syst.3Syst.4Pdt A0.01mg0.01Pdt B2mg2Pdt C150mg/kg4.5Pdt D0.25mg0.25Pdt E220mg/kg6.6第81頁，共153頁。多標(biāo)準(zhǔn)分析 注意！MACO越小，毒性越大。第82頁，共153頁。多標(biāo)準(zhǔn)分析選擇表中哪個值？MACO的倒數(shù)或給MACO的倒數(shù)打分例： -MACO的倒數(shù) 得分 -0.10.99 1 - 19.9 2 - 1099 3 -1001000 4第83頁，共153頁。多標(biāo)準(zhǔn)分析MACOMACO-1NOTEPdt A0.011004Pdt B20.51Pdt C4.50.221Pdt D0.2542Pdt

23、 E6.60.151第84頁，共153頁。多標(biāo)準(zhǔn)分析步驟5：選擇要驗證的產(chǎn)品考慮三個標(biāo)準(zhǔn)清潔難度溶解性活性/毒性三個數(shù)字相乘獲得最大值的產(chǎn)品就是要驗證的產(chǎn)品第85頁，共153頁。多標(biāo)準(zhǔn)分析Cleanability Note Sdulaility Note NoteMACOAnalysis CriteriaSyst.1Syst.2Syst.3Syst.4Pdt A1248Pdt B44116Pdt C2214Pdt D33218Pdt E3113第86頁，共153頁。多標(biāo)準(zhǔn)分析Cleanability Note Sdulaility NoteMACO 10-1Analysis CriteriaS

24、yst.1Syst.2Syst.3Syst.4Pdt A12100200Pdt B440.58Pdt C220.220.88Pdt D33436Pdt E310.150.45第87頁，共153頁。多標(biāo)準(zhǔn)分析優(yōu)先選擇毒性最強的產(chǎn)品對上例，驗證：設(shè)備1：產(chǎn)品D設(shè)備2：產(chǎn)品A或B設(shè)備3：產(chǎn)品D設(shè)備4：產(chǎn)品A第88頁，共153頁。4、采樣與測試Samping and testing第89頁，共153頁。采樣原則方案 The protocol代表性 representativity頻率 frequency數(shù)量 quantity采樣點 sampling location識別 identification所

25、用儀器及技術(shù) Instrumentation and technical aspects.第90頁，共153頁。采樣方法Sampling Methods第91頁，共153頁。采樣方法必須表明污染物的分布可通過推斷來評估設(shè)備表面上的殘留量每臺設(shè)備至少3個采樣點第92頁，共153頁。采樣方法漂洗液采樣采樣容易設(shè)備總的表面采樣可進(jìn)行定量測試：產(chǎn)品殘留物、清潔劑、微生物、內(nèi)毒素、TOC等。漂洗液數(shù)量受到限制殘留物溶解性第93頁，共153頁。采樣方法表面采樣通過試紙或接觸平皿采樣采樣表面積已知可采集粘在設(shè)備表面的殘留物可進(jìn)行定量測試可進(jìn)行回收率評估可精確定義采樣程序?qū)γ荛]的設(shè)備不適用第94頁，共153頁

26、。采樣方法采樣點罐的墊圈法蘭非衛(wèi)生接口管口罐內(nèi)壁攪拌器第95頁，共153頁。采樣方法采樣材料回收率已知材料與方法之間不存在干擾盡可能使惰性的第96頁，共153頁。采樣方法溶劑的選擇污染物的溶解性污染物的性質(zhì)（生物學(xué)、化學(xué)性質(zhì)）被采樣的表面的性質(zhì)采樣材料操作容易性第97頁，共153頁。采樣方法樣品處理程序重現(xiàn)性（至少3次）回收率大于或等于50%，變異系數(shù)不超過10%。 第98頁，共153頁。測試方法Testing Methods 第99頁，共153頁。分析方法選擇標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)確度專屬性定量限檢測限線性重復(fù)性/重現(xiàn)性工作難易度物料的可提供性成本經(jīng)驗第100頁，共153頁。TOC法假陽性（試紙釋放出來）大

27、氣塵土微粒如果驗證合格，特異方法與TOC法之間應(yīng)存在相關(guān)關(guān)系第101頁，共153頁。TOC法優(yōu)點快速可在線檢測簡單準(zhǔn)確非特異也可測出懸液中的炭干擾采樣方法第102頁，共153頁。5、回收率評估第103頁，共153頁?；厥章试u估目的證明采樣方法及相關(guān)的分析方法能顯現(xiàn)出表面上已知污染物數(shù)量的能力。第104頁，共153頁。回收率評估準(zhǔn)備所需的溶液確定稀釋方法，樣品體積和表面。將溶液涂于表面采樣重復(fù)操作研究重現(xiàn)性第105頁，共153頁?；厥章试u估一個完全的研究需要：涂抹方法采樣方法分析方法程序結(jié)果的解釋沒有這些研究，驗證結(jié)果是難以承認(rèn)的。第106頁，共153頁?；厥章试u估分析方法驗證將證明：測試限度定

28、量限度在工作濃度范圍內(nèi)方法的線性規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)（溶劑、清潔劑、產(chǎn)品的降解物、采樣材料）工作濃度范圍內(nèi)的準(zhǔn)確度重現(xiàn)性重復(fù)性第107頁，共153頁?；厥章试u估選擇的溶劑對分析方法無干擾；提取溶劑不得將污染物稀釋到量化限度以下；樣品等待時間不得影響測試；清潔劑分析方法由供應(yīng)商提供。第108頁，共153頁?；厥章试u估涂布涂布的表面應(yīng)限定；涂布已知數(shù)量的污染物；是涂布的表面按照真實情況干燥；用經(jīng)過校驗的滴管涂布；涂布的濃度接近研究值或接近檢測限和定量限。第109頁，共153頁?；厥章试u估可涂布不同類型的溶液只有污染物污染物和已知濃度的降解產(chǎn)品只有降解產(chǎn)品只有清潔劑或加上污染物或降解產(chǎn)品只有溶劑第110頁，共1

29、53頁?；厥章试u估采樣：試紙的選擇對分析方法顯中性與溶劑兼容性吸附并釋放污染物的能力試紙：通常用棉簽，但是對TOC不適用 Polyester（聚酯）is adequate for TOC.第111頁，共153頁?；厥章试u估采樣采樣技術(shù)必須具有重現(xiàn)性試紙應(yīng)潮濕擦拭擦拭方向和次數(shù)試紙的組成、尺寸和形狀采樣模型的尺寸和形狀樣品的貯存/運送/保存條件第112頁，共153頁。回收率評估程序戴手套，并在每次操作之間清潔涂布之前對各表面采樣以檢測背景噪音足夠的測試次數(shù)（最少3次）第113頁，共153頁?；厥章试u估回收率= 涂布量 采樣量-背景噪音100%Recovery= Laying quantity S

30、ampling quantity-Noise background100%第114頁，共153頁。回收率評估結(jié)果解釋變異系數(shù)不超過10%回收率至少為50%如何確定方法的回收率？回收率為3次結(jié)果中的最低值。第115頁，共153頁。6、建立限度第116頁，共153頁。建立限度規(guī)則根據(jù)實驗室確定根據(jù)與產(chǎn)品有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)確定現(xiàn)實的，合理的，可證實的。第117頁，共153頁。建立限度 注意！注意采樣和提取的回收率；通過最大采樣評估設(shè)備上的殘留量；應(yīng)用安全系數(shù)；注意產(chǎn)品1和產(chǎn)品2給藥途徑；選擇產(chǎn)品2的最小批量第118頁，共153頁。建立限度 方法學(xué)評估清潔后設(shè)備上的殘余量；評估產(chǎn)品1在產(chǎn)品2 最大日劑量中的最

31、大殘留量；推算產(chǎn)品1在清潔后可接受的最大限度。第119頁，共153頁。限度計算根據(jù)MTD（最小治療劑量，Minimum Therapeutic Dose）計算限度。最大日攝入劑量的計算（ADI：可接受的日攝入量）（ADI：Acceptable Daily Intake）ADI= SFLD500.000570kg=MTDSF第120頁，共153頁。限度計算MACO為設(shè)備的最大限度；此限度應(yīng)當(dāng)與通過樣本評估出的總量比較，并考慮方法的回收率。MACO=Maxi daily dose for lot B ADIWeight of the lot B 第121頁，共153頁。限度計算B批量為設(shè)備可能生產(chǎn)

32、的最小批量安全系數(shù)（Security factors，SF）局部用藥（Topical forms）：100口服藥品（Oral forms）：100-1000注射劑 （Injectable forms）：1000-10000試驗用藥（Essays forms）：10000第122頁，共153頁。接受標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)殘留物可接受的標(biāo)準(zhǔn)AC=MACOSS：與產(chǎn)品接觸的設(shè)備的表面積第123頁，共153頁。限度計算這些數(shù)字是非官方的，可在一般的文獻(xiàn)中找到。應(yīng)用數(shù)據(jù)LD50=419 mg/kg（口服 Oral forms）； 85 mg/kg（靜脈注射 IV）；Less weight of the lot（最小批

33、量）=40 kg；Largest daily dose（最大日劑量）=300mg。第124頁，共153頁。限度計算產(chǎn)品2的給藥途徑為口服NOEL=419 mg/kg0.000570 kg=14.665 mgADI=NOEL/SF=14.665 mg/100=0.147 mgMACO =ADISBS/LDSD =0.147 mg40000000 mg/300 mg =19600 mg =19.6 g第125頁，共153頁。限度計算產(chǎn)品2的給藥途徑為注射（靜注）NOEL=85 mg/kg0.000570 kg=2.975 mgADI=NOEL/SF=14.665 mg/5000=0.000595

34、mgMACO =ADISBS/LDSD =0.000595 mg40000000 mg/300 mg =79 mg第126頁，共153頁。限度計算舉例第127頁，共153頁。建立可接受的標(biāo)準(zhǔn)Establishing Acceptance Criteria最小治療劑量的1/1000特大劑量產(chǎn)品不適合：允許殘留量大，與其他標(biāo)準(zhǔn)相矛盾；特小劑量產(chǎn)品不適合：允許殘留量低于分析方法檢測限；只考慮API的殘留，而不考慮其他污染物。10PPM設(shè)備表面較小的產(chǎn)品不適合，與其他標(biāo)準(zhǔn)相矛盾；只考慮API的殘留，而不考慮其他污染物。目測清潔100mg/4平方英寸。第128頁，共153頁。建立可接受的標(biāo)準(zhǔn)Internation Pharmaceutical Federation(F.I.P.,199