輕度認(rèn)知功能障礙課件

1、 輕度認(rèn)知功能障礙（Mild Cognitive Impairment,MCI) 老年精神科 第1頁，共31頁。 輕度認(rèn)知功能障礙定義：是處于正常衰老與早期癡呆中間的一種臨床狀態(tài)，其記憶力減退程度大于正常老年人群，但卻不符合老年癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn) 。Neuropsychiatry, 2019,8(1):12-30. 第2頁，共31頁。MCI的流行病學(xué)MCI的患病率因診斷標(biāo)準(zhǔn)不同而差異較大，約在3%-20%不等。有關(guān)臨床研究表明，符合MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)的44%患者在3年的隨訪研究中轉(zhuǎn)變?yōu)锳D，平均每年的轉(zhuǎn)化率為15%。第3頁，共31頁。MCI死亡風(fēng)險(xiǎn)增加 MCI病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)是沒有MCI病人死 亡風(fēng)險(xiǎn)的1

2、.7倍，(95% CI, 1.22 to 2.48) 隨訪4.5年，MCI病人29.9%死亡，沒有 MCI病人12.8%死亡第4頁，共31頁。MCI病人AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加MCI病人AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是沒有MCI病人發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的3.17倍(95% CI, 2.16 to 4.64)隨訪4.5年，MCI病人34.0%發(fā)展成為AD，沒有MCI病人7.2%發(fā)展成為ADMCI是多數(shù)AD病人的早期癥狀NEUROLOGY 2019;59:198205第5頁，共31頁。MCI的嚴(yán)重程度與AD的發(fā)病相關(guān)認(rèn)知功能的評(píng)價(jià)指數(shù)每增加一個(gè)單位，AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)就減小85%(RR=0.15; 95% CI, 0.091 to 0.

3、25)基線水平時(shí)，MCI組認(rèn)知功能障礙者認(rèn)知功能的評(píng)價(jià)指數(shù)比對(duì)照組低0.462分MCI組病人認(rèn)知功能的年均下降指數(shù)比對(duì)照組快0.039個(gè)單位NEUROLOGY 2019;59:198205第6頁，共31頁。MCIMCI AD 12%/yrControl AD 1-2%/yrPetersen RC et al: Arch Neurol 56:303-308, 201950607080901005060708090100Initial12243648examMCI ADControls ADCP926864- 12MonthsInitial12243648examMonths第7頁，共31頁。MC

4、I轉(zhuǎn)化為癡呆的危險(xiǎn)因素年齡： 隨著年齡的增高腦萎縮（尤其是前額葉和邊緣葉）增加，這些部位與記憶、認(rèn)知功能密切相關(guān)。教育程度： 受教育程度、年限與記憶、認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)；受教育程度低的人發(fā)生記憶、認(rèn)知功能障礙的時(shí)間早，且發(fā)生比例高。第8頁，共31頁。MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的危險(xiǎn)因素血管性因素：血管性因素在非癡呆受試者的認(rèn)知功能衰退發(fā)展中起著重要作用，高血壓、高血脂、糖尿病等血管病相關(guān)危險(xiǎn)因子可影響腦部組織的供血和功能，導(dǎo)致記憶認(rèn)知功能的減退。性別：目前認(rèn)為女性記憶認(rèn)知功能的減退的發(fā)生率高于男性。精神疾病因素：抑郁狀態(tài)可導(dǎo)致記憶認(rèn)知功能的減退，且研究發(fā)現(xiàn)ApoE4基因同時(shí)與癡呆和抑郁癥相關(guān)。第9頁，共3

5、1頁。MCI的神經(jīng)病理學(xué)MCI患者表現(xiàn)為內(nèi)嗅區(qū)皮層、海馬等部位出現(xiàn)老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)及神經(jīng)元脫失。而非癡呆老齡腦，僅海馬下腳出現(xiàn)神經(jīng)元脫失，海馬其他部位很少受累，而且內(nèi)嗅區(qū)皮層不受累。第10頁，共31頁。MCI的異質(zhì)性分型 1、遺忘型：患者以記憶損害為主，其他認(rèn)知領(lǐng)域相對(duì)保持完整，主要結(jié)局是發(fā)展為AD。 2、非遺忘型： 患者出現(xiàn)單個(gè)非記憶認(rèn)知領(lǐng)域的損害，如單純語言障礙、視空間功能障礙、單純注意或動(dòng)作和執(zhí)行功能障礙。單純語言障礙可進(jìn)展為原發(fā)性進(jìn)行性失語，其他可進(jìn)展為額顳癡呆。 3、多認(rèn)知領(lǐng)域損害型：患者出現(xiàn)多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的輕度損害（如記憶、語言、注意、視空間能力等），但嚴(yán)重程度達(dá)不到癡呆的標(biāo)準(zhǔn)

6、。這一類型可能進(jìn)展為AD，也可能進(jìn)展為VaD或其他癡呆。第11頁，共31頁。MCI的癥狀特點(diǎn) 1、明顯的主觀和客觀的記憶減退； 2、工作能力和效率下降； 3、注意力減退，學(xué)習(xí)新事物能力下降； 4、日常生活能力正常； 5、未達(dá)到癡呆的標(biāo)準(zhǔn)。第12頁，共31頁。MCI的癥狀特點(diǎn)6、MCI還可伴有多種心理和行為異常，其中最常見的是抑郁，發(fā)生率達(dá)36，其它表現(xiàn)依次有易激惹（35）、焦慮（24）、冷淡（19）、激越（4）以及錯(cuò)覺（1）等。這些情感、行為障礙的出現(xiàn)可能是MCI患者發(fā)展成為癡呆的標(biāo)志。 第13頁，共31頁。MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)早期改變病理學(xué)變化初級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防治療疾病姑息治療MCI的臨床診斷以記憶

7、障礙為主，且有知情者證實(shí)除記憶障礙外，其他認(rèn)知功能相對(duì)完好或輕度受損日常生活不受影響達(dá)不到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)能排除其他可引起腦功能衰退的疾病總體衰退量表（GDS）為2-3級(jí)，臨床癡呆量表（CDR）為0.5，記憶測(cè)查分值在年齡和教育匹配對(duì)照組的1.5SD以下，且MMSE至少24分或Mattis癡呆評(píng)價(jià)量表（DRS）至少123分。第14頁，共31頁。MCI輔助診斷影像學(xué)改變：海馬萎縮。有關(guān)研究顯示75%的MCI患者有海馬萎縮，且海馬萎縮越明顯，向AD的轉(zhuǎn)變率越高。而且，目前認(rèn)為海馬體積測(cè)量和質(zhì)子磁共振波譜技術(shù)是區(qū)分老化、MCI與AD患者的最敏感工具。 第15頁，共31頁。MCI輔助診斷2.腦功能檢查：

8、后扣帶回代謝低下。PET檢查發(fā)現(xiàn)MCI患者早期內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)葡萄糖代謝有明顯異常，而SPECT則發(fā)現(xiàn)MCI患者有后扣帶回低灌注，這均預(yù)示AD發(fā)生的高危險(xiǎn)性。3.病理學(xué)改變：多數(shù)患者具有AD的病理改變，少數(shù)為非AD病理改變第16頁，共31頁。MCI的生物學(xué)標(biāo)記物腦脊液(CSF)分析是診斷MCI的有效方法之一，MCI患者CSF中-淀粉樣蛋白（A）和tau蛋白的變化與AD相似，即 A下降、tau蛋白上升。另外，高半胱氨酸、血紅素氧合酶-1、低密度脂蛋白水平增高，低密度脂蛋白/高密度脂蛋白比率增加都預(yù)示著MCI轉(zhuǎn)變?yōu)锳D的風(fēng)險(xiǎn)加大。第17頁，共31頁。 MCI的生物學(xué)標(biāo)記物早期改變病理學(xué)變化初級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)

9、防治療疾病姑息治療淀粉樣蛋白(A)為老年斑的主要成分，CSF中A的濃度可以部分反映腦組織中A的沉積與清除情況。而CSF中總tau蛋白( t-tau蛋白)和磷酸化tau蛋白(p-tau蛋白)濃度能夠反映大腦神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成的情況,作為神經(jīng)元和神經(jīng)軸變性的指標(biāo)。研究表明， CSF tau和A的水平在MCI及AD階段均有明顯的變化。所以，MCI、AD患者CSF中的A及tau蛋白成為臨床研究的熱點(diǎn)。第18頁，共31頁。MCI的生物學(xué)標(biāo)記物淀粉樣蛋白1-42總tau蛋白及磷酸化tau蛋白炎癥因子炎癥相關(guān)物質(zhì)胰島素及胰島素樣生長因子第19頁，共31頁。淀粉樣蛋白1-42Jensen等研究發(fā)現(xiàn)，MCI患者

10、CSF中A1-42水平較健康對(duì)照組顯著降低。Riemenschneider等的研究提示，進(jìn)展為癡呆或呈進(jìn)行性發(fā)展的MCI患者CSF中A1-42水平比穩(wěn)定型MCI低。Fukuyama等研究發(fā)現(xiàn)A1-42與A1-40比值對(duì)診斷MCI更有價(jià)值。第20頁，共31頁。總tau蛋白Arai等研究20例MCI，后來均發(fā)展為AD，其中13例有高tau蛋白水平。一項(xiàng)隨訪研究表明，MCI (均發(fā)展為AD, 44例)組CSF總tau蛋白、磷酸化tau蛋白水平均比對(duì)照組高。對(duì)MCI不同轉(zhuǎn)歸者進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，腦脊液tau蛋白在發(fā)展為AD或呈進(jìn)行性發(fā)展的MCI者較穩(wěn)定型MCI者明顯升高，Logistic回歸分析表明，升高的

11、腦脊液tau蛋白是認(rèn)知功能減退的預(yù)測(cè)因素。第21頁，共31頁。Mesulam等證實(shí)，膽堿能神經(jīng)元從衰老到MCI到再AD，tau蛋白的免疫病理學(xué)存在連續(xù)的變化。一項(xiàng)隨訪觀察發(fā)現(xiàn)， MCI演變?yōu)锳D患者的CSFt-tau持續(xù)增高，轉(zhuǎn)為臨床AD患者后仍增高。因此和年齡相關(guān)的CSFt-tau濃度應(yīng)被診斷采用： 21-50歲300 pg/m1；51-70歲450 pg/m1； 70-93歲500 pg/ml。第22頁，共31頁。磷酸化tau蛋白(p-tau蛋白)Buerger等對(duì)77例MCI患者的縱向研究表明：與健康對(duì)照相比， 77名MCI患者的CSF P-tau231升高，并且是CSF中P-tau23

12、1而非t-tau蛋白與認(rèn)知功能障礙和MCI向AD轉(zhuǎn)化有關(guān)，說明P-tau蛋白更能預(yù)示MCI發(fā)生。第23頁，共31頁。炎癥因子Tarkowski等檢測(cè)MCI (56例)和正常老年人(25例) CSF中IL-1、TNF-a、GM-CSF、TGF、tau蛋白、A的水平,結(jié)果MCI者TNF-與tau蛋白明顯高于對(duì)照組，TGF和A則低于對(duì)照組。9個(gè)月后，MCI中31人轉(zhuǎn)為AD,只有轉(zhuǎn)為AD的MCICSF中TNF-高于對(duì)照組。另外CSFA42降低僅僅發(fā)生在轉(zhuǎn)為AD的MCI者身上。這些內(nèi)容提示MCI腦脊液TNF-增加和TGF，A42降低是轉(zhuǎn)為AD的危險(xiǎn)因素。第24頁，共31頁。Wearer等通過前瞻性分析發(fā)

13、現(xiàn)，IL-6基礎(chǔ)水平升高與后期發(fā)生的認(rèn)知功能損害有密切關(guān)系， IL-6是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素。同時(shí)他們利用過表達(dá)IL-6的轉(zhuǎn)基因鼠發(fā)現(xiàn)， IL-6在導(dǎo)致記憶和學(xué)習(xí)能力下降的神經(jīng)病理生理方面發(fā)揮作用。該研究結(jié)果還提示,通過檢測(cè)血漿中IL-6水平有助于早期發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能損害。第25頁，共31頁。炎癥相關(guān)物質(zhì)血小板淀粉樣前體蛋白（APP） 是AD A沉積發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵所在。國外報(bào)道血小板APP異構(gòu)體比率(APPr)異常可作為輔助診斷MCI、AD的重要生物指標(biāo)之一第26頁，共31頁。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF） 能促進(jìn)多種神經(jīng)元的存活和生長發(fā)育；參與了長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)和學(xué)習(xí)的可塑性機(jī)制。 尸檢研究顯示MCI患者海馬及皮質(zhì)的BDNF mRNA和蛋白水平明顯降低。第27頁，共31頁。Fractalkine (FKN) 主要在神經(jīng)元及內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，以膜結(jié)合及可溶性兩種形式存在。研究顯示： MCI、AD患者血液FKN顯著高于正常組，MCI組患者血液FKN比AD組高， AD組輕中度患者血液FKN比重度者顯著增高。FKN在MCI、AD血液表達(dá)有顯著性差異,提示FKN可以作為疾病診斷依據(jù)的生物學(xué)標(biāo)志物。第28頁，共31頁。胰島素及胰島素樣生長因子Odetti等對(duì)71例非糖尿病的遺忘型MCI患者 研究發(fā)現(xiàn),血漿胰島素水平與