新編中藥安全性再認(rèn)識(shí)課件

1、中藥用藥安全性及對(duì)策 1. 中藥不良反應(yīng)報(bào)道鋪天蓋地； 2. 藥典規(guī)定了用量，而且越來(lái)越小，中醫(yī)臨床者壓力越來(lái)越大； 3.中藥學(xué)教材不良反應(yīng)內(nèi)容超過(guò)藥性、功能、應(yīng)用部分。問(wèn)題的提出內(nèi) 容毒性與不良反應(yīng)1中藥毒性的普遍性和相對(duì)性2正確對(duì)待中藥的毒性3影響中藥毒性的因素4中藥毒性的現(xiàn)行狀況5中藥與西藥的配伍6前 言中藥學(xué)中醫(yī)學(xué)歷來(lái)重視中藥的毒性 神農(nóng)本草經(jīng)：毒性是分類(lèi)的依據(jù) 概括并標(biāo)示有毒無(wú)毒的性能本草害利：先言害，后言利 醫(yī)學(xué)源流論.人參論：人參殺人無(wú)過(guò)，大黃救人無(wú)功并無(wú)中藥無(wú)毒的說(shuō)法！ 1. “毒” 字的含義 毒物、毒品、毒藥 有毒（害）的、辛苦之味說(shuō)文：厚也，害也。內(nèi)經(jīng)：能毒者以厚藥，不能毒

2、者以薄藥。 傷害、痛恨、治理易師卦：毒天下（注：治也、役也） 一、中藥毒性相關(guān)術(shù)語(yǔ)釋義一、中藥毒性相關(guān)術(shù)語(yǔ)釋義 2. “毒藥” 的含義 廣義：毒藥即藥物 周禮：醫(yī)師聚毒藥以共醫(yī)事 藥治通義：總括藥餌之詞 狹義：安全性低，容易引起毒性反應(yīng)的藥物 本經(jīng)：有毒與無(wú)毒一、中藥毒性相關(guān)術(shù)語(yǔ)釋義 3. “毒性”的含義 廣義的毒性：藥物的偏性 儒門(mén)事親：凡藥有毒也，非止大毒小毒謂之毒，甘草、苦參不可不謂之毒，久服必有偏勝。 狹義的毒：藥物對(duì)人體的傷害性一、中藥毒性相關(guān)術(shù)語(yǔ)釋義 4.中毒的含義：有毒藥物引起的機(jī)體毒性反應(yīng)(藥物毒性導(dǎo)致的機(jī)體傷害) 急性中毒 慢性中毒 特殊毒性一、中藥毒性相關(guān)術(shù)語(yǔ)釋義5.不良反

3、應(yīng) 是指為了預(yù)防、診斷、治療疾病或改變?nèi)梭w的生理功能中所出現(xiàn)的不期望的有害效應(yīng)。主要包括藥物的副作用、毒性作用、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、藥物依賴(lài)性及致癌、致畸和致突變作用。中藥的不良反應(yīng)毒性。副作用變態(tài)反應(yīng)（過(guò)敏反應(yīng)）特異質(zhì)反應(yīng)致癌、致畸、致突變作用 依賴(lài)性 過(guò)度作用:藥物作用于人體所出現(xiàn)的過(guò)強(qiáng)的效應(yīng)。例如;鎮(zhèn)靜藥引起的嗜睡；降糖藥引起的低血糖。巴豆、大黃、利水滲濕藥用過(guò)量可引起劇烈地腹瀉，導(dǎo)致脫水。首劑效應(yīng): 某些藥物在開(kāi)始應(yīng)用時(shí)，由于機(jī)體對(duì)藥物作用尚未適應(yīng)，而引起的較強(qiáng)烈的反應(yīng)。大黃、人參、熟地。繼發(fā)反應(yīng):藥物作用所誘發(fā)的反應(yīng)。例如廣譜抗菌素引起菌群失調(diào)或?qū)е履承┚S生素的缺乏和二重感染；免疫

4、抑制藥降低機(jī)體的抵抗力也可引起二重感染。中藥的大黃可引起繼發(fā)性便秘。停藥綜合征:由于藥物較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用，致使機(jī)體對(duì)藥物的作用己經(jīng)適應(yīng)。而一旦停藥，則以前癥狀、體征反跳。如五味子降酶。中藥的不良反應(yīng)1.生物堿類(lèi) ：烏頭堿（烏頭、附子、雪上一枝蒿）、士的寧（馬錢(qián)子）、莨菪堿和東莨菪堿（洋金花、天仙子）、麻黃生物堿（麻黃）。2.苷類(lèi)：強(qiáng)心苷（萬(wàn)年青、北五加皮、蟾酥）、氰苷（苦杏仁、桃仁、白果、郁李仁）、皂苷：（桔梗、黃藥子、柴胡）、黃酮苷（芫花、千里光、臭梧桐）中藥的不良反應(yīng)3.萜及內(nèi)酯類(lèi)：（艾葉）4.毒蛋白類(lèi)植物類(lèi)（蒼耳子、蓖麻子、望江南、巴豆、相思子） 動(dòng)物類(lèi)（有全蝎、蜈蚣、蘄蛇、金錢(qián)白花蛇 ）中

5、藥的不良反應(yīng)5.金屬元素類(lèi) 汞類(lèi)藥（朱砂、水銀、輕粉、白降丹 ）砷類(lèi)藥 （砒石、砒霜、雄黃）鉛類(lèi)藥 （鉛、鉛粉、鉛霜、密陀僧、黑錫丹 ）鋁類(lèi)藥 （白礬、枯礬、白石脂） 中藥的不良反應(yīng)其他類(lèi) 斑蝥素 麝香酮 蟾毒配基和蟾蜍毒素 大戟醇二、中藥毒性的普遍性和相對(duì)性 1.普遍性 毒性歷來(lái)是中藥的性能之一 儒門(mén)事親：所謂毒者，以氣味之有偏也。 凡藥三分毒二、中藥毒性的普遍性和相對(duì)性 普通毒理學(xué)導(dǎo)論：藥物的任何作用，對(duì) 健康人和非適應(yīng)癥人都是具有毒作用的，在這種情況下，藥物具有毒物性質(zhì) 水中毒：人體攝入過(guò)量的水，滲透壓降低，水進(jìn)入細(xì)胞引起細(xì)胞水腫脫水低鈉癥顱內(nèi)壓增高（頭痛、嘔吐、嗜睡、呼吸與心跳減慢，嚴(yán)

6、重者昏迷甚至危及生命）二、中藥毒性的普遍性和相對(duì)性 2.相對(duì)性 素問(wèn).臟氣法時(shí)論：肝欲散，急食辛以散之，以辛補(bǔ)之，以酸瀉之。本草綱目：腎、膀胱（寒補(bǔ)熱瀉?？嘌a(bǔ)咸瀉 。臟腑苦欲補(bǔ)瀉 苦參、黃柏之補(bǔ)陰 玫瑰、香附之補(bǔ)肝偏性（性能）的相對(duì)性 人體需要時(shí)（所欲而有利）為功效，發(fā)揮治療效應(yīng)補(bǔ)藥（此時(shí)大黃亦是補(bǔ)藥） 人體不需要時(shí)（所苦而有害）為毒性，引起不良反應(yīng)瀉藥（此時(shí)人參亦是瀉藥） 病之當(dāng)服，附子、大黃、砒霜皆是至寶 ,病之不當(dāng)服，參芪、鹿茸、枸杞，均是毒藥。二、中藥毒性的普遍性和相對(duì)性 毒與能的相對(duì)性“藥以治病，因毒為能” 黃連苦寒?dāng)∥概c燥濕健胃 牛蒡子滑腸與潤(rùn)腸通便 因用藥目的而異： 檳榔行氣與驅(qū)

7、絳蟲(chóng) 洋金花止咳與麻醉止痛二、中藥毒性的普遍性和相對(duì)性2.相對(duì)性 配伍關(guān)系的相對(duì)性 相惡（拮抗）：人參與萊菔子 麻黃與石膏 相須（協(xié)同）：麻黃與桂枝 大黃與芒硝 配伍禁忌一般是相對(duì)的 勿用相惡、相反者 十八反與十九畏中藥毒性分類(lèi)有毒藥物中曼陀羅、洋金花、烏頭、附子、馬錢(qián)子等，其毒性成分多半是生物堿，主要對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有毒性作用。 洋地黃、萬(wàn)年青。蟾蜍、商陸、澤漆、蒼耳子等，其毒性成分多是苷類(lèi)，主要對(duì)循環(huán)系統(tǒng)有毒性作用。斑蝥、青娘子、商陸、生天南星、生半夏、巴豆、硫磺等，對(duì)皮膚、粘膜、肌肉等局部組織有較強(qiáng)的刺激性和腐蝕性中藥不良反應(yīng)、導(dǎo)致死亡的藥物植物類(lèi)：八角楓、萬(wàn)年青、山豆根、山慈菇、關(guān)木通、

8、烏頭類(lèi)、白果、白花丹、瓜蒂、夾竹桃、紅參、別直參、蒼耳子、苦楝子及皮、牽牛子、桃仁、黃藥子、曼陀羅、望江南子、番木鱉、番瀉葉、博落回、雷公藤、蓖麻子、藜蘆等。動(dòng)物類(lèi)：水蛭、紅娘子、斑蝥、蟾蜍、蟾酥等。礦物類(lèi)：升汞、白礬、砒霜、雄黃等。成藥類(lèi)：玉真散、何濟(jì)公、冰硼散、復(fù)方青黛片等。注射液類(lèi)：芫花、穿心蓮、黃連素等注射液。中藥不良反應(yīng)、引起中毒性、過(guò)敏性休克的藥物植物類(lèi)：巴豆、瓜蒂、杏仁、細(xì)辛、蓖麻子等。動(dòng)物類(lèi)：蜂毒。成藥類(lèi)：三七片、風(fēng)油精、云南白藥、牛黃清腦片、牛黃解毒片（丸）、正骨水、通傷丸、羚翹解毒丸等。注射液類(lèi)：人參、天麻、風(fēng)濕寧、雙黃連粉針、當(dāng)歸、當(dāng)歸寄生、肝炎靈、補(bǔ)骨脂、靈芝、魚(yú)腥草、

9、腫節(jié)風(fēng)、苦木、參麥、穿心蓮、復(fù)方丹參、柴胡、清開(kāi)靈、鹿茸精、黃連素、紫珠草等注射液。中藥不良反應(yīng)4、致癌 :有黃樟醚（茴香、細(xì)辛、肉豆蔻、胡椒等、檳榔、蜂斗菜、農(nóng)吉利、花椒、杜衡、土荊芥、石菖蒲、訶子、巴豆、續(xù)隨子、菊三七、斑蝥、槲寄生、藿香、蕨菜、鞣質(zhì)（訶子、酸橙、茶）。5、致畸與胚胎毒性 :致畸指可能造成胎兒發(fā)育不正常。胚胎毒性表現(xiàn)為在著床前后胚泡丟失而出現(xiàn)死胎?？赡茉斐缮鲜霾涣挤磻?yīng)的中藥有 :黃樟油（石菖蒲、土荊芥、桂皮、花椒、八角、細(xì)辛等）、半夏、蝙蝠葛、苦瓜、水蛭、砷及其化合物、紫杉醇、蒲黃、青蒿、甘遂、白果、砒石、雄黃、朱砂、密陀僧、磁石、代赭石、桃仁、苦杏仁等。有些中成藥有抗生育

10、或催產(chǎn)作用 ,也應(yīng)注意。中藥不良反應(yīng)6、致突變 :致突變反映生物遺傳物質(zhì)（）發(fā)生了突然的根本性改變而言 ,有此類(lèi)作用的中藥有 :雷公藤、昆明山海棠、半夏、大黃、石菖蒲、洋金花、板藍(lán)根、馬兜鈴、喜樹(shù)、花椒、山慈菇、紅花、槐花、桂皮、桂枝、羌活、茵陳蒿等中藥不良反應(yīng)發(fā)生特殊性不良反應(yīng)的藥物植物類(lèi)：人參引起色素沉著，大黃致大皰性皮疹，土荊芥油致耳聾 ,山豆根致嚴(yán)重基底節(jié)軟化 ，天南星致癔病，五加皮致多發(fā)性神經(jīng)炎、視神經(jīng)乳頭炎，蘭花草（野薄荷）引起免疫性溶血性貧血，竹黃引起日光性皮炎，肉桂引起排尿困難，芫花引起急性胃擴(kuò)張 ，何首烏引起瘧疾樣寒熱，皂莢引起溶血性貧血，金果欖引起膽汁郁積，細(xì)辛引起急性心衰

11、，獨(dú)活引起失音，桑椹子引起出血性腸炎，黃芪引起劇烈肢痛，番瀉葉引起腸穿孔，朝鮮人參引起低血鉀，紫金牛引起黃皮病，葛花引起抽搐，蓖麻子引起多發(fā)性神經(jīng)炎，,藏紅花引起脫發(fā)等。中藥不良反應(yīng)發(fā)生特殊性不良反應(yīng)的藥物動(dòng)物類(lèi)：全蝎引起大皰性表皮壞死松解癥，蟾酥引起角膜潰瘍等。礦物類(lèi)：朱砂內(nèi)服致剝脫性皮炎 ,輕粉煙熏致表皮壞死松解癥，一掃光（鉛）外用致癲癇樣發(fā)作，皮膚接觸，液態(tài)汞致血尿等。注射液類(lèi)：丹參注射液引起流產(chǎn)，靈芝注射液引起腦炎，魚(yú)腥草注射液引起大皰性表皮松解、萎縮型皮炎等。中藥不良反應(yīng)、對(duì)各臟器或系統(tǒng)的損害 :肝損害 :包括損害肝功能、引發(fā)藥物性黃疸或中毒性肝炎、肝腫瘤等。如斑蝥、黃藥子、千里光、

12、朱砂、蒼耳子、菊三七、金果欖、苦楝（子及根皮）、四季青、石蒜、野百合、草烏、山慈菇、農(nóng)吉利、關(guān)木通、艾葉、貫眾、蛇莓、蓖麻子、天花粉、大黃、麻黃、何首烏、密陀僧、菊三七、雷公藤何首烏、地榆、丁香、天花粉、輕粉、海藻、貫眾、芫花、常山、望江南子、喜樹(shù)、鴉膽子、五倍子、白及、防己、青黛、地榆、紅娘子、石榴皮、肉豆蔻等。中藥不良反應(yīng)腎損害 :損害腎功能 ，甚至造成腎功能衰竭。如關(guān)木通、雷公藤、昆明山海棠、巴豆、馬兜鈴、蒼耳子、砒霜、雄黃、朱砂、蜈蚣、全蝎、蜂毒、斑蝥、廣防己、厚樸、土貝母、土荊芥、苦楝皮、牽牛子、天花粉、鴉膽子、白頭翁、蘆薈、使君子、蓖麻子、山慈菇、野百合、土牛藤、金櫻根、尋骨風(fēng)、海

13、馬、細(xì)辛、桂皮、鐵腳威靈仙、益母草、魚(yú)膽、草烏、厚樸、相思子、望江南子、千年健、北豆根、蛇膽、蘆薈、使君子、大楓子等。中藥不良反應(yīng)致心律失常 :有烏頭、附子、夾竹桃、冰涼花、馬桑、博落回、紫金龍、甘草、紫胡及人參注射液等。中成藥有六神丸、小活絡(luò)丹、大活絡(luò)丹等。 引起神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)馬錢(qián)子，紅茴香等可致癲癇；雄黃可引起意識(shí)障礙；六月雪、山豆根可損害錐體外系；含烏頭堿的中藥如草烏、川烏、附子、雪上一支蒿可導(dǎo)致感覺(jué)異常，出現(xiàn)口唇、四肢、以致全身的麻木，含山莨菪堿的有毒中藥如洋金花、天仙子、曼陀羅等，均可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)先興奮、后抑制的功能改變。三、正確對(duì)待中藥的毒性 三、正確對(duì)待中藥的毒性 三、正

14、確對(duì)待中藥的毒性 1. 防止兩種片面性減量療效難以保證 （1） 隨意降低所謂有毒藥的用量 砒石：12mg 附子：13g 細(xì)辛 三、正確對(duì)待中藥的毒性（2）.盲目增大所謂無(wú)毒藥的用量引起中毒 人參：40g致死 白鮮皮：過(guò)量引起肝損傷 地榆：全身運(yùn)用，引起藥物性肝炎 統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù) 發(fā)生中毒反應(yīng)報(bào)道的中藥112種 本草綱目未言有毒者30種 中國(guó)藥典未言有毒者21種 全國(guó)中草藥匯編未言有毒者18種三、正確對(duì)待中藥的毒性（3）炮制 無(wú)毒藥火候不及何首烏、熟地 有毒藥火候太過(guò)烏頭、半夏三、正確對(duì)待中藥的毒性 2.牢記有毒觀念 盡量無(wú)毒應(yīng)用 神農(nóng)本草經(jīng)：毒藥治病，先起如黍粟，病去即止，不去倍之，不去十之，取去為

15、度。 黃帝內(nèi)經(jīng)：大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；無(wú)毒治病，十去其九。谷肉果菜，食養(yǎng)盡之；無(wú)使過(guò)之，傷其正也。藥療不如食療 有病不治常得中醫(yī) 腫瘤的化療、放療？三、正確對(duì)待中藥的毒性 3.重視毒藥的特殊醫(yī)療作用 附子：回陽(yáng)救逆 升藥：化腐生肌 硫黃：殺疥蟲(chóng) 馬錢(qián)子：振陽(yáng)起痿 砒霜：攻毒療腫瘤 土荊皮：殺蟲(chóng)療癬三、正確對(duì)待中藥的毒性 4. 不忘毒性的再評(píng)價(jià) （1）無(wú)毒藥未必?zé)o毒：何首烏、山豆根、遠(yuǎn)志、白鮮皮 （2）有毒藥未必有毒：法半夏、雷丸、蘄蛇、 （朱砂）、(半夏)、（艾葉）、（人參）如天花粉的引產(chǎn)作用，千里光、陽(yáng)起石等的致癌作用，百合、萱草致畸作用， 慢性毒性認(rèn)識(shí)

16、薄弱三、正確對(duì)待中藥的安全性 5.幾件中藥安全事件的反思 （1）關(guān)木通事件尊重歷史品種 重視臨床報(bào)道 （2）青木香事件了解古今名實(shí)變遷 本草經(jīng)集注：木香 一名青木香 肘后方：馬兜鈴根 廣濟(jì)方：乞力伽丸 局方蘇合香丸（青木香？） 新修本草：兜鈴根、獨(dú)行根 土青木香 本草蒙筌：土青木香 青木香 蘇合香丸 冠心蘇合丸 5.幾件中藥安全事件的反思（3）魚(yú)腥草注射液事件輔料安全事件！ （4）銀翹VC片事件西藥安全事件！ 過(guò)敏86%、胃腸反應(yīng)12.5%撲熱息痛的不良反應(yīng) 銀翹VC片中撲熱息痛200mg/次 西藥撲熱息痛500mg/次 應(yīng)該警告誰(shuí)不安全 ？ 5.幾件中藥安全事件的反思 （5） 超量與不良反應(yīng)

17、（火麻仁、肉桂、丁香、薏苡仁、冬蟲(chóng)夏草、天花粉.）“藥弗瞑眩，厥疾勿瘳”解表藥、大黃、馬錢(qián)子 類(lèi)似阿托品化。金匱要略烏頭湯，服藥后的效果要法度：“不知，盡服之”服后唇舌微覺(jué)麻木為“知”，“不知”如無(wú)此感覺(jué)，則盡服之。 （6）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的思考？ 規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)-龍膽瀉肝丸 新藥臨床觀察安全性指標(biāo)的思考 ？ 應(yīng)因方藥而異 5.幾件中藥安全事件的反思（7）藥典規(guī)定用量的思考？ 不合慣例 有弊無(wú)利-導(dǎo)致人為“事件”！（8）英國(guó)對(duì)中藥“最嚴(yán)厲調(diào)查”的思考？ 起因： 2019年4起不良反應(yīng) 蘆薈膠囊汞超標(biāo)1.17萬(wàn)倍 何首烏肝損害 黑升麻-用于更年期 小白菊-退燒 假藥！中藥？5.幾件中藥安全事件的反思所謂“中

18、藥安全性事件”大多是不公正的！ 藥監(jiān)、媒體發(fā)布藥品安全警告應(yīng)該注意科學(xué)性 王老吉風(fēng)波的啟示5.幾件中藥安全事件的反思08年的“512”，王老吉一擲億金為四川震區(qū)人民捐款而在國(guó)內(nèi)迅速走紅，得到網(wǎng)民的大力支持；一年后，王老吉因一棵草再次成為焦點(diǎn)重慶和杭州的2名自稱(chēng)長(zhǎng)期飲用王老吉涼茶的消費(fèi)者，分別出現(xiàn)頭暈和胃潰瘍現(xiàn)象，原因可能是王老吉涼茶中添加了一味中藥材“夏枯草”。而夏枯草等成分不在衛(wèi)生部公布的允許食用中藥材之列。中藥注射劑安全性誰(shuí)負(fù)責(zé)？2019年2019年全國(guó)中藥ADR報(bào)告中，注射劑在品種上占32.1%，靜脈給藥引起的不良反應(yīng)卻最多，占78.2%。2019年中藥不良反應(yīng)報(bào)告病例數(shù)占全部藥品不良反

19、應(yīng)報(bào)告總數(shù)14%,而中藥注射劑導(dǎo)致的藥品不良反應(yīng)報(bào)告占75%。 如雙黃連（08）、茵枝黃注射液（09）、魚(yú)腥草注射液（05）、刺五加注射液（08） 原因：注射劑成分和組方比較復(fù)雜，制備工藝欠成熟，并與在制備和儲(chǔ)存過(guò)程中不溶性微粒和PH值是否穩(wěn)定有關(guān)四、影響中藥毒性的因素劑量大小對(duì)證與否品種真?zhèn)钨|(zhì)量?jī)?yōu)劣 炮制 制劑 劑型 給藥 配伍 體質(zhì) 差異配伍減毒的機(jī)制研究如：有實(shí)驗(yàn)表明附子與炙甘草、白芍、干姜配伍，由于含有脂肪酸成分，易發(fā)生脂交換反應(yīng)，使毒性較大的雙酯型生物堿轉(zhuǎn)化為毒性小的脂型生物堿； 與大黃配伍，藥物所含大分子鞣酸成分與附子中的雙酯型生物堿絡(luò)合生成難溶于水的復(fù)合物，使雙酯型生物堿的含量降

20、低，達(dá)到減毒的目的 。 配伍減毒的機(jī)制研究蒼耳子的肝毒作用機(jī)制是抑制了機(jī)體內(nèi)源性自由基清除系統(tǒng)的酶系和非酶系，引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化作用，并形成脂質(zhì)過(guò)氧化物，從而引起細(xì)胞損傷，而配伍黃芪后，因其具有抗自由基作用可以在一定程度內(nèi)降低MDA(丙二醛)的含量，且可提高GSH-PX（谷胱甘肽過(guò)氧化物酶 ）和GST（谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶 ）的活力，從而降低其對(duì)肝臟的毒性作用。 配伍減毒的機(jī)制研究 甘草明顯誘導(dǎo)了肝微粒體細(xì)胞色素CYP2E1的酶活性，誘導(dǎo)CYP2E1的酶活性說(shuō)明甘草能增加某些前致癌物轉(zhuǎn)化為致癌物的概率，而海藻，特別是大戟、芫花本身是有毒中藥，是否存在前致癌物，成為判斷是否屬于配伍禁忌的關(guān)鍵。若確實(shí)存在著致癌前體，那么甘草可促進(jìn)海藻、大戟、芫花中所含前致癌物轉(zhuǎn)化為致癌物，甘草與海藻、大戟、芫花屬配伍禁忌的理論就有其科學(xué)依據(jù)。 不同比例人參和藜蘆配伍，煎煮液中的人參皂苷的含量下降而藜蘆生物堿的含量上升，從人參藥理活性方面考，