藥物化學(xué)及藥物合成反應(yīng)實驗指導(dǎo)書

1、.PAGE 1藥物化學(xué)及藥物合成反響實驗指導(dǎo)書供藥學(xué)、制藥工程、藥劑、藥學(xué)專升本、藥學(xué)?？?、藥分?？茖I(yè)用藥物化學(xué)-制藥工程教研室編寫中醫(yī)學(xué)院自編前言 我國參加世界貿(mào)易組織WTO以來，制藥行業(yè)迎來難得的開展機(jī)遇，也面臨著前所未有的挑戰(zhàn)。我國的藥物研究正經(jīng)歷著一個從仿制為主到創(chuàng)制新藥為主的歷史性轉(zhuǎn)變時期，如何抓住機(jī)遇，順利實現(xiàn)這個歷史性轉(zhuǎn)變，關(guān)鍵在于創(chuàng)新型人才的培養(yǎng)。藥物化學(xué)是藥學(xué)類各專業(yè)和制藥工程專業(yè)重要的專業(yè)課，也是一們實驗性很強(qiáng)的課程，在藥學(xué)類創(chuàng)新型人才培養(yǎng)方面發(fā)揮著重要作用。中醫(yī)學(xué)院藥物化學(xué)-制藥工程教研室積極探索藥物化學(xué)與藥物合成反響實驗課教學(xué)改革，并依據(jù)藥物化學(xué)及藥物合成反響教學(xué)大綱

2、的要求編定了本實驗指導(dǎo)用書，目的是通過實驗加深理解藥物化學(xué)的根本理論和根本知識，掌握合成藥物的根本方法，掌握對藥物進(jìn)展構(gòu)造改造與修飾的根本方法，了解拼合原理在藥物化學(xué)中的應(yīng)用，進(jìn)一步穩(wěn)固有機(jī)化學(xué)實驗的操作技術(shù)及有關(guān)理論知識，培養(yǎng)學(xué)生理論聯(lián)系實際的作風(fēng)，實事，嚴(yán)格認(rèn)真的科學(xué)態(tài)度與良好的工作習(xí)慣。在實驗指導(dǎo)用書的編寫中，介紹了藥物的綠色合成容和文獻(xiàn)來源，安排了一些中藥有效成分的合成，以及中藥活性物質(zhì)的構(gòu)造修飾與改造容，充分表達(dá)了中醫(yī)藥院校的特色和實用性。 本實驗指導(dǎo)用書由三局部組成，第一局部介紹了實驗室的平安常識和根本知識；第二局部介紹了十六個藥物合成和中藥有效提取、合成及構(gòu)造改造與修飾容；第三局

3、部為附錄介紹了生產(chǎn)工藝中防止使用和限制使用的溶劑和局部與藥物化學(xué)或合成相關(guān)的文獻(xiàn)來源，供實際工作中參考使用。 本實驗教材是藥化化學(xué)-制藥工程教研室教學(xué)經(jīng)歷的集體總結(jié)，限于水平，難免有誤，我們要在使用過程中不斷總結(jié)經(jīng)歷，收集反映，以便進(jìn)一步修正提高。 中醫(yī)學(xué)院藥物化學(xué)-制藥工程教研室2021年12月目錄第一局部實驗須知一、實驗室平安二、化學(xué)藥品、試劑的存儲及使用三、廢品的銷毀四、實驗室中一般本卷須知五、實驗記錄和實驗報告第二局部實驗工程一、苯妥英的制備二、貝諾酯的制備三、磺胺醋酰鈉的制備四、對羥基苯乙酮的制備五、桂皮酰哌啶的制備六、煙酸的制備七、香豆素-3-羧酸的合成八、苯佐卡因的合成九、1,4

4、-二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的綠色合成十、阿司匹林的合成十一、哌嗪枸櫞酸鹽的合成十二、阿酸哌嗪鹽的合成十三、氟哌酸的合成十四、去甲斑蝥素中間體的合成十五、苦參生物堿的提取十六、氧化苦參堿的化學(xué)合成附錄一：生產(chǎn)工藝中防止使用和限制使用的溶劑附錄二：局部與藥物化學(xué)或合成相關(guān)的文獻(xiàn)來源第一局部實驗須知實驗室平安藥物化學(xué)及藥物合成反響和有機(jī)化學(xué)一樣是一門實踐性很強(qiáng)的學(xué)科，因此，在進(jìn)入實驗室工作之前，希望參加實驗者必須對實驗課程的容，要有充分的準(zhǔn)備，而且要通曉實驗室的一些根本規(guī)則，遵守實驗室平安操作須知，才能防止可能發(fā)生的一些危險情況。一眼睛平安防護(hù)在實驗室中，眼睛是最容易受到傷害的。飛濺出的腐蝕性化學(xué)藥品

5、和化學(xué)試劑，進(jìn)入眼睛會引起灼傷和燒傷；在操作過程中，濺出的碎玻璃片或*些固體顆粒，也會使眼睛受到傷害；更有甚者，有可能發(fā)生的爆炸事故，更容易使眼睛受到損傷。因此在實驗室中，最重要的是要佩戴適宜的護(hù)目鏡。護(hù)目鏡一般是有機(jī)玻璃的，并有護(hù)眶，可以遮擋住整個眼睛。為了平安起見，在進(jìn)入實驗室后要養(yǎng)成戴護(hù)目鏡的習(xí)慣。一旦有化學(xué)藥品或酸、堿液濺入眼睛，應(yīng)趕快用大量的水沖洗眼睛和臉部，并趕快到最近的醫(yī)院進(jìn)展治療。如有固體顆?；蛩椴ＡнM(jìn)入眼睛，請切記不要揉眼睛，立即去有關(guān)醫(yī)院進(jìn)展治療。二預(yù)防火災(zāi)有機(jī)藥物合成實驗中，由于經(jīng)常使用揮發(fā)性強(qiáng)的、易燃性的各種有機(jī)試劑或溶劑，最容易發(fā)生的危險就是火災(zāi)。因此在實驗室中應(yīng)嚴(yán)格

6、遵守實驗室的各項規(guī)章制度，從而預(yù)防火災(zāi)的發(fā)生。在實驗室或?qū)嶒灅侵浦刮鼰?。實驗室中使用明火時應(yīng)考慮周圍的環(huán)境，如周圍有人使用易燃易爆溶劑時，應(yīng)禁用明火。一旦發(fā)生火災(zāi)，不要驚慌，須迅速切斷電源、熄滅火源，并移開易燃物品，就近尋找滅火器材，撲滅著火。如容器中少量溶劑著火，可用石棉網(wǎng)、濕抹布或玻璃蓋住容器口，撲滅著火；其他著火，如有機(jī)溶劑著火，應(yīng)采用干粉滅火器進(jìn)展撲滅，并立即報告有關(guān)部門或打119火警報警。在實驗中，萬一衣服著火了，切勿奔跑，否則火借風(fēng)勢會越燒越烈，可就近找到滅火噴淋器或自來水龍頭，用水沖淋使火熄滅。三割傷、燙傷和試劑灼傷的處理割傷遇到割傷時，如無特定的要求，應(yīng)用水充分清洗傷口，并取出

7、傷口中的碎玻璃或殘留固體，用無菌的繃帶或創(chuàng)口貼進(jìn)展包扎、保護(hù)。大傷口應(yīng)注意壓緊傷口或主血管，進(jìn)展止血，并急送醫(yī)院進(jìn)展處理。燙傷因火焰或因觸及灼熱物體所致的小圍的輕度燙傷、燒傷，可通過立即將受傷部位浸入冷水或冰水中約5 min以減輕疼痛。重度的大圍的燙傷或燒傷應(yīng)立即去醫(yī)院進(jìn)展救治?；瘜W(xué)試劑灼傷對于不同的化學(xué)試劑灼傷，處理方法不一樣。1酸立即用大量水沖洗，再用3%5%NaHCO3溶液淋洗，最后用水沖洗1015 min。嚴(yán)重者將灼傷部位拭干包扎好，到醫(yī)院治療。2堿立即用大量水沖洗，再用2%醋酸溶液或1%硼酸溶液沖洗，以中和堿，最后再用水沖洗1015 min。嚴(yán)重時處理同上。3溴立即用大量水沖洗，再用

8、10%硫代硫酸鈉溶液淋洗或用濕的硫代硫酸鈉紗布覆蓋灼傷處，至少3h。4有機(jī)物用酒精擦洗可以除去大局部有機(jī)物。然后再用肥皂和溫水洗滌即可，如果皮膚被酸等有機(jī)物灼傷，將灼傷處浸在水中至少3 h，然后請醫(yī)生處理。四中毒預(yù)防有毒物質(zhì)濺入口未咽下者應(yīng)立即吐出，用大量水沖洗口腔。如已吞下，應(yīng)根據(jù)毒物性質(zhì)進(jìn)展解毒，并立即送有關(guān)醫(yī)院救治。刺激性及神經(jīng)性毒物中毒，先用牛奶或雞蛋使之沖淡或緩和，再設(shè)法催吐，使誤入口中的毒物吐出，并送醫(yī)院救治。吸入氣體中毒者，將中毒者移至室外通風(fēng)處，解開衣領(lǐng)或紐扣，使其呼吸新鮮空氣，必要時實施人工呼吸。二、化學(xué)藥品、試劑的存儲及使用化學(xué)藥品的貯存一般實驗室中不應(yīng)存儲過多的化學(xué)藥品和

9、試劑，應(yīng)實行需要多少，領(lǐng)用多少的原則。在大多數(shù)情況下，實驗室所用的化學(xué)藥品都存儲在玻璃瓶中，高粘度的液體放在廣口瓶中，一般性液體存放在細(xì)頸瓶中，NaOH和KOH溶液保存在帶橡皮塞或塑料塞的瓶中。對于能夠與玻璃發(fā)生反響的化合物如HF，則使用塑料或金屬容器，堿金屬放在煤油中，黃磷則以水覆蓋。對光敏感的物質(zhì)，包括醚在，都有形成過氧化物的傾向，在光線的作用下更是如此，應(yīng)將它們貯藏在棕色玻璃瓶中。對產(chǎn)生毒性或腐蝕性蒸氣的物質(zhì)如溴、發(fā)煙硫酸、鹽酸、氫氟酸建議放在通風(fēng)櫥專門的地方。少量對潮氣和空氣敏感的物質(zhì)常密封貯存于玻璃安瓿中。*些毒品如氰化物、砷及其化合物等應(yīng)按有關(guān)部門的規(guī)定進(jìn)展保管和貯存?；瘜W(xué)藥品使用

10、中的本卷須知有機(jī)溶劑具有易燃和有毒兩個特點。易燃的有機(jī)溶劑特別是低沸點易燃溶劑在室溫時有較大的蒸氣壓，當(dāng)空氣中混雜易燃有機(jī)溶劑的蒸氣到達(dá)*一極限時，遇有明火即發(fā)生燃燒爆炸。而且有機(jī)溶劑蒸氣都較空氣的密度大，會沿著桌面或地面漂移至較遠(yuǎn)處，或沉積在低洼處。因此，在實驗室中用剩的火柴梗切勿亂丟，以免引起火災(zāi)。也不要將易燃溶劑倒入廢物缸中，更不能用開口容器盛放易燃溶劑。有機(jī)溶劑以較為隱蔽的方式產(chǎn)生對人體的毒害，在使用中應(yīng)注意最大限度地減少與有機(jī)溶劑的直接接觸，不要掉以輕心。實驗室應(yīng)充分通風(fēng)。在正規(guī)、小心操作下，有機(jī)溶劑不致造成任何安康問題。操作有毒試劑和物質(zhì)時，必須戴橡皮手套或一次性塑料手套，操作后立

11、即洗手。注意切勿讓有毒物質(zhì)接觸五官或傷口。三、廢棄物的處理碎玻璃和其他銳角的廢物不要丟入廢紙簍或類似的盛器中，應(yīng)該使用專門的廢物箱。不要把任何用剩的試劑倒回試劑瓶中，因為其一會對試劑造成污染，影響他人的實驗；其二由于操作的疏忽導(dǎo)致錯誤引入異物，有時會發(fā)生劇烈的化學(xué)反響甚至?xí)鸨?。危險的廢品，如會放出毒氣或能夠自燃的廢品活性鎳、磷、堿金屬等，決不能丟棄在廢物箱或水槽中。不穩(wěn)定的化學(xué)品和不溶于水或與水不混溶的溶液也制止倒入下水道，應(yīng)將它們分類集中后處理。對能與水混溶，或能被水分解或腐蝕性液體，倒掉處理時，必須用大量的水沖洗。金屬鉀或鈉的殘渣應(yīng)分批小量地加到大量的醇中予以分解操作時戴防護(hù)目鏡。四

12、、實驗室中一般本卷須知1、實驗進(jìn)展之前，應(yīng)當(dāng)認(rèn)真預(yù)習(xí)有關(guān)實驗容，了解根本原理和方法。2、應(yīng)嚴(yán)格按照實驗步驟進(jìn)展操作，實驗進(jìn)展中，必須思想集中，認(rèn)真觀察反響是否正常，不得擅自離開。3、養(yǎng)成及時記錄的良好習(xí)慣，記錄觀察到的現(xiàn)象、結(jié)果等寫出實驗報告。4、藥品試劑必須嚴(yán)格按規(guī)定定量取用，取出的藥品試劑不可再倒回原瓶中，以免帶入雜質(zhì)。取用完畢，應(yīng)立即蓋上瓶塞，歸復(fù)原處。5、遵從教師指導(dǎo)，注意平安，發(fā)生意外事故，立即報告教師。6、保持實驗室整潔、枯燥，做到桌面、地面整潔。實驗完畢，及時洗凈儀器，整理實驗室，關(guān)水、電。五、實驗記錄和報告做好實驗記錄和實驗報告是每一個科研人員必備的根本素質(zhì)。實驗記錄應(yīng)記在專門

13、的實驗記錄本上，實驗記錄本應(yīng)有連續(xù)頁碼。所有觀察到的現(xiàn)象、實驗時間、原始數(shù)據(jù)、操作和后處理方法、步驟均應(yīng)及時、準(zhǔn)確、詳細(xì)地記錄在實驗記錄本上，并簽名，以保證實驗記錄的完整性、連續(xù)性和原始性。將實驗情況記錄在便條紙、餐巾紙、紙巾等容易失落或損失的地方的任何做法都是錯誤的。在做實驗前，對所做的實驗應(yīng)該充分做好預(yù)習(xí)工作。預(yù)習(xí)工作包括反響的原理，可能發(fā)生的副反響、反響機(jī)理、實驗操作的原理和方法，產(chǎn)物提純的原理和方法，本卷須知及實驗中可能出現(xiàn)的危險及處置方法，應(yīng)給出詳細(xì)的報告。同時還要了解反響中化學(xué)試劑的化學(xué)計量和用量，對化學(xué)試劑和溶劑的理化常數(shù)等要記錄在案以便查詢。實驗記錄格式：實驗日期：天氣：溫度：

14、濕度：實驗題目：實驗人：實驗?zāi)康模憾⒎错懺矸错懛匠淌剑豪缛?、投料比化學(xué)試劑規(guī)格AAR or CPBAR or CP分子量FW投料量g摩爾數(shù)mol四、實驗操作步驟五、實驗現(xiàn)象及監(jiān)控記錄六、實驗結(jié)果產(chǎn)品g，收率。m.p. 。光譜數(shù)據(jù)及編號。七、分析討論小結(jié)。第二局部實驗工程實驗一、苯妥英鈉(Phenytoin Sodium)的合成苯妥英鈉(Phenytoin Sodium), 化學(xué)名為5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽，又名大倫丁鈉(Dilantin Sodium)。為乙酰脲類抗癲癇藥物。它抗驚厥作用強(qiáng)，雖然毒性較大，并有致畸形的副作用，但仍是控制癲癇大發(fā)作和局部性發(fā)作的首選藥物，但對癲

15、癇小發(fā)作無效。本品為白色粉末，無臭，味苦，微有引濕性。在空氣中漸漸吸收CO2，轉(zhuǎn)化成苯妥英。苯妥英鈉的化學(xué)構(gòu)造式：分子式：C15H11N2NaO2，分子量：274.25。一、實驗?zāi)康?. 掌握安息香縮合反響的根本原理和操作方法。2. 熟悉乙酰脲環(huán)合原理和操作。3. 了解苯妥英合成的根本路線。二、實驗容1.二苯乙醇酮的制備2.二苯乙二酮的制備3.苯妥英鈉的制備三、實驗原理苯妥英通常用苯甲醛為原料，經(jīng)安息香縮合，生成二苯乙醇酮，隨后氧化為二苯乙二酮，再在堿性醇液中與脲縮合、重排制得。四、實驗材料與設(shè)備1.實驗設(shè)備、儀器圓底燒瓶100ml、三頸燒瓶、球形冷凝管、布氏漏斗、抽濾瓶、循環(huán)水真空泵、2.實

16、驗材料、試劑苯甲醛、VitB1鹽酸鹽、95%乙醇、65%68%硝酸、尿素、鹽酸，NaOH。五、實驗步驟1.安息香縮合【注1】在200ml圓底燒瓶中參加VitB1鹽酸鹽3.6g、12ml蒸餾水和30mL 95%乙醇，塞住瓶口，不時搖動，待VitB1鹽酸鹽溶解后，放在冰浴中冷卻。10分鐘后，將2 mol/L氫氧化鈉溶液10 mL參加圓底燒瓶中，充分搖動后立即參加苯甲醛20mL，混合均勻，然后在圓底燒瓶中加攪拌子，上面加冷凝管，放水浴中攪拌并加熱回流，水浴溫度控制在6075之間，回流1小時后加熱到8090再回流1小時。反響液呈橘紅色均相溶液，冷卻反響物至室溫，抽濾得淺黃色晶體，冷水洗，抽干得粗品供下

17、步使用。2.二苯基乙二酮的制備取8.5g粗制的安息香于50m1或100ml圓底燒瓶中，加10ml濃硝酸，安裝回流冷凝器以及氣體吸收裝置，在沸水浴上加熱，如果反響器太小，攪拌子不能正常攪拌，需參加沸石并隨時振搖，直至二氧化氮氣體逸去完全約2小時，趁熱傾出反響物至盛有200 ml冷水的燒瓶中，不斷攪拌，直至油狀物結(jié)晶成為黃色固體，抽濾，用水充分洗去HNO3可用pH試紙測量判斷，枯燥得二苯基乙二酮，m.p. 8992(純二苯基乙二酮的m.p. 95)。3.苯妥英的制備將二苯基乙二酮粗品8g，尿素3g置于150 mL圓底燒瓶中，參加15%氫氧化鈉溶液25mL，95%乙醇40 mL，回流1小時后傾入30

18、0mL冷水中，放置半小時待沉淀完全，濾去黃色的二苯乙炔二脲沉淀，濾液用15%鹽酸酸化至沉淀完全析出，抽濾得白色苯妥英，如果產(chǎn)品顏色較深，應(yīng)重新溶于堿液后，加活性碳煮沸10 min左右，冷卻后，再酸化得白色針狀結(jié)晶，mp：295298。將苯妥英混懸于4倍水中，水浴上溫?zé)嶂?0，攪拌下滴加20%NaOH溶液至全溶，加活性碳少許，加熱5 min，趁熱抽濾，放冷，析出結(jié)晶如濾液析不出結(jié)晶，可加氯化鈉至飽和，抽濾，少量冰水洗滌，枯燥得苯妥英鈉，稱重，計算收率。六、本卷須知1.苯甲醛極易氧化，長期放置有苯甲酸析出，本實驗苯甲醛中不能含苯甲酸，因此臨用前需蒸餾。2.副產(chǎn)物二苯乙炔二脲的生成構(gòu)造式如下：3.硝

19、酸氧化時，有大量NO2逸出，必須用導(dǎo)管導(dǎo)入NaOH溶液中吸收。七、實驗報告容寫出實驗?zāi)康?、原理、所用儀器及型號，記錄實驗過程、現(xiàn)象及結(jié)果，并進(jìn)展分析與討論。八、思考題1.安息香縮合反響的反響液，為什么自始至終要保持堿性.2.形成乙酰脲時，產(chǎn)生的副產(chǎn)物是什么.3.苯妥英能溶于NaOH溶液中的原因是什么.注1：通常將生成的二苯乙醇酮稱為安息香，所以這一類反響也稱為安息香縮合反響。早些年此反響的催化劑是氰化鉀或氰化鈉，由于氰化物是劇毒物，如果使用不當(dāng)會有危險性，本實驗使用維生素B1作催化劑，其特點在于原料易得、無毒、反響條件溫和，而且產(chǎn)率也比較高。創(chuàng)新實驗設(shè)計：二苯基乙二酮的非硝酸氧化法合成將同學(xué)分

20、組，安排學(xué)生查閱文獻(xiàn)，設(shè)計不同的氧化方法，合成二苯基乙二酮，并比較各氧化方法之間的收率，熔點，產(chǎn)品純度以及三廢污染情況的差異，最終得出最正確合成工藝條件。1. FeCl3.6H2O為氧化劑的合成在裝有球形冷凝器的250 mL圓底燒瓶中，依次參加FeCl3.6H2O14 g，冰醋酸15 mL，水6 mL及沸石一粒，在石棉網(wǎng)上直火加熱沸騰5 min。稍冷，參加安息香2.5 g及沸石一粒，加熱回流50 min。稍冷，加水50 mL及沸石一粒，再加熱至沸騰后，將反響液傾入250 mL燒杯中，攪拌，放冷，析出黃色固體，抽濾。結(jié)晶用少量水洗，枯燥，得粗品，測熔點，計算收率。2. NaNO2/(CH3CO)

21、2O為氧化體系的合成在250 mL圓底燒瓶中，參加安息香10.6 g， NaNO210.8 g及醋酐30 g，在冰水浴冷卻下，攪拌反響30 min，加水200 mL溶解未反響的NaNO2，抽濾,水洗滌至中性，枯燥，得二苯基乙二酮，測熔點，計算收率。3. Cu(OAc)2.H2O/NH4NO3/AcOH為氧化體系的合成在反響瓶中參加Cu(OAc)2.H2O (0.14 g, 7 mmol)、NH4NO3 (6 g, 76 mmol)及安息香 (12.8 g, 60 mmol)和80%的AcOH溶液 (45 mL)，攪拌下，回流反響1.5 h后，冷卻，抽濾，得黃色針狀結(jié)晶，母液參加95%乙醇 (4

22、 mL)可再得局部晶體，合并結(jié)晶，用無水乙醇重結(jié)晶，枯燥，得二苯基乙二酮純品，測熔點，計算收率。創(chuàng)新實驗設(shè)計：正交設(shè)計法優(yōu)選苯妥英合成工藝正交設(shè)計法是優(yōu)化合成工藝常用的方法之一。由于正交設(shè)計法是基于數(shù)理統(tǒng)計原理來科學(xué)合理地安排實驗，并按一定規(guī)律分析處理實驗結(jié)果，從而能夠較快地找到工藝的最正確條件，且具有可判斷諸多因素中何種影響因素是主要因素，以及判斷影響因素之間的相互影響情況等優(yōu)點。本實驗采用正交設(shè)計法對苯妥英合成最后一步即二苯乙二酮與尿素縮合進(jìn)展工藝優(yōu)選，選取三個因素進(jìn)展實驗，即尿素參加量配料比A，堿NaOH濃度(B)和反響時間(C)，并確定了它們的實驗水平A: 1g，2g；B: 10% ,

23、 15%；C:60min，80min。實驗?zāi)康氖强疾煲蜃覣，B，C對苯妥英收率有什么影響，并確定最正確工藝條件；進(jìn)一步了解雜環(huán)的合成方法。實驗步驟為：將二苯乙二酮聯(lián)苯甲酰2g，尿素g置于150mL園底燒瓶中，參加NaOH溶液25mL，95%乙醇40mL，回流min后傾入300mL冷水中，放置半小時待沉淀完全，濾除黃色的二苯乙炔二脲副產(chǎn)物沉淀。濾液用15鹽酸酸化至沉淀完全析出，抽濾得白色苯妥英，如果產(chǎn)品顏色較深，應(yīng)重溶于堿液，再酸化得白色針狀結(jié)晶，mp：295298。枯燥稱重，計算產(chǎn)率。L8(27)正交實驗方案及結(jié)果表實驗號操作組號尿素(A)/g堿量B/時間C/ min收率/%11， 9，17，

24、251106022，10，18，261108033，11，19，271156044，12，20，281158055，13，21，292106066，14，22，302108077，15，23，312156088，16，24，3221580K1K2R對實驗結(jié)果進(jìn)展極差分析和方差分析，確定最正確工藝，并解釋原因。實驗二、磺胺醋酰鈉的制備磺胺是臨床上應(yīng)用最早的磺胺類抗菌藥，但水溶性小，不便應(yīng)用，磺胺分子中的磺酰氨基近乎中性。雖可與NaOH成鹽而水溶性增大，但極易水解，水溶液呈強(qiáng)堿性，也不能應(yīng)用于臨床，如果將磺酰氨基進(jìn)一步?；?，酸性增強(qiáng)，成鈉鹽后，水解性減低，堿性減弱，能在臨床上應(yīng)用，乙?；漠a(chǎn)物為磺

25、胺醋酰。其鈉鹽近中性，可配成滴眼劑使用。一、實驗?zāi)康?.了解磺胺醋酰合成的根本路線.2.熟悉pH、溫度等條件在藥物合成中的重要性.3.掌握利用理化性質(zhì)的差異來別離純化產(chǎn)品的方法.二、實驗容磺胺醋酰的制備及產(chǎn)品的別離純化。三、實驗原理在堿性條件下以磺胺為原料與乙酸酐反響，磺酰氨基乙?；苽涞玫交前反柞?，再與氫氧化鈉反響制備磺胺醋酰鈉。注：乙酐?；瘯r有副產(chǎn)物雙乙?；锂a(chǎn)生。四、實驗材料與設(shè)備1.實驗設(shè)備、儀器圓底燒瓶(100mL)，球形冷凝管，布氏漏斗，抽濾瓶，溫度計，恒溫磁力攪拌器，三頸瓶，抽濾瓶，布氏漏斗。2.實驗材料、試劑NaOH分析純，磺胺藥用，醋酐分析純，鹽酸分析純，活性碳化學(xué)純。五、實

26、驗步驟(一) 磺胺醋酰的制備在裝有攪拌、溫度計、回流冷凝管的250 mL三頸燒瓶中，參加26 g磺胺SA和22.5的NaOH溶液33 mL。攪拌，水浴逐漸升溫至5055，待物料溶解后，滴加Ac2O7.5 mL，5 min后參加77NaOH溶液4.5 mL注1，并保持反響液pH在1213之間，剩余13 mL醋酐與14.5 mL 77%NaOH溶液以每隔5 min每次2 mL注2交替參加。加料期間的反響溫度維持在5055及pH在1214注3。加料完畢后，繼續(xù)攪拌30 min。反響完畢后將反響液傾入250 mL燒杯中，加水30 mL稀釋，滴加濃鹽酸酸化至pH 7，于冰水浴中冷卻1 h左右，析出未反響

27、原料磺胺，過濾，濾餅用少量冰水洗滌注4，濾液與少量洗液合并后用濃鹽酸調(diào)pH至45，有固體析出，過濾，將濾餅壓緊抽干注5，濾餅用3倍量的10%鹽酸溶液溶解，放置30 min，抽濾除去不溶物，濾液加少量活性碳室溫脫色10 min，過濾，濾液用40%的NaOH溶液調(diào)pH至5，析出磺胺醋酰粗品，過濾，濾餅用10倍左右的水加熱，使產(chǎn)品溶解，趁熱過濾，濾液放冷，慢慢析出結(jié)晶，過濾，枯燥得磺胺醋酰精制品，m.p. 179182。(二) 磺胺醋酰鈉的制備將所得磺胺醋酰精制品放入100 mL燒杯中，以少量水浸潤后，于水浴上加熱至90，用滴管滴加40%NaOH溶液至pH為78恰好溶解，趁熱過濾，濾液移至燒杯中，冷

28、卻析出晶體，濾取結(jié)晶，枯燥，得磺胺醋酰鈉產(chǎn)品。六、附注本實驗中使用NaOH溶液有多種不同濃度，在實驗中切勿用錯，否則會導(dǎo)致實驗失敗。滴加醋酐和NaOH溶液是交替進(jìn)展，每滴完一種溶液后，讓其反響5 min后，再滴加另一種溶液。滴加是用滴管參加，滴加速度以液滴一滴一滴滴下為宜。反響中保持反響液pH在1213之間很重要，否則收率將會降低。在pH為7時析出的固體不是產(chǎn)物，應(yīng)棄去。產(chǎn)物在濾液中，切勿搞錯。在pH 45析出的固體是產(chǎn)物。在本實驗中，溶液pH的調(diào)節(jié)是反響能否成功的關(guān)鍵，應(yīng)小心注意，否則實驗會失敗或收率降低。氫氧化鈉固體及其溶液具有強(qiáng)腐蝕性，不慎粘有時，應(yīng)及時用大量清水沖洗。醋酐具有催淚性和腐

29、蝕性，取用時在通風(fēng)櫥中進(jìn)展，不慎粘有時，應(yīng)及時用大量清水沖洗。七、實驗報告容寫出實驗?zāi)康?、原理、所用儀器及型號，記錄實驗過程、現(xiàn)象及結(jié)果，并進(jìn)展分析與討論。八、思考題1.反響中用NaOH的作用是什么.2.在制備SA時，芳伯胺基可發(fā)生?；瘑?3.該制備中產(chǎn)生哪些副產(chǎn)物，應(yīng)如何減少副產(chǎn)物提高收率.實驗三、桂皮酰哌啶的制備胡椒堿是一種治療癲癇病的藥物。民間用“白胡椒加紅心蘿卜治療癲癇病作為秘方相傳，經(jīng)臨床觀察和藥理試驗，發(fā)現(xiàn)起治療作用的是白胡椒, 并進(jìn)而發(fā)現(xiàn)其有效成分是胡椒堿。但胡椒堿的構(gòu)造比較復(fù)雜，不容易合成。如果由胡椒提取則本錢太高，不能大量生產(chǎn)。利用藥物化學(xué)中的同系原理對胡椒堿進(jìn)展構(gòu)造改造時，

30、發(fā)現(xiàn)3-(3,4-亞甲基二氧苯基)-丙烯酰哌啶也具有類似胡椒堿的藥理作用，其構(gòu)造簡單，便于合成，已用于臨床。臨床上亦稱為抗癲靈?？拱d靈的構(gòu)造簡化物桂皮酰哌啶構(gòu)造更加簡單，經(jīng)藥理實驗證明，其藥理作用與抗癲靈類似，并且具有廣譜的抗驚作用，有一定的研究價值。桂皮酰哌啶的化學(xué)構(gòu)造：分子式：C14H17NO，分子量：215.30。本品為白色或類白色晶體，無臭，無味。在乙醇中溶解，幾乎不溶于水，m.p. 121122。一、實驗?zāi)康?.掌握氯化、?；母驹怼?.熟悉無水操作及產(chǎn)品精制的方法。3.了解桂皮酰哌啶的合成路線。二、實驗容1.桂皮酸的制備。2.桂皮酰氯、桂皮酰哌啶的制備。三、實驗原理芳香醛和酸酐

31、在酸酐相應(yīng)的堿金屬鹽存在下，發(fā)生類似醇醛縮合反響得到，-不飽和芳香酸。這個反響用于合成桂皮酸稱為Perkin反響。生成的桂皮酸與二氯亞砜進(jìn)展酰氯化反響得到酰氯化物，最后和哌啶縮合得到產(chǎn)物桂皮酰哌啶。四、實驗材料與設(shè)備1.實驗設(shè)備、儀器圓底燒瓶、空氣冷凝管、CaCl2枯燥管、長頸圓底燒瓶、球形冷凝管、克氏蒸餾燒瓶、溫度計。2.實驗材料、試劑苯甲醛、酸酐、無水醋酸鉀、Na2CO3、無水苯、SOCl2、哌啶(六氫吡啶)、鹽酸、無水Na2SO4、乙醇、活性碳。五、實驗步驟1.桂皮酸的制備配料比重量比：苯甲醛醋酐醋酸鉀11.430.6，在250 mL圓底燒瓶中參加20g苯甲醛，20ml醋酐和新熔焙過的1

32、2g KOAc。安裝空氣冷凝器及CaCl2枯燥管，在油浴上加熱回流振搖使溶解，維持油浴溫度160溫約1501.5小時，然后升溫至170加熱2.5小時。溫約160170。反響完成后，取下反響瓶，將反響物倒入125mL熱水中，并用少量水沖洗反響瓶，在反響液中參加適量Na2CO3,調(diào)pH至8然后倒入500mL圓底燒瓶中進(jìn)展水蒸汽蒸餾，除盡未反響的苯甲醛后，參加適量活性炭約2匙，煮沸15分鐘，趁熱抽濾，冷卻后，慢慢滴加濃鹽酸酸化，邊加邊攪拌，使桂皮酸結(jié)晶析出完全，抽濾，水洗滌，枯燥得粗品，用稀乙醇V(水) V(95EtOH) = 31重結(jié)晶，得桂皮酸結(jié)晶，熔點131.5132 。2.桂皮酰氯、桂皮酰胺

33、的制備配料比(重量比)桂皮酸SOCl2C6H6哌啶10.8919.041.15，將枯燥的桂皮酸7.4g投入250mL圓底燒瓶中，參加60mL苯，參加SOCl24mL，安裝回流冷凝器，氯化鈣枯燥管，氣體吸收裝置，在油浴上加熱回流至無HCl產(chǎn)生，約2.53 h，浴溫90100酰氯化反響完成后改換成蒸餾裝置，減壓蒸除苯，得到桂皮酰氯的結(jié)晶(熔點36或漿狀物)，蒸出的酸性苯勿倒入池中，回收。將桂皮酰氯用100mL無水苯溫?zé)崛芙?，分次參加哌?0mL充分振搖，密塞于室溫放置2小時完成胺解反響。將沉淀的哌啶鹽酸鹽抽濾除去，苯溶液用水洗兩次每次100 mL，分出水層，苯層再用10HCl約100mL洗至酸性，

34、別離除去酸水，苯層再用飽和Na2CO3洗至微堿性，再用H2O洗至中性，分出苯層，參加無水Na2SO4枯燥1小時無水Na2SO4用前應(yīng)先枯燥，再使用減壓蒸餾除苯，析出產(chǎn)品，用EtOH重結(jié)晶，得桂皮酰哌啶，熔點121122。六、本卷須知1.苯甲醛容易被空氣氧化生成苯甲酸，工業(yè)品或開口放置過的化學(xué)純品均應(yīng)重蒸。2.桂皮酸的制備過程中無水條件的控制是反響的關(guān)鍵，無水醋酸鉀必須新鮮熔融制得，方法：將含水醋酸鉀在瓷蒸發(fā)器中加熱，鹽先在自身的結(jié)晶水中溶化，水分蒸發(fā)后再結(jié)晶成固體，強(qiáng)熱使固體再熔化，并不斷攪拌片刻，趁熱倒在乳缽中，固化后研碎置于枯燥器中待用。3.醋酐中如含有水則分解成醋酸，影響反響，所以醋酸含

35、量較低時應(yīng)重蒸，SOCl2易吸水分解，用后應(yīng)立即蓋緊瓶塞，在通風(fēng)柜中量取。七、報告容寫出實驗?zāi)康?、原理、所用儀器及型號，記錄實驗過程、現(xiàn)象及結(jié)果，并進(jìn)展分析與討論。八、思考題1.桂皮酸合成為什么必須在無水條件下進(jìn)展.2.醋酸鉀為何必須新鮮熔融，如想提高收率可采取什么措施.3.從羧酸制備酰氯有哪些方法.選用SOCl2的優(yōu)點是什么.4.苯酰氯化后蒸出的酸性苯中有哪些雜質(zhì).應(yīng)如何將其處理回收.5.桂皮酸合成反響中將反響物倒入事先沸騰的熱水中，為什么.實驗四、煙酸的制備煙酸Nicotinic acid學(xué)名為吡啶-3-羧酸，又稱維生素B5，是B族維生素中的一種，富集于酵母、米糠之中，可用于防治糙皮病，也

36、可用作血管擴(kuò)藥，并大量用作食品和飼料的添加劑。作為醫(yī)藥中間體，可用于煙酰胺、尼可剎米及煙酸肌醇酯的生產(chǎn)。煙酸的化學(xué)構(gòu)造：分子式：C6H5NO2; 分子量：123本品為無色針狀結(jié)晶，m.p. 236239。一、實驗?zāi)康?.掌握高錳酸鉀氧化法對芳烴的氧化原理及實驗方法2.熟悉酸堿兩性有機(jī)化合物的別離純化技術(shù)3.了解煙酸的合成路線。二、實驗容1. 3-甲基吡啶的氧化反響煙酸的精制三、實驗原理煙酸可以由喹啉經(jīng)氧化、脫羧合成，但合成路線長，且所用的試劑為腐蝕性的強(qiáng)酸。因此可以通過對3-甲基吡啶的氧化來制取。四、實驗材料與設(shè)備儀器和設(shè)備球形冷凝器、圓底燒瓶、三頸燒瓶、尾接收、布氏漏斗、抽濾瓶、圓底燒瓶、溫

37、度計、恒溫磁力攪拌器。試劑和藥品：3-甲基吡啶、高錳酸鉀、濃鹽酸五、實驗步驟1、投料比化學(xué)試劑3-甲基吡啶高錳酸鉀濃鹽酸活性碳分子量(FW)93157.936.5投料量(g)521適量適量摩爾數(shù)(mol)0.0540.1082、操作步驟在配有回流冷凝管、溫度計和攪拌子的三口燒瓶中。參加3-甲基吡啶5 g、蒸餾水200mL水，水浴加熱至85。在攪拌下，分批參加高錳酸鉀21 g，控制反響溫度在8590，加畢，繼續(xù)攪拌反響1 h。停頓反響，改成常壓蒸餾裝置，蒸出水及未反響的3-甲基吡啶，至流出液呈現(xiàn)不渾濁為止，約蒸出130 mL水，停頓蒸餾，趁熱過濾，用12 mL沸水分三次洗滌濾餅(二氧化錳)，棄去

38、濾餅，合并濾液與洗液，得煙酸鉀水溶液。將煙酸鉀水溶液移至500 mL燒杯中，用滴管滴加濃鹽酸調(diào)pH值至3-4(煙酸的等電點的pH值約3.4，注意：用精細(xì)pH試紙檢測)，冷卻析晶，過濾，抽干，得煙酸粗品。3、精制將粗品移至250 ml圓底燒瓶中，加粗品5倍量的蒸餾水，水浴加熱，輕輕振搖使溶解，稍冷，加活性碳適量，加熱至沸騰，脫色10 min，趁熱過濾，慢慢冷卻析晶(注1)，過濾，濾餅用少量冷水洗滌，抽干，枯燥，得無色針狀結(jié)晶煙酸純品，mp236239。六、附注1.慢慢冷卻結(jié)晶，有利于減少氯化鉀在產(chǎn)物中的夾雜量。2.氧化反響假設(shè)完全，二氧化錳沉淀濾去后，反響液不再顯紫紅色。如果顯紫紅色，可加少量乙

39、醇，溫?zé)崞?，紫色消失后，重新過濾。3.精制中參加活性碳的量可由粗品的顏色深淺來定，假設(shè)顏色較深可多加一些。七、實驗報告容寫出實驗?zāi)康?、原理、所用儀器及型號，記錄實驗過程、現(xiàn)象及結(jié)果，并進(jìn)展分析與討論。八、思考題：氧化反響假設(shè)反響完全，反響液呈什么顏色.為什么加乙醇可以除去剩余的高錳酸鉀.在產(chǎn)物處理過程后，為什么要將pH值調(diào)至煙酸的等電點.本實驗在煙酸精制過程中為什么要強(qiáng)調(diào)緩慢冷卻結(jié)晶處理.冷卻速度過快會造成什么后果.如果在煙酸產(chǎn)物含有少量氯化鉀，如何除去.試擬定別離純化方案。實驗五、香豆素-3-羧酸的合成香豆素又名1，2-苯并吡喃酮，白色斜方晶體或結(jié)晶粉末，存在于許多天然植物中。它最早是18

40、20年從香豆的種子中發(fā)現(xiàn)的，也含于薰衣草、桂皮的精油中。香豆素為香辣型，表現(xiàn)為甜而有香茅草的香氣，是重要的香料，常用作定香劑，用于配制香水、花露水香精。香豆素的衍生物除用作香料外，還可以用作農(nóng)藥、殺鼠劑、藥物等。由于天然植物中香豆素含量很少，大量是通過合成得到的。1868年，Perkin用鄰羥基苯甲醛水醛與醋酸酐、醋酸鈉一起加熱制得，稱為Perkin合成法。水醛和醋酸酐首先在堿性條件下縮合，經(jīng)酸化后生成鄰羥基肉桂酸，接著在酸性條件下閉環(huán)成香豆素。本實驗采用改進(jìn)的方法進(jìn)展合成，用水醛和丙二酸酯在有機(jī)堿的催化下，可在較低的溫度合成香豆素的衍生物。這種合成方法稱為Knovengel反響。水醛與丙二酸

41、酯在六氫吡啶催化下，縮合生成中間體香豆素-3-甲酸乙酯。后者加堿水解，不但酯基而且酯也被水解，然后再次環(huán)酯化即生成香豆素-3-羧酸。一、實驗?zāi)康?.掌握 Knovengel反響的根本原理和操作方法.2.熟悉回流和重結(jié)晶的操作.3.了解Perkin合成法。二、實驗容1.香豆素-3-甲酸乙酯的合成2.香豆素-3-羧酸的合成三、實驗原理凡具活性亞甲基的化合物如丙二酸酯、-酮酸酯、氰乙酸酯、硝基乙酸酯等在氨、胺或其羧酸鹽的催化下，與醛、酮發(fā)生醛醇型縮合，脫水而得，-不飽和化合物的反響稱為Knovengel反響。四、實驗材料與設(shè)備1.實驗設(shè)備、儀器圓底燒瓶、枯燥管、錐形瓶、球形冷凝管、恒溫磁力攪拌器、布

42、氏漏斗、抽濾瓶2.實驗材料、試劑水醛5 g，0.014 mol、丙二酸二乙酯6.8 mL，0.045 mol六氫吡啶0.5 mL、無水乙醇25 mL、冰醋酸2滴、95%乙醇適量、NaOH、HCl、無水氯化鈣。五、實驗步驟1.香豆素-3-甲酸乙酯的合成在枯燥的100 mL圓底燒瓶中，參加4.2 mL水醛、6.8 mL丙二酸二乙酯、25 mL無水乙醇、0.5 mL六氫吡啶和2滴冰醋酸，放入幾滴沸石后，裝上回流冷凝管，冷凝管上口接一氯化鈣枯燥管。在水浴上加熱回流2 h。稍冷后將反響物轉(zhuǎn)移到錐形瓶中，參加30 mL水，置于冰浴中冷卻。待結(jié)晶完全后，過濾，晶體每次用2-3 mL50%冰冷過的乙醇洗滌2-

43、3次。粗產(chǎn)物為白色晶體，經(jīng)枯燥后重約6-7 g，mp 92-93。粗產(chǎn)物可用25%的乙醇水溶液重結(jié)晶，mp 93。2.香豆素-3-羧酸的合成在100 mL圓底燒瓶中參加4 g香豆素-3-甲酸乙酯、3 g氫氧化鈉、20 mL95%乙醇和10 mL水，參加幾粒沸石，裝上回流冷凝管，用水浴加熱至酯溶解后，再繼續(xù)回流15 min。稍冷后，在攪拌下將反響混合物加到盛有10 mL濃鹽酸和50 mL水的燒杯中，立即有大量白色結(jié)晶析出。在冰浴中冷卻使結(jié)晶完全。抽濾，用少量冰水洗滌晶體，壓干，枯燥后重約為3 g，mp 188。粗品可用水重結(jié)晶。純品香豆素-3-羧酸的熔點為190dec。六、報告容寫出實驗?zāi)康?、?/p>

44、理、所用儀器及型號，記錄實驗過程、現(xiàn)象及結(jié)果，并進(jìn)展分析與討論。七、思考題試寫出利用Konvengel反響制備香豆素-3-羧酸的反響機(jī)理。反響中參加醋酸的目的是什么.如何利用香豆素-3-羧酸制備香豆素.創(chuàng)新實驗設(shè)計：微波輻射技術(shù)合成香豆素-3-羧酸乙酯將同學(xué)分組，安排學(xué)生查閱文獻(xiàn)，選擇傳統(tǒng)加熱和微波輻射技術(shù)方法，合成香豆素-3-羧酸乙酯，并比較兩種方法之間的收率，熔點，產(chǎn)品純度以及三廢污染情況的差異，最終得出最正確合成工藝條件。微波輻射(Microwave irradiation)方法具有較高的加熱效率。將該技術(shù)應(yīng)用于合成反響中，可以縮短反響時間、節(jié)約溶劑、提高收率、減少三廢污染。近年來，微波

45、輻射促進(jìn)化學(xué)反響的研究受到了廣泛關(guān)注，逐漸形成了一門新興學(xué)科微波化學(xué)。本創(chuàng)新實驗在微波輻射作用下，采用水醛和丙二酸二乙酯反響，考察無溶劑或添加少量溶劑對香豆素-3-羧酸乙酯收率的影響，并與傳統(tǒng)加熱方法進(jìn)展比較。在圓底燒瓶中，參加水醛(5 g, 0.014 mol)、丙二酸二乙酯(6.8 ml, 0.045 mol)、無水乙醇(或不加)、六氫吡啶0.5 mL和2滴冰醋酸，充分搖勻后，將圓底燒瓶置于微波反響器中，裝上回流冷凝管，用480 W微波輻射38 min。反響完畢后，將反響物轉(zhuǎn)移到燒杯中，加水30 mL，置于冰水浴中冷卻，待析晶完全后，過濾，濾餅用23 mL50%冷乙醇洗滌23次。粗產(chǎn)品用2

46、5%的乙醇水溶液重結(jié)晶，枯燥，稱重，計算收率，測熔點。結(jié)果列表，并對實驗結(jié)果進(jìn)展分析。表1 反響條件，反響時間及收率合成方法是否添加溶劑反響時間收率傳統(tǒng)加熱方法有溶劑2 h微波輻射法有溶劑38 min微波輻射法無溶劑38 min實驗六、苯佐卡因的合成外科手術(shù)所必需的麻醉劑或稱止痛劑，是一類已被研究透徹的藥物?；瘜W(xué)家在這方面充分顯示了他們的才能，他們對天然藥物古柯堿研究的結(jié)果最終以更理想的合成品來替代它們，這種合成品作用更強(qiáng)，且無副作用和危險性。最早的局部麻醉藥是從南美洲生長的古柯植物中提取的古柯堿或稱可卡因，但具有容易成癮和毒性大等缺點，在搞清楚了古柯堿的構(gòu)造和藥理作用之后，人們已合成和試驗了

47、數(shù)百種局部麻醉劑，苯佐卡因和普魯卡因僅是其中的兩種。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的有活性的這類藥物均有如下共同的構(gòu)造特征：分子的一端是芳環(huán)，另一端則是仲胺或叔胺，兩個構(gòu)造單元之間相隔1-4個原子連結(jié)的中間鏈。苯環(huán)局部通常為芳香酸酯，它與麻醉劑在人體的解毒有密切的關(guān)系；氨基還有助于使此類化合物形成溶于水的鹽酸鹽以制成注射液。本實驗闡述了局部麻醉藥苯佐卡因的制備，它是一種白色的晶體粉末，制成散劑或軟膏用于瘡面潰瘍的止痛。一、實驗?zāi)康暮鸵?.掌握文獻(xiàn)查閱和局麻藥苯佐卡因合成路線選擇的根本原理和評價.2.熟悉氧化、酯化、復(fù)原、?；错懙脑砗筒僮鞣椒?3.了解化合物的酸堿性進(jìn)展純化的方法.二、實驗原理苯佐卡因通常有兩條

48、合成路線：方法一由對硝基甲苯首先被氧化成對硝基苯甲酸，再經(jīng)乙酯化后復(fù)原而得。這是一條比較經(jīng)濟(jì)合理的路線。方法二采用對甲苯胺為原料，經(jīng)?；?、氧化、水解、酯化一系列反響制備苯佐卡因。此路線雖然比方法一以對硝基甲苯為原料長一些，但原料易得，操作方便，適合于實驗室小量制備。兩條路線均有大量文獻(xiàn)報道?，F(xiàn)將兩種合成方法列出，根據(jù)同學(xué)查閱文獻(xiàn)的情況和興趣，自己確定合成方法。三、實驗容在文獻(xiàn)檢索的根底上，指導(dǎo)教師審核1.以對硝基甲苯為原料，經(jīng)氧化、酯化、復(fù)原反響合成苯佐卡因.2.以對氨基甲苯為原料，經(jīng)酰化、氧化、酯化反響合成苯佐卡因.四、實驗儀器三頸燒瓶、圓底燒瓶、枯燥管、燒杯、錐形瓶、球形冷凝管、機(jī)械攪拌器

49、、布氏漏斗、抽濾瓶.苯佐卡因的制備方法一一、對硝基苯甲酸的合成氧化反響試劑對硝基甲苯(10 g m.p. 5154)、重鉻酸鉀(34 g)、濃硫酸40 mL、5%硫酸 (40 mL)、5%NaOH(75 mL)、10%硫酸(150 mL)、活性碳(適量)實驗步驟在三頸燒瓶中參加對硝基甲苯10 g，73 mmol、重鉻酸鉀34 g，0.115 mol和水65 mL，攪拌下小心滴加濃硫酸40 mL，滴加過程中，控制反響體系溫度不超過60 ，必要時用水浴冷卻之，當(dāng)參加一半量硫酸后，注意控制溫度，勿使反響過分劇烈。硫酸加畢后，升溫至微沸，緩緩回流1 h，至反響液呈綠色，冷卻到50 ，將反響液倒入燒杯中

50、，參加冷水80 mL，攪拌析出晶體，抽濾，用冷水40 mL分兩次洗滌濾餅。粗品對硝基苯甲酸為黃黑色，可將其置于5%的硫酸40 mL中，加熱10 min，以溶解鉻酸，冷卻，過濾，抽干，得晶體。再將晶體溶于溫?zé)岬?%氫氧化鈉溶液中，冷卻，過濾注1，濾液中參加約0.5 g的活性炭，溫?zé)嶂良s50 ，振搖或攪拌5-10 min后過濾。濾液冷卻，攪拌下將濾液滴加到10%的硫酸150 mL中，冷卻，析出晶體充分，過濾注2，用冷水洗滌，枯燥，計算收率，測定熔點注3。注：這一步是除去未反響的對硝基甲苯和鉻酸，將鉻酸變成氫氧化鉻后除去。硫酸不能反加到濾液中，否則生成的沉淀包含雜質(zhì)，影響產(chǎn)物的純度。必要時用水、乙醇

51、、苯或冰醋酸重結(jié)晶。二、對硝基苯甲酸乙酯的制備酯化反響試劑對硝基苯甲酸(8 g)、濃硫酸(9.6 g，5.3 mL)、95%乙醇 (20 mL)、5%的碳酸鈉溶液實驗步驟將95%的乙醇20 mL置于100 mL枯燥的圓底燒瓶中，慢慢參加濃硫酸5.3 mL，再參加對硝基苯甲酸8 g，裝上球形冷凝管，于85水浴中攪拌、回流1.5 h，至對硝基苯甲酸固體消失注1，瓶底有透明的油狀物。反響完畢后，取下圓底燒瓶，在劇烈振搖下冷卻注2析出晶體，然后倒入80 mL冷水中，攪拌，過濾，得濾液I。濾餅用水洗滌2次，然后置于5%的碳酸鈉溶液中，使pH = 8左右，以溶去未反響的對硝基苯甲酸，過濾，得到濾液II，濾

52、餅用水洗滌至中性，減壓枯燥，得對硝基苯甲酸乙酯，計算收率，測定熔點本品熔點較低，注意枯燥溫度。合并濾液I，II，用酸酸化，過濾，可以回收局部未反響的對硝基苯甲酸。注：假設(shè)沉淀沒有完全溶解，說明酯化還未進(jìn)展完全，可視情況酌量補(bǔ)加硫酸和乙醇再繼續(xù)回流之。必須劇烈振搖，使油層乳化，這樣冷卻后析出的結(jié)晶顆粒細(xì)，以后用碳酸鈉處理時易除去酸，否則會結(jié)塊，用碳酸鈉不易處理。三、苯佐卡因的合成復(fù)原反響試劑對硝基苯甲酸乙酯(8 g)、鐵粉(7.2 g)、醋酸(1 g)、95%乙醇(90 mL)、10%硫化鈉溶液、活性碳 (0.1-0.2 g).實驗步驟將鐵粉7.2 g、水24 mL和醋酸1 g置于裝有攪拌器和溫

53、度計的100 mL三頸燒瓶中，80攪拌15 min注1，然后緩慢參加注2對硝基苯甲酸乙酯，于80劇烈攪拌注3三小時。冷卻到40，過濾，濾餅用水洗滌至中性，將濾渣移入100 mL燒杯中，加乙醇分三次熱提取50 mL一次，20 mL二次，于70水浴上加熱，攪拌5 min過濾，合并三次的濾液。加10%硫化鈉溶液一滴，檢查有無鐵離子，假設(shè)有，再加硫化鈉溶液至不再有黑色沉淀產(chǎn)生為止此時需過濾，加活性炭，加熱15 min脫色，趁熱過濾，濾液濃縮至20 mL，冷卻，析出晶體，過濾，用少量70%左右的稀醇洗滌，得白色結(jié)晶，必要時用稀醇進(jìn)展重結(jié)晶W:V = 1:5，本品的m.p. 91-92。用TLC檢測純度，

54、計算收率。注：先加熱15 min的目的是使Fe活化，同時生成催化劑Fe(Ac)2。對硝基苯甲酸乙酯參加時反響放熱，如加料速度快，則導(dǎo)致沖料。鐵粉重，必須劇烈攪拌，才能使之不致沉積在燒瓶底部，使反響完全。思考題用重鉻酸鹽氧化時，除生成對硝基苯甲酸外，可能還有哪些副產(chǎn)物存在，如何別離及充分利用.試述酯化反響的根本原理，指出做好酯化反響的關(guān)鍵在哪里.在純化酯化產(chǎn)物時應(yīng)注意哪些問題.苯佐卡因的制備方法二一、對氨基苯甲酸的合成對氨基苯甲酸是一種與維生素B有關(guān)的化合物又稱PABA，它是維生素B10葉酸的組成局部。細(xì)菌把PABA作為組分之一合成葉酸，磺胺藥則具有抑制這種合成的作用。對氨基苯甲酸的合成涉及三個

55、反響。第一步反響是將對甲苯胺用醋酸酐處理轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺，這是一個制備酰胺的常用方法，其目的是在第二步用高錳酸鉀氧化反響中保護(hù)氨基，防止氨基被氧化，形成的酰胺在所采用的氧化條件下是穩(wěn)定的。第二步是將對甲基乙酰苯胺中的甲基被高錳酸鉀氧化為羧基。氧化過程中，紫色的高錳酸鉀被復(fù)原成棕色的二氧化錳沉淀。鑒于溶液中有氫氧根離子生成，故要參加少量的硫酸鎂作緩沖劑，使溶液堿性變得不致太強(qiáng)而使酰胺基發(fā)生水解。反響產(chǎn)物是羧酸鹽，經(jīng)酸化后可使生成的羧酸從溶液中析出。最后一步是酰胺水解，除去起保護(hù)作用的乙?；?，此反響在稀酸溶液中很容易進(jìn)展。反響式試劑對甲苯胺(7.5 g, 0.07 mol)、醋酸酐(8.7 g,

56、8 mL, 0.085 mol)、醋酸鈉(CH3COONa3H2O) (12 g)、高錳酸鉀(20.5 g, 0.13 mol)、硫酸鎂晶體(MgSO47H2O) (20 g，0.08 mol)、乙醇、鹽酸、硫酸、氨水.實驗步驟對甲基乙酰苯胺的合成在500 mL燒杯中，參加7.5 g對甲苯胺，175 mL水和7.5 mL濃鹽酸，必要時在水浴上溫?zé)釘嚢璐偈谷芙狻＜僭O(shè)溶液顏色較深，可參加適量的活性碳脫色后過濾。同時配置12 g三水合醋酸鈉溶于20 mL水的溶液，必要時溫?zé)嶂了械墓腆w溶解。將脫色后的鹽酸對甲苯胺溶液加熱至50，參加8 mL醋酸酐，并立即參加預(yù)先配制好的醋酸鈉溶液，充分?jǐn)嚢韬髮⒒旌衔?/p>

57、置于冰浴中冷卻，此時應(yīng)析出對甲基乙酰苯胺的白色固體。抽濾，用少量冷水洗滌，枯燥后稱重，計算收率，測定熔點。對甲基乙酰苯胺純品的熔點為154。對乙酰氨基苯甲酸的合成在600 mL燒杯中，參加上述制得的對甲基乙酰苯胺約7.5 g、20 g七水合結(jié)晶硫酸鎂和350 mL水，將混合物在水浴上加熱到約85。同時制備20.5 g高錳酸鉀溶于70 mL沸水的溶液。在充分?jǐn)嚢柘?，將熱的高錳酸鉀溶液在30 min分批參加到對甲基乙酰苯胺的混合物中，以免氧化劑局部濃度過高破壞產(chǎn)物。加完后，繼續(xù)在85攪拌15 min?；旌衔镒兂缮钭厣?，趁熱用兩層濾紙抽濾除去二氧化錳沉淀，并用少量熱水洗滌二氧化錳。假設(shè)濾液呈紫色，可

58、參加2-3 mL乙醇煮沸直至紫色消失，將濾液再用濾紙過濾一次。冷卻無色濾液，加20%硫酸酸化至溶液呈酸性，此時應(yīng)生成白色固體，抽濾，壓干，枯燥后得到對乙酰氨基苯甲酸。計算收率，測定熔點。純品的熔點為250-252。濕品可直接進(jìn)展下一步合成。對氨基苯甲酸的合成稱量上步得到的對乙酰氨基苯甲酸，將每克濕產(chǎn)物用5 mL18%的鹽酸進(jìn)展水解。將反響物置于250 mL圓底燒瓶中，在石棉網(wǎng)上用小火緩緩回流30 min。待反響物冷卻后，參加30 mL冷水，然后用10%氨水中和，使反響混合物對石蕊試紙恰成堿性，切勿使氨水過量。每30 mL最終溶液加1 mL冰醋酸，充分振搖后置于冰水浴中驟冷以引發(fā)結(jié)晶，必要時用玻

59、棒摩擦瓶壁或放入晶種引發(fā)結(jié)晶。抽濾收集產(chǎn)物，枯燥后以對甲苯胺為標(biāo)準(zhǔn)計算累計產(chǎn)率，測定產(chǎn)物的熔點。純品的熔點為186-187。實驗得到的熔點略低一點注1。注釋對氨基苯甲酸不必重結(jié)晶，對產(chǎn)物重結(jié)晶的各種嘗試均未獲得滿意的結(jié)果，產(chǎn)物可直接用于合成苯佐卡因。思考題對甲苯胺用醋酸酐?；错懼袇⒓哟姿徕c的目的何在.對甲乙酰苯胺用高錳酸鉀氧化時，為何要參加硫酸鎂結(jié)晶.在氧化步驟中，假設(shè)濾液有色，需要參加少量乙醇煮沸，發(fā)生了什么反響.在最后水解步驟中，用氫氧化鈉代替氨水中和可以嗎.中和后參加醋酸的目的何在.4. 對氨基苯甲酸乙酯苯佐卡因的合成反響式試劑對氨基苯甲酸(2 g, 0.0145 mol)、95%乙醇

60、(25 mL)、濃硫酸(2 mL)、10%碳酸鈉溶液、乙醚、無水硫酸鎂.實驗步驟在100 mL圓底燒瓶中，參加2 g對氨基苯甲酸和95%乙醇25 mL，旋轉(zhuǎn)燒瓶使大局部固體溶解。將燒瓶置于冰水浴中冷卻，參加2 mL濃硫酸，立即產(chǎn)生大量沉淀在接下來的回流中沉淀將逐漸溶解，將反響混合物在水浴上攪拌、回流1 h。將反響混合物轉(zhuǎn)入燒杯中，冷卻后分批參加10%碳酸鈉溶液中和約需12 mL，可觀測到有氣體逸出，并產(chǎn)生泡沫發(fā)生了什么反響.，直至參加碳酸鈉溶液后無明顯氣體釋放。反響混合物接近中性時，檢查溶液pH值，再參加少量碳酸鈉溶液至pH值為9左右。在中和過程中產(chǎn)生少量固體沉淀生成了什么物質(zhì).。將溶液傾倒入