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文檔簡介

1、實現(xiàn)腫瘤化療個體化的思考癌癥威脅人類生命癌癥威脅人類生命2002年 2020年 新患者 1090萬 2000萬 全世界 死亡者 670萬 1000萬 新患者 220萬/年 死亡者 140萬/年 城市居民死因 第一位 中 國 農(nóng)村居民死因 第一位 死亡率居各種疾病首位 抗癌藥物發(fā)展概況研究與開發(fā)臨床評價治療腫瘤類別60年代經(jīng)驗式方法單藥化療療效及毒性白血病、淋巴瘤6070年代細胞增殖及藥物動力學(xué)藥動學(xué),雙盲GCP基地白血病、淋巴瘤及實體瘤80年代細胞毒、靶點、生物治療綜合治療,長期功效及遠期毒性白血病、淋巴瘤及實體瘤20世紀臨床抗癌藥物發(fā)展40年代氮芥(HN2)、氨蝶呤、甲氨蝶呤(MTX)、秋水

2、仙堿、雌激素、睪丸酮50年代馬利蘭、苯丁酸氮芥(CB1348)、溶肉瘤素(PAM)、噻替派(TSPA)、環(huán)磷酰胺(CTX),放線菌素C、D、K,絲裂霉素C(MMC)、6巰嘌呤(6MP)、氟尿嘧啶(5FU)、長春堿(VBL)、秋水仙胺、可的松、潑尼松(PDN)60年代氮甲(N甲酰溶肉瘤素)、甲氧芳芥(3P)、消瘤芥(AT-1258)、抗瘤氨酸、亞胺醌(A-139)、二溴衛(wèi)矛醇(DBD)、甲基芐肼(PCZ)、鏈黑霉素(STN)、博來霉素(BLM)、柔紅霉素(DNR)、阿霉素(DOX)、羥基脲(HU)、阿糖胞苷(Ara-C)、甲氮咪胺(DTIC)、L-門冬酰胺酶(ASP)、6硫鳥嘌呤(6-TG)、長

3、春新堿(VCR)、抗癌銻 (Sb-71)70年代氯乙亞硝脲(BCNU)、環(huán)已亞硝脲(CCNU)、甲環(huán)已亞硝脲(MeCCNU)、順氯氨鉑(DDP)、丙亞胺、嘧啶苯芥、鏈脲霉素(STZ)、環(huán)胞苷(Cyclo C)、喜樹堿(CPT)、羥基喜樹堿(HCPT)、三尖杉酯堿(HRT)、高三尖杉酯堿(HHRT)、鬼臼噻吩甙(VM-26)、鬼臼乙叉甙(VP-16)、二甲睪丸酮、左咪唑。80年代阿克拉霉素、表阿霉素(EDR)、絲裂蒽醌(NVT)、干擾素(IFN)、長春酰胺(VDS)、碳鉑(CBDCA)、喃氟啶(FT207)、優(yōu)福啶(UFT)、失碳長春堿(NVB)、白介素-2、卡莫氟(HCFU)90年代紫杉醇(p

4、aclitaxel)、紫杉特爾(taxotere)、依林特肯(CPT-11)、拓撲特肯(topotecan)、雙氟脫氧胞苷(gemcitabine)、依打曲沙(edatrexate)、吡柔吡星(THP-ADM)、全反式視黃酸(ATRA)、草酸鉑(oxaliplatin)、(xeloda)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞、單核巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)2000年代靶點藥物、三氧化二砷等 抗腫瘤藥物的發(fā)展戰(zhàn)略以占惡性腫瘤90%以上的實體瘤為主攻對象從天然產(chǎn)物中尋找活性成份針對腫瘤發(fā)生發(fā)展的機理,尋找新的分子作用(酶、受體、基因)靶點高通量篩選(High-through put

5、screening)高內(nèi)涵篩選(High-contain screening)新技術(shù)的導(dǎo)入和應(yīng)用:組合化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計算機輔助設(shè)計、基因工程、DNA芯片、藥物基因組學(xué),蛋白組學(xué)。抗腫瘤藥物的主要發(fā)展方向 以細胞信號傳導(dǎo)分子為靶點 蛋白酪氨酸激酶抑制劑(PTKI) PI3K-AKT-mTOR信號傳導(dǎo)通路抑制劑 細胞周期checkpoint(chk)調(diào)控劑以新生血管為靶點 新生血管生成抑制劑(TAI)減少癌細胞脫落、粘附和降解 抗轉(zhuǎn)移藥針對腫瘤細胞耐藥性抗耐藥, 耐藥逆轉(zhuǎn)劑 促進白血病細胞向成熟分化分化誘導(dǎo)劑特異性地殺傷癌細胞(抗體)導(dǎo)向治療增強化療和放療的療效 腫瘤治療增敏劑提高或調(diào)節(jié)機體免

6、疫功能生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑針對癌基因、抑癌基因 基因治療:導(dǎo)入野生型 抑癌基因、自殺基因、 耐藥基因;反義寡核苷 酸、核酸 No selectivity; Strong toxicity;Resistance frequently observed;Development in Cancer Therapy Drug development targeting on protein tyrosine kinase is one of the most promising fields in cancer therapy. Conventional chemotherapy: New approach

7、: Identify molecular targets specific to cancer cells, thereby limiting toxicities; Target all aspects of cancer development, not just cell growth. 蛋白酪氨酸激酶是一類具有酪氨酸激酶活性的蛋白質(zhì),它們能催化ATP上的磷酸基轉(zhuǎn)移到許多重要蛋白的酪氨酸殘基上,使其發(fā)生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶在細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中占據(jù)了十分重要的地位,調(diào)節(jié)著細胞體內(nèi)生長、分化、死亡等一系列生理生化過程。Adenosine-PPP(ATP)Adenosine-PP(ADP

8、)YYYPSubstrateTKPhosphorylated Substrate蛋白酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶非受體酪氨酸激酶RRKK胞外配體結(jié)合區(qū)跨膜區(qū)胞內(nèi)激酶區(qū)AK結(jié)合區(qū)激酶區(qū)腫瘤組織中受體酪氨酸激酶的表達腫瘤組織中非受體酪氨酸激酶的表達RRRKKKKRRKKKKRKKsubstrateKKKKKKRRRKKKKKKKKK1RTK過量表達23異二聚化與交聯(lián)反應(yīng)4磷酸酯酶5RTK突變促分裂原信號RsubstratesubstratesubstratesubstratesubstratesubstratesubstratesubstratesubstratepYpYpYpYpYpYpYpYpYp

9、YpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpY配體過量表達形成自分泌系統(tǒng)受體酪氨酸激酶失調(diào)機理RRRRRR目前上市及處于臨床研究階段的受體酪氨酸激酶抑制劑及單克隆抗體Imclone Phase IKDRIMC-1C11SU6668AstraZenecaPhase IVEGFR ZD 2171AstraZenecaPhase IKDR/ EGFRZD 6474Boehringer IngelheimPhase IEGFRBIBX-1382Wyeth-AyerstPhase IEGFR/HER2EKB-569CelltechPhase I/IIPDG

10、FRCDP860Novartis/ Schering AGPhase I/IIKDR/ PDGFR/ c-Kit PTK787/ ZK224584Glaxo WellcomePhase I/IIEGFR/HER2GW572016Pfizer/Warner-LambertPhase I/IIPan-ErbBCI 1033NovartisPhase I/IIEGFR PKI166PfizerOn salePDGFR/KDR/ KIT/FLT3SU11248PfizerPhase IIIKDRSemaxanibTM (SU5416)Roche/OSIPhase IIIEGFRTarceva TM (

11、OSI-774)ImclonePhase IIIEGFRCetuximabTM(IMC-C225) AstraZenecaOn saleEGFR IressaTM (ZD1839)GenentechOn saleHER2/neuHerceptinTMNovartisOn saleBcr-Abl/PDGFR/c-KitGleevecTM (STI571)研發(fā)機構(gòu)研發(fā)階段 分子靶點藥物品稱On saleVEGF AvastinTM GenentechPDGFR/KDR/ FGFRPhase IIPfizerSome key problems in molecular target therapy

12、by tyrosine kinase inhibitor How do we deal with the resistance to cancer therapy? What are the proper molecular targets for cancers? Which is more effective for cancer therapy, specific inhibitor or broad-spectrum inhibitor? What is the correct way to evaluate tyrosine kinase inhibitors in the clin

13、ic? Combination with conventional chemotherapy抗癌藥物研究新趨勢抗癌新藥研究的策略變化1、目的性2、方法學(xué)改進3、增加體外試驗初篩的指標4、藥源方面5、成果轉(zhuǎn)化6、信息處理研究方法改進體外 瘤細胞直接損害試驗:美藍法、細胞拒染法、MTT、MTX、SRB、熒光測定法、ATP化學(xué)發(fā)光法、51Cr釋放法等。 腫瘤細胞體外培養(yǎng):克隆形成能力測定法。缺點:經(jīng)代謝后起作用的藥物無法檢測。體內(nèi)自發(fā)性腫瘤誘發(fā)性腫瘤鼠細胞移植瘤模型裸鼠移植瘤模型抗癌藥物篩選流程選擇靶分子 1、 純化靶分子、建立篩選方法 2、 細胞毒篩選 藥物設(shè)計 組合化學(xué)庫 發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 天然產(chǎn)

14、物篩選 化合物庫篩選 藥效學(xué)、毒性研究 構(gòu)效關(guān)系分析,化學(xué)修飾 候選藥物(苗頭化合物)抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用的藥理學(xué)基礎(chǔ)目的:減少藥物毒性(解救治療),以保證抗癌藥物能使用足夠劑量。通過各種機制加強抗癌藥物的療效,而不增加毒性。防止或延緩抗藥性的產(chǎn)生??拱┧幬镏委熢瓌t對藥物敏感的腫瘤,愈早使用藥物,獲得的治療效果愈佳。要恰當?shù)刂贫ㄓ盟幏桨?,針對不同病情,選擇周期特異性藥或周期非特異性藥,運用大劑量沖擊、間歇中量脈沖治療或小劑量長期連續(xù)給藥。多藥合用的效果勝于單一藥物,幾種藥物聯(lián)合使用對腫瘤殺傷的效果增強,使瘤細胞不易恢復(fù)或產(chǎn)生抗藥性,可彌補一種藥物選擇性不高的缺點?;焸€體化: (5R): Righ

15、t drug, Right dose, Right time, Right administration, Right patientRight drug腫瘤藥敏試驗指導(dǎo)藥物選擇2. 循證醫(yī)學(xué)原則3. 聯(lián)合化療原則通過抗腫瘤藥物體外藥敏試驗實現(xiàn)化療藥物個體化 研究目的: 通過抗腫瘤藥物的體外藥敏試驗,指導(dǎo)臨床組合化療方案,實現(xiàn)抗腫瘤藥物個體化。立題依據(jù)腫瘤化療有二大障礙:抗癌藥物毒性腫瘤細胞的抗藥性不同類型的腫瘤,對化療藥物的敏感性不同;同一種腫瘤,不同的患者,對化療藥物的敏感性也不相同。與抗菌藥敏比較,抗腫瘤藥物藥敏試驗更有必要抗菌藥物藥敏抗腫瘤藥物藥敏藥譜廣窄藥效好欠佳應(yīng)用常單藥常聯(lián)合副作

16、用小大對病情影響小大價格小大耐藥菌株耐藥個體抗藥目前,腫瘤化療方案的選擇原則:依據(jù)文獻報道醫(yī)生經(jīng)驗病人的身體狀況及經(jīng)濟能力等。缺乏科學(xué)的、直接的指導(dǎo)臨床選用化療方案的指標??鼓[瘤藥物藥敏試驗研究的狀況單細胞懸液的藥敏試驗(MTT、MTX、ATP)(簡單,早出報告,但成功率低,可靠性差)裸鼠移植瘤藥敏試驗(計算抑瘤率)(可靠性強,但復(fù)雜,不易推廣,費用貴,時間長)濾紙支持的組織塊培養(yǎng),MTT法結(jié)合圖像分析系統(tǒng)的藥敏試驗。(方法較簡單、容易推廣、成功率高、實驗周期短(5天)、模擬體內(nèi)微環(huán)境、具有內(nèi)參照、結(jié)果直觀、可靠等特點 )研究內(nèi)容和技術(shù)路線建立藥敏試驗系統(tǒng)腫瘤標本組織塊,培養(yǎng)1天圖像分析,讀取

17、加藥前讀數(shù)加藥培養(yǎng)4天圖像分析,讀取加藥后讀數(shù)計算抑瘤率IR(%)=(1-C/AD/B) 100ADCB12Ctr創(chuàng)新性組織塊培養(yǎng)比單細胞培養(yǎng)更接近體內(nèi)環(huán)境。濾紙支持培養(yǎng)更接近腫瘤血供系統(tǒng)。具有內(nèi)對照校正系統(tǒng)。快速(5天出結(jié)果)。圖像分析,結(jié)果直觀。經(jīng)臨床應(yīng)用驗證外推臨床,指導(dǎo)臨床用藥,實現(xiàn)化療藥物個體化。循證醫(yī)學(xué)原則盡可能選擇符合循證醫(yī)學(xué)的藥物符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論聯(lián)合化療原則從作用機制上考慮聯(lián)合用藥多靶點,協(xié)同;同靶點,常拮抗,但烷化劑例外。對聯(lián)合化療的生化途徑可分為3種:1、序貫抑制:A B C酶1(E1)酶2(E2)抑制劑1(I1)抑制劑2(I2) 羥基脲(核苷還原酶)Ara-C(DNA多聚

18、酶) MTX 5FU2、同時抑制 即產(chǎn)生同一產(chǎn)物的2條生化途徑同時被抑制。ACB如脫氧胸苷激酶(TK為E1)的抑制劑(I1)與胸苷合成酶(TMPS)的抑制劑( I2)合用。目前尚無成功的例子。E1E2I1I23、互補性抑制其特點是抑制劑(I2)直接影響或改變一種終產(chǎn)物,而另一種抑制劑(I1)則阻止生成這種終產(chǎn)物的生物合成途徑。如:Dox +Ara-C Dox 嵌入DNA,干擾其功能。Ara-C 抑制DNA多聚酶,抑制DNA合成。DDP5FUCTXAra-C從藥動學(xué)關(guān)系上考慮聯(lián)合用藥一、藥物轉(zhuǎn)運及胞內(nèi)濃度關(guān)系進入:大多被動擴散;排出:主動轉(zhuǎn)運1、VCR+MTX VCR抑制MTX外排2、兩性霉素B

19、促進5-FU、BLM被細胞攝取(改變膜通透性有關(guān))影響藥物的生物轉(zhuǎn)化影響藥物的激活CTX P450 磷酰胺氮芥 FT-207 苯巴比妥 (+) 5-FU影響藥物滅活作用Ara-C 阿糖尿苷(滅活)6-MP 硫代黃嘌呤 硫尿酸胞苷脫氨酶四氫尿苷(THU)()黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇 ()從細胞增殖動力學(xué)上考慮聯(lián)合用藥一、同步化作用(synchronization)VCR同步化 CTX (淋巴瘤)二、招募作用(recruitment) 對負荷大的腫瘤先用周期非特異性藥物,使腫瘤縮小,并招募大比例的癌細胞(G0)進入周期,再用周期特異性藥物。如漿細胞瘤先用CTX作為招募療程,再用Ara-C。要想將數(shù)目較

20、大的腫瘤細胞群殺滅,則必須連用幾個反復(fù)療程。各療程之間的間歇期要求足夠長,讓正常組織(骨髓等)恢復(fù)。(3-4周)12-24h從藥物毒性方面考慮聯(lián)合用藥(一)減少毒性的重疊骨髓抑制不明顯藥物:BLM、VCR、L-ASP肺毒性:BLM(纖維化)、MTX、白消安肝毒性:L-ASP、MTX、6-MP、BCNU腎毒:DDP、MTX(二)降低藥物毒性降低MTX毒性:MTX+甲酰四氫葉酸(CF)降低IFO毒性:巰乙磺酸鈉+IFO,降低化學(xué)性 出血性膀胱炎。使用非抗癌藥以加強抗癌藥效力 +CF 增加5-FU與胸苷合成酶的穩(wěn)定性 +乙炔尿嘧啶(抑制5-FU降解限速酶雙 氫嘧啶脫氫酶)天然來源抗癌藥如Dox+MD

21、R逆轉(zhuǎn)劑5-FURight dose群體代謝組學(xué)的數(shù)理模式指導(dǎo)個體用藥劑量細胞周期特異性與細胞周期非特異性藥物遺傳背景代謝酶學(xué)藥物的相互作用其他群體代謝組學(xué)的數(shù)理模式指導(dǎo)個體用藥劑量周期特異性與周期非特異性藥物周期非特異性藥 療效與劑量成正比,呈劑量依賴性,以大劑量沖擊治療為宜。周期特異性藥物 給藥具有時間依賴性,宜小劑量持續(xù)給藥。大劑量沖擊治療較好者,如CTX、Dox、CCNU較大量脈沖治療較好,如MTX、MMC、5FU等 間歇給藥,在給藥天要分次用較好,如Ara-C、VM-26間歇或連續(xù)用藥對療效影響不大,如放線菌素D等每日用藥較好,如巰嘌呤、甲基芐肼。每日分次用藥較好,L-門冬酰胺酶。R

22、ight time何時給藥?(早時辰藥理)持續(xù)時間?()療程?(療程?維持治療)Right administration依劑型而定灌注()介入(?Xeloda?)Right patient分子病靶點藥物分子突變一些新靶點藥物新的治療藥物Gleevec時代雜志 原名STI571 口服用藥 專一性強,直接攻擊腫瘤細胞 毒副作用小,對正常細胞影響很小 2001年5月美國食品與藥物管理局(FDA)批準Gleevec上市,用于治療慢性粒細胞白血病!STI-571化學(xué)結(jié)構(gòu)式 1988年合成并開始研究。1998年6月首次在人體試驗 。2001年5月被FDA迅速批準 。臨床應(yīng)用:慢性粒細胞性白血?。–ML)

23、也試用于胃腸間質(zhì)瘤(GIST),小細胞肺癌(SCLC),隆凸性皮膚纖維瘤(DP) 等。CML與BCR-Abl表達 Ph基因: 9號染色體上的原癌基因c-ABL易位至22號染色體上的BCR,產(chǎn)生BCR-ABL融合基因,并編碼產(chǎn)生BCR-ABL融和蛋白。與正常的基因產(chǎn)物c-ABL相比,前者的酪氨酸激酶活性提高了數(shù)倍。 BCR-Abl的信號傳導(dǎo)及凋亡通路 STI571作用機制 競爭性抑制酶與ATP的結(jié)合來抑制激酶活性,阻斷酪氨酸激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化,徹底切斷了異常的酪氨酸激酶的信號傳導(dǎo),從而達到抗腫瘤的目的 。Imatinib治療CML:期結(jié)果療 效 評 價Imatinib 400mgIF

24、N+Ara-C血液學(xué)完全緩解(CHR)97%69%細胞遺傳學(xué)顯效(MCR)87%35%細胞遺傳學(xué)完全緩(CCR)76%14%不能耐受(Intolerance)3%31%病變惡化(PD)3%8.5%注:初治慢性期CML 1106例Resistance of STI-571 to CMLBMS-354825 Dual Inhibitor of Src family kinase and Abl Inhibit most of Bcr-Abl mutants effectivelyShah et al Science 2004Clinical studies on BMS-354825 Phase

25、I trial in CML patients who had relapsed on STI-571 Bcr-Abl mutation status determined for all patients prior to therapyChronicAcceleratedBlast*Hematologic response33/366/815/19 - complete3156 - partial219Cytogenic response13/291/69/15 - Major818 - complete506*resistance seen in some patients due to

26、 T315I Abl mutation UCLA/MD Anderson from SawyersImatinib治療CML:小結(jié)FDA批準治療各期CML對慢性期的血液學(xué)和遺傳學(xué)療效顯著優(yōu)于IFN-a + Ara-C;對IFN失效者CR48%,91%維持2年加速期療效比慢性期差,療效和生存600mg /日400mg/日急變期療效比化療好,先用作為橋梁過渡到干細胞移植提高單藥劑量或與IFN、Ara-C合用安全性好與異基因干細胞移植如何結(jié)合需探索Imatinib 治療 GIST療效及生存遠超過聯(lián)合化療提高劑量未能改善療效和生存療效與突變有關(guān)(外顯子11突變外顯子9無突變)進一步探索:鞏固、維持療效

27、; 新輔助化療的價值。毒副作用 病人多能良好耐受。最常見的副作用有惡心、嘔吐、腹瀉、水腫、肌痛,反應(yīng)多為輕微。少數(shù)病人可見肝酶升高,血小板減少癥,中性粒細胞減少癥,剝脫性皮炎等較為嚴重的副作用。 癌靈1號(As2O3)1972年,哈爾濱醫(yī)科大學(xué)的張亭棟醫(yī)師發(fā)明了癌靈1號。 1992年,孫鴻德等報道癌靈1號治療急性早幼粒細胞白血病() 32例,完全緩解率(CR)達 65%。其中一半存活 5年以上 。1999年As2O3正式通過了SDA審批 。2000年9月25日作為治療APL的新藥通過FDA的審批。 APL 與PML-RAR蛋白 絕大多數(shù)具有特征的(15;17)染色體易位,累及15號染色體上早幼

28、粒細胞性白血病基因 (PML)和17號染色體上的維甲酸受體基因 (RAR),產(chǎn)生異常的PML-RAR融合基因,表達癌蛋白PML-RAR。 抗腫瘤作用機理 降解PML-RAR蛋白。誘導(dǎo)腫瘤細胞分化作用。通過線粒體依賴性通路誘導(dǎo)細胞凋亡。通過原漿毒及過氧化自由基發(fā)揮抗腫瘤作用。 抑制GTP與微管蛋白結(jié)合,從而抑制微管聚合,使細胞停止于M期??顾幮詥栴}既存在先天性耐藥,也存在獲得性抗藥??赡懿皇荕DR譜藥物。與反式維甲酸無交叉抗藥性。治療非小細胞肺癌的新藥Iressa選擇性抑制EGFR酪氨酸激酶:EGFR (ErbB-1):IC50=0.033 MOther cellular kinases:IC5

29、0 3 M2002年7月,Iressa在日本被批準用于治療不可手術(shù)的或者是復(fù)發(fā)的非小細胞性肺癌。2003年5月,Iressa又被美國FDA批準用于治療經(jīng)過標準含鉑類方案和紫杉萜化療后仍繼續(xù)惡化的晚期非小細胞肺癌患者。 The results of Iressa Non-small-cell lung cancer Trials Assessing Combination Treatment (INTACT) 1 and 2 INTACT-1 INTACT-2 Gefitinib 500mg/dGefitinib 250mg/dPlacebo Gefitinib 500mg/dGefitinib

30、 250mg/dPlacebo Complete response (%) 2.13.00.90.62.31.0Partial response (%) 47.647.243.231.532.732.5Overall response rate (%) 49.750.244.132.135.033.5Median survival time (months) 9.929.8611.078.749.829.921-year survival (%) 434145374142Time to progression (months) 5.555.855.984.675.325.06SU5416、SU

31、6668、SU11248DrugTargetClinical developmentSU5416KDRPhase (STOP)SU6668KDR、PDGFRPhase (STOP)SU11248KDR、PDGFR、c-Kit、FLT3Phase Recent studies suggested that broad-spectrum tyrosine kinase inhibitors often have greater potentials in preclinical and clinical anti-tumor activities than specific inhibitors

32、for they might overcome redundancies and crosstalk in growth signaling pathways of tumor cells. ?SU11248 Oxindole, ATP competitive Orally bioavailableTargets tumor proliferation, angiogensis, and the stromal compartment Inhibits VEGFR, PDGFR at low nM Also inhibits c-Kit and Flt3, which are mutated

33、in GIST and AML respectively Mendel et al, Clin Cancer Res, 2003KinaseIC50(mM)KinaseIC50(mM)KDR0.009 0.002 Abl0.8PDGFR 0.008 0.003 IGFR-12.4Kit0.001-0.01Met4Flt30.08-0.25EGFR10Src0.6cdk210Clinical studies on SU11248 Phase II activity against renal cell cancer (RCC) - 24% PR (n=63) - 46% SD - Motzer

34、et al, ASCO (2004) acting as an angiogensis inhibitor? Phase I/II activity against Gleevec-refractory GIST - 54% showed no progression (6 mon) - 13% PR - Demetri et al, ASCO (2004) - Trial recently stopped efficacy endpoint successfully metModified from LeopoldTarceva and Iressa in treatment of NSCL

35、COral ATP-competitive EGFR specific inhibitor developed by OSI, Roche, Genentech.Oral EGFR tyrosine kinase inhibitor developed by AstraZenecaComparison of Phase II studies of Tarceva & Iressa in NSCLCa StudyStudy arms (no. of patients)Response rateStable diseaseDisease-control rateOverall survival1-

36、year survivalPerez-Soler et al. Tarceva 150 mg/day (n = 57)12%39%51%8.4 mos.40IDEAL1 Iressa 250 mg/day (n = 103) versus 500 mg/day (n = 106)18 versus 19%36 versus 32%54 versus 51%7.6 versus 8.0 mo35 versus 30IDEAL2 Iressa 250 mg/day (n = 102) versus 500 mg/day (n = 114)12 versus 9%31 versus 27%43 ve

37、rsus 36%6.5 versus 5.9 mo29 versus 24Shepherd et al. Docetaxel 75 mg/m2 (n = 55) versus BSC (n = 100)7.1% versus NA47.3% versus NA54.4% versus NA7.5 versus 4.6 mo37 versus 11a NSCLC, non-small cell lung cancer; NA, not available.阿瓦斯丁(AvastinTM ) 通用名Bevacizumab 由Genentech公司生產(chǎn) 重組的人類單克隆抗體,拮抗血管內(nèi)皮生長因子VEG

38、F 有效抑制腫瘤新生血管生成 Pre-ClinicalClinical StudiesNDA ReviewINDPhase IIPhase IIIBLAhumanization of antibody targeted against VEGF1997199719981999Sept 2003Phase I Genentech公司的抗癌新藥Avastin于2004年2月26日獲得美國食品和藥品管理局(FDA)的批準上市用于一線治療晚期結(jié)直腸癌,這是世界上首個批準上市的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑。首個批準上市的VEGF抑制劑AvastinC225研究現(xiàn)狀通用名與商品名:西妥昔單抗,愛必妥

39、,Cetuximab,Erbitux,IMC-C225廠商、上市時間及地點:ImClone Systems,F(xiàn)eb 12, 2004,美國 (March 2, 2006 頭頸癌) 分類及結(jié)構(gòu):人/鼠嵌合單克隆抗體, IgGl,152kD (EMD-72000 )靶點及靶點檢測 :EGFR, HER1/c-ErbB-1,需要主要作用機制 :抑制EGFR,阻斷信號傳導(dǎo)適應(yīng)證:轉(zhuǎn)移性大腸癌及頭頸部腫瘤療效:與CTP-11合用治療其他化療失敗的晚期大腸癌,腫瘤緩解率 22.9%,腫瘤進展延遲4.1個月。如果CPT-11已經(jīng)治療失敗,可單獨使用,腫瘤反應(yīng)率10.8%,腫瘤進展延遲1.5個月。主要副作用

40、:過敏反應(yīng),呼吸困難,低血壓 EGFR 家族、結(jié)構(gòu)及生物學(xué)性質(zhì)Evolution of EGFRHER module Two factors determine the fate of internalised receptor complexes EGFR signalling network EGFR signaling pathway and approaches to inhibiting the EGFR EGFR signal transduction and cetuximab EGFR expression in different tumour typesTumour typ

41、e Proportion of tumours expressing EGFR (%)Colon 2577Irinotecan-refractory colon 7282Head and neck 43100Pancreatic 3095NSCLC 3284Renal 5093Breast 1491Ovarian 3570Glioma 4063Bladder 72分子靶點:IMC-C225對EGFR親和力較EGF、TGF-強,能競爭性地與EGFR結(jié)合,(Kd=0.39),它可阻斷EGF誘導(dǎo)的EGFR的磷酸化。IMC-C225可促發(fā)EGFR受體的內(nèi)吞降解從而減少其細表面密度,進而減弱細胞生長信號

42、的傳遞,這有助于它對腫瘤生長的抑制作用。降低 VEGF、堿性成纖維細胞生長因子( b-FGF) 、白介素-8 ( IL-8)表達,抑制血管生成。抑制bcl-2表達,增加bax表達,促進細胞凋亡。Different levels of EGFR expression were detected in the colorectal tumor cell lines A-D, effects of cetuximab alone and on EGF-induced HER-2/neu, EGFR, ERK 1/2 and AKT phosphorylation in human NSCLC cel

43、l lines H332, H292 A549, H157 and H520 The effects of 4-hour cetuximab treatment alone versus 15-minute treatment of EGF alone on EGFR phosphorylation sites involved in downstream signaling pathways in the NSCLC cell line H322 體外抗腫瘤作用:不強,具有一定的EGFR表達依賴性,但也有例外。抑制腫瘤細胞生長不同細胞株抑制率不同,一般為15%50%。IMC-C225明顯增強

44、其他抗腫瘤藥物如紫杉醇、吉西他濱、拓樸替康等體外抗腫瘤作用。體內(nèi)抗腫瘤作用: IMC-C225具有明顯的體內(nèi)抗腫瘤作用。與多種傳統(tǒng)抗癌藥物合用,具有協(xié)同體內(nèi)抗腫瘤作用。與靶點藥物如ZD647合用,具有協(xié)同體內(nèi)抗腫瘤作用。同時,具有放療增敏作用。A, cetuximab does not inhibit the proliferation of ATC cell line ARO B, cetuximab enhances the antiproliferative effects of irinotecan C, cetuximab does not induce the apoptosis

45、of ATC cell line ARO D, cetuximab enhances the proapoptotic effects of irinotecan Mice bearing orthotopic ATC xenografts were treated with cetuximab, irinotecan, or both cetuximab and irinotecan Kaplan-Meier survival curve showing the effects of cetuximab and irinotecan on the survival of nude mice

46、bearing orthotopic ATC xenografts Antitumor activity of cisplatin and MAb 225 on established A431 tumor xenografts Antitumor activity of topotecan and IMC-C225 on established GEO tumor xenografts a Basal levels of EGFR phosphorylation in the four cell lines cultured in a FCS-free medium. b Effect of

47、 cetuximab on EGF-induced EGFR phosphorylation in colon cancer cell lines In vitro effect of L-OHP combined with cetuximab in HCT-8, HT-29, HCT-116 and SW620 human colorectal carcinoma cell lines Effect of L-OHP combined with cetuximab on the growth of HCT-8 (a), HT-29 (b), SW620 (c) and HCT-116 (d)

48、 colorectal tumor xenografts Cell growth inhibition did not always correlate with EGFR expression level Growth inhibitory effects of a single administration of 100 nmol/L cetuximab on a panel of NSCLC cell lines with high, moderate, low, and no EGFR expression using MTT assays A-B, effects of cetuxi

49、mab combined with radiation on H226 (EGFR-positive) and H520 (EGFR-negative) NSCLC xenografts in athymic mice Antitumor activity of IMC-C225 in combination with radiotherapy in squamous cell carcinoma xenografts Synergistic effects of anti-EGFR antibodies plus radiation on A431 tumour xenografts A-B

50、, effects of cetuximab combined with radiation and cisplatin on human H292 and H520 NSCLC xenografts in athymic nude mice Cetuximab plus radiotherapy (RTX) in squamous cell carcinoma of the head and neck Phase I and II clinical trials with IMC-225Clinical activities of cetuximabRegistration Trials:

51、Colorectal carcinomas Head and neck carcinomas Lung carcinomas Pancreatic carcinomasPhase II trials of cetuximab on colorectal cancerCetuximab phase II NSCLC trialsPhase II and III clinical trials with IMC-C225 in chemo-naive and chemorefractory patientsPR partial response; EGFR epidermal growth factor receptor; 5-FU 5-fluorouracil; SD stable disease; CR complete respo

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