CDE 0703講課稿（北京）之一規(guī)范化學(xué)藥品研發(fā)過程的基本要求及立案分析

1、規(guī)范化學(xué)藥品研發(fā)過程的 基本要求及案例分析 一、 相關(guān)法規(guī)國家藥品監(jiān)督管理局20001號(hào)文件 藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫行規(guī)定全國整頓和規(guī)范藥品市場秩序?qū)ｍ?xiàng)行動(dòng)方案 （國辦發(fā)200651號(hào)）整頓和規(guī)范藥品研制, 生產(chǎn),流通秩序工作方案國食藥監(jiān)辦2006465號(hào)二. 主要內(nèi)容(一) 選題立項(xiàng)的前期調(diào)研與文獻(xiàn)查詢;(二) 藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄的基本要求;(三) 藥學(xué)部分研究資料撰寫的基本要求;(一) 選題立項(xiàng)的前期調(diào)研與文獻(xiàn)查詢立項(xiàng)前的資料查詢 網(wǎng)絡(luò)文獻(xiàn)和光盤檢索IPA（國際藥學(xué)文摘，70年由美國醫(yī)院藥劑師學(xué)會(huì)推出，收集藥理學(xué)、藥劑學(xué)和藥物評價(jià)等方面的文獻(xiàn)信息Medline由美國國立圖書館建立，收集約4000

2、多種期刊，范圍廣、信息量大中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫Rxlist-The internet Drug Index（ ，免費(fèi)網(wǎng)，收錄大量新上市或即將上市的藥物、產(chǎn)品）“119”模式1”個(gè)目錄-國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)和工傷保險(xiǎn)藥品目錄“1”本書-藥物臨床信息參考“9”個(gè)網(wǎng)站-SFDA、CDE、SIPO espcenet 、 menet、Google、Baidu、CNKI、DXY 國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)和工傷保險(xiǎn)藥品目錄： 是基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)基金支付藥品費(fèi)用的標(biāo)準(zhǔn)。 查詢結(jié)果： （1）目錄中有無該藥_？ （2）_藥物的_類？ （3）劑型情況_？ （4）限定情況_？藥物臨床信息參考藥審中心編著 可查到的信息

3、：（1）化學(xué)名、商品名及英文名；（2）組成成分；（3）臨床應(yīng)用；（4）藥理；（5）注意事項(xiàng)；（6）不良反應(yīng)；（7）藥物相互作用；（8）給藥說明；（9）用法用量；（10）制劑及規(guī)格國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）網(wǎng)站基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫：公告通告：藥物臨床批準(zhǔn)信息：藥物注冊批準(zhǔn)信息： 藥品審評中心（CDE）網(wǎng)站受理目錄瀏覽 國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局（SIPO）網(wǎng)站 :/國內(nèi)專利檢索歐洲專利局網(wǎng)站 :/國外專利查詢中國醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)信息網(wǎng) :/ （1）價(jià)格查詢 （2）國內(nèi)新藥數(shù)據(jù)庫 Google與Baidu兩個(gè)綜合性網(wǎng)站 信息互補(bǔ) （1）說明書 （2）原料來源 （3）轉(zhuǎn)讓信息 （4）上市情況 （5）市場前景 中國知識(shí)資源

4、總庫 :/ （1）信息有根據(jù), 文章有出處; （2）多學(xué)科的研究報(bào)道，如制劑、分析、藥理、合成等； （3）文獻(xiàn)綜述。 丁香園論壇 :/ 丁香園藥學(xué)系列數(shù)據(jù)庫版 :/丁香園國際疾病標(biāo)準(zhǔn)編碼查詢系統(tǒng)（ICD-10） :/丁香園常用臨床藥物說明書 :/開發(fā)立項(xiàng)工作中需注意的問題目標(biāo)市場 發(fā)病率、發(fā)病趨勢 市場容量 進(jìn)入障礙 可能占有率目標(biāo)市場概況 國際市場、國內(nèi)市場 相同產(chǎn)品、同類產(chǎn)品 銷售趨勢 市場因素流行病學(xué)調(diào)研;同類產(chǎn)品的調(diào)研;成長性市場;成熟性市場;隱性市場(2) 技術(shù)因素項(xiàng)目所處階段和地位 作用機(jī)制、療效、安全性、劑型國內(nèi)外研發(fā)現(xiàn)狀 申報(bào)數(shù)量、正在研發(fā)的廠家、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)（藥典、國標(biāo)、試行）研

5、究文獻(xiàn) 藥學(xué)、主要藥效學(xué)、一般藥理、毒理、臨床研究資料關(guān)鍵技術(shù) 主要瓶頸技術(shù)技術(shù)實(shí)現(xiàn)模式 與自身研發(fā)能力的適應(yīng)性、技術(shù)實(shí)現(xiàn)模式選擇、與技術(shù)戰(zhàn)略的匹配性-合成路線a. 分析原料藥合成路線的設(shè)計(jì)是否有依據(jù)一般程序: a. 對擬合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研，設(shè)計(jì)或選擇合理的合成路線； b. 對所選擇的路線進(jìn)行初步分析，對該化合物的國內(nèi)外研究情況、知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況有一個(gè)總體的認(rèn)識(shí)； c. 對所采用的工藝有一個(gè)初步的評價(jià).理想的藥物工藝路線應(yīng)該是：化學(xué)合成途徑簡易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短；需用的原輔材料少且易得，并有足夠數(shù)量的供應(yīng)；中間體容易以較純形式分離出來，質(zhì)量合乎要求的標(biāo)準(zhǔn)，最好是多步反應(yīng)連

6、續(xù)操作；可在易于控制的條件下進(jìn)行制備，如安全、無毒；設(shè)備條件要求不苛刻；“三廢”少并且易于治理；操作簡便，經(jīng)分離、純化易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；收率最佳、成本最低、經(jīng)濟(jì)效益最好。實(shí)例1. 克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑） 此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好；但是這條工藝路線中應(yīng)用了Grignard試劑，需要嚴(yán)格的無水操作，原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴(yán)格，且溶劑乙醚易燃、易爆，工藝設(shè)備上須有相應(yīng)的安全措施，而使生產(chǎn)受到限制。 線路2 此法合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高。但是這條工藝路線有一些缺點(diǎn)：要用鄰氯甲苯進(jìn)行氯化制得。這一步反應(yīng)要引進(jìn)三個(gè)氯原子，反應(yīng)溫度較高，且反應(yīng)時(shí)間長，并有未反應(yīng)的氯氣逸出，不易吸收完

7、全。以致帶來環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問題。線路3 本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過兩步氯化，兩步FriedelCrafts反應(yīng)來合成關(guān)鍵中間體25。盡管此路線長，但是實(shí)踐證明：不僅原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低，而且沒有上述氯化反應(yīng)的缺點(diǎn)，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。 實(shí)例2. 頭孢類2異構(gòu)體母環(huán)結(jié)構(gòu)如下：反應(yīng)機(jī)理如下:溶劑 季銨化后的比例 Ratio 3/2 CH2Cl2 42/35 Freon TF 70/9 Cl3CCF3 76/9CH3CHCl2 36/36CH2Cl3 33/31Cl3CCl3 45/17CCl4 37/42CH3CN 47/12ClCH2CH2Cl 52

8、/14ClCH=CHCl 27/51PhCH3 43/17CL2CHCH2Cl 44/22Cl2=CCl2 42/2PhCl 17/1實(shí)例3：仿制的喹諾酮藥物： 碳酸二乙酯 碳酸二甲酯閃點(diǎn) 77C 13C 毒性 對皮膚接觸有害成本元元/250ml 原甲酸三乙酯 原甲酸三甲酯閃點(diǎn)85 C 60 C 毒性 3.2-6.4 mg/kg 離子型，油水分配系數(shù)1（最好）藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（AUC、ka、ke、Tmax和Cmax）T1/2（對緩控釋制劑的設(shè)計(jì)有指導(dǎo)意義）生物學(xué)影響因素（特別是年齡及不同人群，生理及病理等）制劑的初步評價(jià)體外溶出（介質(zhì)等條件的選擇、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)的合理性等）動(dòng)物試驗(yàn)（體外、體內(nèi)等）體

9、內(nèi)外相關(guān)性初步評價(jià)等實(shí)例1: 將不穩(wěn)定藥物由粉針劑 大輸液 穿琥寧在水溶液中不穩(wěn)定，易變色降解，如制備為大輸液： - 加大了處方設(shè)計(jì)的難度，需在處方中增加大量抗氧劑、穩(wěn)定劑等。 - 增大了生產(chǎn)中的控制難度，如需保持充氮。 - 最終產(chǎn)品的穩(wěn)定性較差，導(dǎo)致貯存條件比較苛刻，有效期較短。 實(shí)例2：克拉維酸鉀/阿莫西林 膠囊劑 克拉維酸鉀是-內(nèi)酰胺酶的抑制劑，與頭孢類抗生素組成復(fù)方制劑。美國藥典23版、24版收載了片劑、干混懸劑、咀嚼片等多種劑型，惟獨(dú)沒有膠囊這一劑型。 因膠囊殼本身含水量就在14.0%，含水量太低，還會(huì)造成囊殼的脆裂。而克拉維酸鉀吸濕性很強(qiáng)，非常不穩(wěn)定，含水量必須嚴(yán)格控制在1.5%以

10、下，因此經(jīng)一般的干法制粒的工藝灌裝膠囊，是無法保持其穩(wěn)定性的。實(shí)例3：硫普羅寧 胃溶性制劑 肝功能調(diào)節(jié)劑硫普羅寧，具有較強(qiáng)的胃刺激性，不宜開發(fā)為胃溶制劑，可考慮制成腸溶性制劑或其他劑型。 (b) 臨床治療的需要 劑型設(shè)計(jì)首先要根據(jù)臨床治療的需要。 搶救危重病人，急癥患者，或昏迷病人，選擇速效劑型，和非經(jīng)口服劑型，如注射劑、舌下片劑、氣霧劑等； 藥物作用需要持久延緩的，則可用緩釋片劑、微型膠囊劑等長效劑型； 局部用藥，根據(jù)顯效部位采用相應(yīng)的外用劑型，如栓劑、錠劑等。 劑型還要與給藥途徑相適應(yīng)，經(jīng)胃腸道吸收的藥物選用各種口服劑型，如片劑、膠囊劑、散劑和內(nèi)服液體制劑等； 不經(jīng)胃腸道給藥，包括，注射給

11、藥（各種注射劑型），呼吸道給藥（吸入劑、氣霧劑），皮膚給藥（洗劑、膏劑），粘膜給藥（滴眼劑、膜劑）等）。 實(shí)例1：酒石酸美托洛爾小針 大輸液 酒石酸美托洛爾（5mg/5ml) 適應(yīng)癥： -室上性快速型心律失常； -急性心肌梗塞患者的心肌缺血、快速心律失常和胸痛； -誘導(dǎo)麻醉或麻醉期間治療心律失常。 臨床上對以上適應(yīng)癥（心血管急癥治療），均采用靜脈推注給藥，并需進(jìn)行監(jiān)測。 因此，作成大輸液, 采用靜脈滴注給藥的依據(jù)不足。 實(shí)例2 ：抗結(jié)核藥物 粉末氣霧劑 將抗結(jié)核藥物作成粉末氣霧劑，每日給藥劑量僅為9日，且給藥后大部分集中在咽部和口腔內(nèi)，很難到達(dá)病灶（肺泡）部位和巨噬細(xì)胞內(nèi)，與深部的結(jié)核桿菌接觸

12、，發(fā)揮抑菌和殺菌作用。 結(jié)核病為一慢性感染性疾病，療程長（至少一年），而且結(jié)核桿菌極易對任何單藥產(chǎn)生耐藥。根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦的治療原則和方案，必須采取三種以上的藥物聯(lián)合使用，用藥劑量必須嚴(yán)格掌握。所以氣霧劑這種劑型極易導(dǎo)致結(jié)核桿菌產(chǎn)生耐藥性，而且也完全不可能代替口服或注射途徑的全身用藥。實(shí)例3：濃度依賴型的抗生素 緩釋制劑 環(huán)丙沙星緩釋片（Cipro XR) 開發(fā)商：德國拜耳公司 2002年12月13日 美FDA批準(zhǔn)環(huán)丙沙星緩釋片（500mg規(guī)格）上市; 2003年8月27日 又批準(zhǔn)該公司環(huán)丙沙星緩釋片（1000mg規(guī)格）上市。 制劑學(xué)特點(diǎn): Cipro XR是一雙層薄膜衣片：含有速釋（im

13、mediate release）和控釋（controlled release）兩層。其中速釋部分約占總劑量的35%，控釋部分約占總劑量的65%。 含有兩種類型的環(huán)丙沙星，即鹽酸環(huán)丙沙星和水合環(huán)丙沙星，這兩種類型的環(huán)丙沙星在每一層的比例不同。 每片Cipro XR規(guī)格為500mg(含有500mg環(huán)丙沙星)，其中287.5 mg為鹽酸環(huán)丙沙星形式，212.6 mg為環(huán)丙沙星形式。藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)（人體藥代參數(shù)）Cmax(mg/L)AUC 0-24h(mgh/L)T1/2 (h)Tmax (h)CIPRO XR 500mg QDCIPRO XR 250mg BID1.590.431.140.237.9

14、7 1.878.25 2.156.6 1.44.8 0.61.5(1.0-2.5)1.0(0.5-2.5)CIPRO XR 1000mg QDCIPRO XR 500mg BID3.11 1.082.06 0.4116.835.6517.044.796.31 0.725.66 0.892.0(1-4)2.0(0.5-3.5)結(jié)論: 達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，緩釋制劑 Cmax高于普通制劑，Tmax相當(dāng)，AUC等效。 臨床適應(yīng)癥： 環(huán)丙沙星緩釋片500mg（Cipro XR) 【用法用量】 口服500mg , 每日一次, 連服3天 ; 【適應(yīng)證】 用于治療急性單純性尿路感染。 達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)服用CiproXR500m

15、g每日一次的AUC與服用普通片250mg每日二次的AUC基本等效， 服藥后第1天和第5天的Cmax: CiproXR較普通片分別高35%和37%。 CiproXR給藥后以原型排泄到尿中的總量相同，與普通片每日二次給藥相當(dāng)。但給藥后12h尿液中濃度顯著高于普通片。 正是這些獨(dú)特的處方設(shè)計(jì)、PK/PD 研究數(shù)據(jù)以及III期臨床研究的結(jié)果支持了單純性尿路感染的適應(yīng)證，CiproXR500mg可在不降低療效的前提下減少每日給藥次數(shù)。氟喹諾酮類緩控釋制劑立題 合理性的建議 關(guān)注 PK/PD模型的研究: a. 時(shí)間-依賴型 包括-內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等。 其半衰期較短, 抗菌作用與致病菌接觸時(shí)間有關(guān)

16、, 與藥物峰濃度的關(guān)系較小。 當(dāng)濃度達(dá)到一定的閾值, 其殺菌力保持相對穩(wěn)定。 b. 濃度-依賴型 包括氟喹諾酮類、氨基糖苷類和甲硝唑等。 該類藥物對致病菌的殺菌作用取決于藥物濃度,而與作用時(shí)間關(guān)系不密切。 藥物的濃度越高殺菌作用越強(qiáng)，并表現(xiàn)持續(xù)長久的藥效以及PAE。 對于濃度依賴性的抗生素藥效學(xué)參數(shù)為: AUC/MIC 和 Cmax/MIC，一般要求前者大于或等于125，后者大于或等于10，如該類抗生素被開發(fā)成為緩釋制劑，藥效學(xué)參數(shù)即發(fā)生變化，特別是Cmax/MIC值會(huì)降低，結(jié)果可導(dǎo)致療效降低而選擇性壓力增大，所以該類抗生素不適宜開發(fā)成為緩釋制劑。 耐藥性 緩釋制劑的釋放行為和體內(nèi)藥物代謝過程

17、明顯不同于普通制劑，組織內(nèi)藥物濃度較低，不能達(dá)到臨床治療所需要的沖擊濃度和/或殺菌濃度，而是長期處于抑菌濃度的范圍，易于誘導(dǎo)耐藥性的產(chǎn)生。 在開發(fā)一種抗生素的緩釋制劑之前，建議檢索相關(guān)文獻(xiàn)或進(jìn)行相應(yīng)的臨床研究確認(rèn)普通劑型臨床應(yīng)用中的耐藥情況。若該普通制劑在臨床應(yīng)用中耐藥現(xiàn)象已經(jīng)較為嚴(yán)重，則不宜開發(fā)其緩釋制劑。 適應(yīng)癥 緩釋制劑與普通制劑的藥代動(dòng)力學(xué)行為明顯不同，局部組織器官的藥物濃度差異較大，而臨床上要求其局部組織器官的藥物濃度必須達(dá)到治療所需要的藥物濃度。不能簡單地將普通制劑的適應(yīng)癥全部轉(zhuǎn)變?yōu)榫忈屩苿┑倪m應(yīng)癥，而應(yīng)根據(jù)自身的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究結(jié)果來分析。 一般緩釋制劑的適應(yīng)癥較窄,作用比

18、較局限。 制劑技術(shù) 所選用的制備技術(shù)應(yīng)充分考慮臨床治療的需要求, 處方組成、吸收部位等應(yīng)有試驗(yàn)基礎(chǔ)。 如拜耳公司研制的鹽酸環(huán)丙沙星緩釋片的處方設(shè)計(jì)與經(jīng)典的緩釋制劑不同, 其組成為35%的速釋部分和65%的緩釋部分，并采用了雙層片制備技術(shù)。(c) 臨床用藥的安全性與順應(yīng)性 藥品做為一種特殊的商品，其使用的安全性和順應(yīng)性也是劑型選擇中需要關(guān)注的問題。 如: 長效緩釋劑型可以使短效藥物在較長時(shí)間內(nèi)起作用，維持平穩(wěn)的血藥濃度，減少服藥次數(shù)； 局部吸收全身作用的劑型，如口腔鼻腔等腔道粘膜給藥和透皮吸收的劑型可以減少藥物對胃腸道的刺激，或避免首過效應(yīng)； 靶制劑利用載體將藥物導(dǎo)向病灶器官，能增加療效，減少全

19、身毒副作用；。 口服溶液、泡騰片、分散片可便于老年、兒童及吞咽困難的患者服藥。實(shí)例1：司帕沙星 滴眼劑 據(jù)報(bào)道，美國全身用藥臨床試驗(yàn)1585例中就有126例（7.9%）發(fā)生了嚴(yán)重的光毒性反應(yīng)，有的口服一次即可發(fā)生。為此FDA已向醫(yī)生發(fā)出警告，并在說明書中注明本品限用于：（a）院外獲得性肺炎感染；（b）慢性支氣管炎急性發(fā)作。 還注明在用藥期間及停藥后5天內(nèi)要避免接觸日光、陽光及紫外光，且發(fā)生光毒性反應(yīng)的患者在癥狀未恢復(fù)及癥狀消失后5天之內(nèi)仍不能接觸日光、陽光及紫外光，以免光毒性再次發(fā)生。 鑒于以上原因，該品作成滴眼劑局部使用，安全性是無法保證的。實(shí)例2：解熱鎮(zhèn)痛藥及抗生素 口腔崩解片 解熱鎮(zhèn)痛藥

20、及抗生素等類藥物，劑量較大，且味苦。 工藝：濕法制粒-外加+內(nèi)加大量高效崩解劑-加大片重； 為掩蓋苦味-加入大量矯味劑-加大片重。增加生產(chǎn)的難度和成本。 研制單位將普通片一個(gè)劑量的藥物分成48片服用，在口腔有限的唾液量情況下, 增加了患者用藥的不方便性。 實(shí)例3：為將難溶性藥物制成粉針劑而增加臨床使用方法復(fù)雜性的作法: 為使藥物溶解，利用其在酸中溶解的性質(zhì)，在處方中加入大量鹽酸，再冷凍干燥制成粉針。為保證溶解稀釋后藥液的pH值在人體耐受范圍內(nèi)，臨床使用時(shí)加入一定量的5碳酸氫鈉注射液以調(diào)節(jié)pH值。這一過程必然造成臨床使用的復(fù)雜性。還可能會(huì)導(dǎo)致臨床使用的安全性隱患，不僅增加了染菌機(jī)會(huì)，同時(shí)也會(huì)直接

21、影響藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性。 b.分析處方中的原輔料是否易得,是否有標(biāo)準(zhǔn)? 重點(diǎn): 輔料的合理性c. 分析制劑的制備工藝是否簡便、可行 療效和安全因素 注意對國外已上市品種或同類品種的不良反應(yīng)進(jìn)行跟蹤調(diào)研。例:鹽酸奈法唑酮片 是美國百時(shí)美施貴寶（Bristol Myers Squibb）公司研制開發(fā)的抗抑郁藥。具有抗抑郁和抗焦慮雙重作用，可改善焦慮癥狀、睡眠障礙。本品于 1994年首次在加拿大上市，其后在美國、澳大利亞、英國、西班牙等國相繼上市，商品名為 Serzone。 2001年FDA就已要求該公司對該藥的說明書進(jìn)行修改: 增加其可導(dǎo)致肝臟毒性，引起肝衰竭的“警告”，并將既往使用奈法唑酮曾出現(xiàn)

22、過肝功能異常的患者列為“禁忌”，在“注意事項(xiàng)”中增加說明由于無法預(yù)測本品的肝臟損傷的情況，因此對有活動(dòng)性肝臟疾病的患者不應(yīng)使用本品，用藥者的使用過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測肝功能。 在2002年12月，全球有26例肝臟衰竭（與該藥有關(guān)）報(bào)告。其中10名患者為此進(jìn)行了肝移植，并有13名患者因此死亡 ，其中有5名患者是在肝移植后死亡。 FDA關(guān)于本品的不良反應(yīng)監(jiān)測報(bào)告中，從1994年到2002年第一季度，證明與奈法唑酮有關(guān)的肝損害至少有53例，其中21人導(dǎo)致肝衰竭（11例死亡) 。 本品與其他抗抑郁藥物相比沒有獨(dú)特的治療優(yōu)勢； 定期的血清轉(zhuǎn)氨酶檢查目前尚不能預(yù)測本品對肝功能的損害； 尚無可靠的方法對哪類/那位

23、患者會(huì)發(fā)展成肝衰竭進(jìn)行預(yù)測。 百時(shí)美施貴寶公司在2003年1月8日從歐洲市場撤出本品。 知識(shí)產(chǎn)權(quán)因素專利問題行政保護(hù)中藥品種保護(hù)新藥保護(hù)過渡期、監(jiān)測期 國家政策因素注冊管理辦法技術(shù)指導(dǎo)原則標(biāo)準(zhǔn)新技術(shù)和產(chǎn)品的審評尺度申報(bào)審批時(shí)間注冊流程 企業(yè)自身因素 生產(chǎn)范圍 營銷網(wǎng)絡(luò) 資本實(shí)力 構(gòu)建信息資源管理和項(xiàng)目決策系統(tǒng)目的 規(guī)避客觀原因引起的項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)重點(diǎn)工作范圍 新藥項(xiàng)目立項(xiàng)調(diào)研、醫(yī)藥信息資源整合、歷史項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫構(gòu)建、咨詢專家管理、競爭情報(bào)、合作者溝通管理、組織項(xiàng)目論證、項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)跟蹤與報(bào)告(二) 藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄的規(guī)范化要求藥品注冊管理辦法（征求意見稿） -2007年3月9日第二章藥品注冊的基本要求 第

24、十一條 藥品注冊過程中應(yīng)對其研究情況和原始資料進(jìn)行真實(shí)性、完整性和準(zhǔn)確性的核查，以及批準(zhǔn)上市前的現(xiàn)場生產(chǎn)檢查。 原始記錄是進(jìn)行科學(xué)研究和技術(shù)總結(jié)的原始資料，為保證新藥研究的科學(xué)性和規(guī)范化、原始記錄必須做到: 記錄原始 -不得寫“回憶錄” 內(nèi)容真實(shí)、完整、準(zhǔn)確-不得偽造、編造數(shù)據(jù), 防止漏記 書寫清晰、整潔-不得隨意涂改正式記錄前十大事項(xiàng)1. 統(tǒng)一帶有頁碼的實(shí)驗(yàn)記錄本 缺頁不可撕 漏頁沒有空頁2. 由專人領(lǐng)用、歸還、發(fā)放、登記項(xiàng)目名稱： 代號(hào)Z3-2003-xxB-2003-xxW-2003-xx分 項(xiàng) 名 稱參加試驗(yàn)者自 己 簽 名分項(xiàng)負(fù)責(zé)者 總項(xiàng)負(fù)責(zé)者至 頁最后填寫 至 年 月 日最后填寫3

25、. 原始記錄本封面填寫試驗(yàn)題目： 試驗(yàn)日期： 年 月 日天氣： 溫度： 相對濕度： % 試驗(yàn)者： f 試驗(yàn)?zāi)康模?g 4.表頭的填寫1).試驗(yàn)題目：統(tǒng)一代號(hào)2).試驗(yàn)日期3).天氣、溫度、相對濕度4).試驗(yàn)者：本人簽名5. 寫錯(cuò)字或增添數(shù)據(jù)只能劃一道，簽名，注明時(shí)間及原因 6. 豎用橫寫、字跡清楚 -原始記錄應(yīng)用蘭黑墨水或碳素筆書寫; - 用微機(jī)打印的數(shù)據(jù)與圖譜，應(yīng)剪貼于記錄的適宜處; - 不宜粘貼的，可另行整理裝訂成冊并加以編號(hào); - 關(guān)鍵數(shù)字不得與其它字聯(lián)在一起。7.妥善保存防止水漬墨漬污漬（動(dòng)物糞便）卷邊破損缺失 8. 注意: 原始記錄內(nèi)容不得外泄; 不得 交由無關(guān)人員翻看 。9.實(shí)驗(yàn)結(jié)

26、束后： 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人簽署認(rèn)可意見 階段實(shí)驗(yàn)后： 室主任簽簽署認(rèn)可意見10. 歸檔： 實(shí)驗(yàn)完成日起一月內(nèi)歸檔。 記錄開始后十大事項(xiàng)實(shí)驗(yàn)記錄的內(nèi)容實(shí)驗(yàn)名稱實(shí)驗(yàn)?zāi)康膶?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案實(shí)驗(yàn)時(shí)間實(shí)驗(yàn)材料實(shí)驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)過程觀察指標(biāo)實(shí)驗(yàn)結(jié)果和結(jié)果分析等內(nèi)容實(shí)驗(yàn)名稱 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?通過考察評價(jià)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案:（1）明確把握實(shí)驗(yàn)?zāi)康模葱枰?yàn)證的科學(xué)事實(shí)；（2）嚴(yán)格遵守實(shí)驗(yàn)原理，實(shí)驗(yàn)所依據(jù)的科學(xué)原理；（3）恰當(dāng)選擇實(shí)驗(yàn)對象；（4）細(xì)心注意對實(shí)驗(yàn)條件、材料用具和裝置的理化條件和生物學(xué)方法處理后，認(rèn)真研究實(shí)驗(yàn)裝置設(shè)計(jì)的嚴(yán)密性和合理性；（5）合理設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)步驟，要注意實(shí)驗(yàn)步驟的關(guān)聯(lián)性和延續(xù)性，實(shí)驗(yàn)操作的程序性；（6）精心設(shè)置對照組實(shí)驗(yàn)

27、，控制和消除無關(guān)變量對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響；（7）提出假設(shè)條件，預(yù)測結(jié)果，假設(shè)是對可見現(xiàn)象作出可以檢測的解釋，假設(shè)的成立與否依賴證據(jù)；（8）仔細(xì)觀察實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象，詳細(xì)記錄實(shí)驗(yàn)結(jié)果；（9）認(rèn)真分析原因，全面討論結(jié)果，無論實(shí)驗(yàn)成功與否都要分析原因，對實(shí)驗(yàn)要進(jìn)行多角度、全方位的分析討論。 實(shí)驗(yàn)材料 動(dòng)物：種屬，品系，來源，合格證號(hào)微生物標(biāo)準(zhǔn)菌株臨床分離菌株來源細(xì)胞：來源，傳代來源 實(shí)驗(yàn)材料 儀器設(shè)備：名稱，型號(hào)，生產(chǎn)廠家，本所編號(hào)試劑：名稱，規(guī)格，批號(hào)，效期，生產(chǎn)廠家實(shí)驗(yàn)方法來源：本方法來自簡述文字圖表步驟改進(jìn)創(chuàng)新：詳述說明原因、步驟、操作細(xì)節(jié) 實(shí)驗(yàn)過程詳細(xì)記錄過程觀察現(xiàn)象正常異常原因分析動(dòng)物細(xì)胞菌株實(shí)驗(yàn)結(jié)果

28、計(jì)量指標(biāo)：定性指標(biāo)計(jì)算機(jī)處理的圖表、數(shù)據(jù)結(jié)果分析一次/一項(xiàng)小 結(jié)通過以上試驗(yàn)，認(rèn)為/得出正結(jié)果負(fù)結(jié)果為一步實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)（繼續(xù)）說明問題（結(jié)束）原因分析總結(jié)，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法。 結(jié)論，報(bào)告。 原始記錄中存在的主要問題: 不原始。后整理、抄寫的; 記錄過于簡單。沒有研制過程中的原始數(shù)據(jù), 只有結(jié)果; 內(nèi)容不完整。原始記錄使用活頁紙; 無連續(xù)編號(hào); 無試驗(yàn)人員簽字; 無實(shí)驗(yàn)方案; 實(shí)驗(yàn)的順序前后顛倒。 錯(cuò)誤較多。實(shí)驗(yàn)記錄中實(shí)驗(yàn)用藥品的名稱、委托試驗(yàn)單位、試驗(yàn)方法和數(shù)據(jù)與申報(bào)資料不符; 記錄有涂改。 實(shí)驗(yàn)記錄中應(yīng)關(guān)注的幾個(gè)要點(diǎn)工藝操作步驟的描述 應(yīng)詳細(xì)美國FDA關(guān)于原料藥制備工藝指導(dǎo)原則對 工藝流程圖及操作步

29、驟的要求流程圖應(yīng)包括以下內(nèi)容： 反應(yīng)物（比如，起始原料與中間體等） 與產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式； 立體構(gòu)型（如存在的話）； 中間體（不管是否分離出來）； 溶劑、催化劑與試劑。操作步驟a. 反應(yīng)所用的典型設(shè)備；b. 反應(yīng)物（起始原料或中間體的化名稱及數(shù)量）；c. 溶劑、催化劑與試劑（化學(xué)名稱及數(shù)量）；d. 條件（如溫度、pH、反應(yīng)時(shí)間、壓力等）；e. 反應(yīng)終點(diǎn)的控制。f. 混合及分離過程；g. 原料藥及中間體可能的純化過程；h. 收率范圍粗品和（或）純品，重量和百分比。原料藥粗品的分離、純化 a.粗品的收率范圍 b.測定粗品純度所做的所有分析數(shù)據(jù) c.分離及純化過程的詳細(xì)說明 d.其他純化過程； e.純

30、品的收率范圍（重量及百分比）； f.純化方法有助于提高純度的證據(jù)（例如:產(chǎn)品純化前后的色譜圖)存在問題 1. 某注射液： 提供的制備工藝原始紀(jì)錄過于簡單，僅是對生產(chǎn)流程的簡單描述，未說明具體的工藝條件和操作步驟，如所用有機(jī)溶劑的種類，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)的條件和時(shí)間，水化介質(zhì)和時(shí)間，過濾除去雜質(zhì)的具體步驟等存在問題 2. 某腸溶膠囊： 本品為制顆粒后包衣，然后灌裝膠囊制得，但在實(shí)驗(yàn)紀(jì)錄中未提供任何處方和工藝篩選的研究資料。提供的工藝步驟也過于簡單，工藝過程敘述不清。工藝條件的控制 應(yīng)嚴(yán)格(工藝條件-反應(yīng)裝置、溫度、壓力、時(shí)間、溶劑、pH值、光照等)存在問題:采用濕法制粒壓片工藝制備片劑，未記錄顆粒干燥的溫

31、度及時(shí)間；采用微粉化工藝后，未記錄粒度的具體要求；采用凍干工藝，未提供凍干曲線;注射劑滅菌工藝，未記錄具體的滅菌條件; 。 制備工藝關(guān)鍵參數(shù)的選擇應(yīng)明確 基本的制備工藝選擇確定后，應(yīng)結(jié)合藥物的理化性質(zhì)、制劑設(shè)備等因素，通過試驗(yàn)研究確定具體的工藝參數(shù) 。 存在問題 1:某口腔貼片： 規(guī)格較小，含藥層采用粉末直接壓片工藝。 a. 在壓片的過程中，藥物和輔料是否保持均勻混合狀態(tài)可影響成品主藥的含量均勻性以及兩層片之間的粘附力、用藥后的粘附時(shí)間和釋藥速度等； b. 輔料卡波姆質(zhì)輕易飄散，易吸濕；以及如何保證在壓片過程中使卡波姆與其他原輔料均勻混合; c. 主藥和輔料的流動(dòng)性（包括休止角、粉末密度等）考

32、察; 以上關(guān)鍵工藝參數(shù)均沒有進(jìn)行研究。存在問題 2:XXXX氯化鈉注射液： 本品主藥易氧化水解，但沒有對生產(chǎn)工藝中充氮前后本品主藥含量、有關(guān)物質(zhì)的變化進(jìn)行監(jiān)測。工藝數(shù)據(jù)的積累和分析應(yīng)連貫 數(shù)據(jù)積累應(yīng)考慮的內(nèi)容: 對工藝有重要影響的參數(shù)、投料量、產(chǎn)品收率及質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果（包括外觀、熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、晶型、結(jié)晶水、有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、含量等），并說明樣品的批號(hào)、生產(chǎn)日期、制備地點(diǎn)、用途等。 工藝數(shù)據(jù)報(bào)告一般分為臨床研究和生產(chǎn)研究兩個(gè)階段，可采用表格的形式進(jìn)行匯總。中試放大工作應(yīng)重視 - 實(shí)驗(yàn)室研究階段 - 小量試制階段 -中試生產(chǎn)階段 中試放大的主要任務(wù)： a. 考核實(shí)驗(yàn)室提供的工藝路線在工藝條件、

33、設(shè)備、原材料等方面是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)。 b. 確定所用起始原料、試劑或有機(jī)溶劑的規(guī)格或標(biāo)準(zhǔn)。 c. 驗(yàn)證小試工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟(jì)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求。 d. 進(jìn)一步考核和完善工藝條件，對每一步反應(yīng)和單元操作均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。 e. 根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法。 f. 根據(jù)原材料、動(dòng)力消耗和工時(shí)等進(jìn)行初步的技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)核算。 g. 提出“三廢”的處理方案。 h. 提出整個(gè)合成路線的工藝流程，各個(gè)單元操作的工藝規(guī)程。原料藥中試放大中需要注意的幾個(gè)問題 a.反應(yīng)設(shè)備的改變對反應(yīng)條件的影響： 實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)的反應(yīng)設(shè)備一般采用玻璃儀器，玻璃儀器耐

34、酸堿，耐驟冷驟熱，熱量傳導(dǎo)容易；而中試以上規(guī)模生產(chǎn)一般采用不銹鋼或搪瓷反應(yīng)罐。不銹鋼反應(yīng)設(shè)備耐酸堿能力差，反應(yīng)液過酸過堿可能會(huì)產(chǎn)生金屬離子，因而需研究金屬離子對反應(yīng)的干擾；而搪瓷反應(yīng)器熱量傳導(dǎo)較慢，且不耐驟冷驟熱，加熱和冷卻時(shí)皆應(yīng)程序升溫或降溫以避免對反應(yīng)設(shè)備的損壞。 應(yīng)研究重新確定反應(yīng)條件，并研究這些變化對反應(yīng)產(chǎn)物收率、純度的影響。 b. 反應(yīng)溶劑的選擇、改變和革除： 中試生產(chǎn)時(shí)所用的溶劑可能會(huì)與小試工藝及文獻(xiàn)所用的溶劑有所不同，中試時(shí)應(yīng)研究盡量用三類溶劑或毒性較低的二類溶劑替代毒性較大的二類溶劑。 應(yīng)重點(diǎn)探索溶劑改變對反應(yīng)進(jìn)程、反應(yīng)速度和收率的影響。 c. 攪拌與傳質(zhì)： 小規(guī)模生產(chǎn)時(shí)由于反

35、應(yīng)物的體積較小，普通的電磁攪拌器或電動(dòng)攪拌器即可很容易實(shí)現(xiàn)反應(yīng)物的均質(zhì)。而中試研究時(shí)由于反應(yīng)物的體積成百倍的增加，簡單攪拌可能不能保證反應(yīng)容器中不同位置反應(yīng)物料濃度的一致性，很可能會(huì)造成反應(yīng)時(shí)間的變化、副產(chǎn)物的增加。 應(yīng)重點(diǎn)研究攪拌速度、攪拌槳類型對反應(yīng)進(jìn)程、產(chǎn)品純度的影響。 中試放大時(shí)，隨著反應(yīng)容器的增大、攪拌的不均勻，反應(yīng)器不同位置會(huì)產(chǎn)生熱量的不均衡，反應(yīng)溫度的不相同，從而影響反應(yīng)的時(shí)間和產(chǎn)品質(zhì)量，另外，規(guī)模不同甚至可能會(huì)使熱量需求的方向發(fā)生改變。 需要特別注意提高供熱/冷設(shè)備的功率和效率，并嚴(yán)格檢測反應(yīng)器中不同位置的反應(yīng)溫度。 d. 熱量傳導(dǎo)： e. 所用原材料、試劑、溶劑級別的 改變對

36、反應(yīng)的影響： 小規(guī)模生產(chǎn)的原材料、試劑、溶劑一般采用分析純或化學(xué)純的產(chǎn)品；而規(guī)?；a(chǎn)時(shí)一般采用工業(yè)級的原材料。原材料級別、純度的改變可能會(huì)對終產(chǎn)品的純度和收率產(chǎn)生很大影響，有時(shí)甚至?xí)绊懛磻?yīng)的進(jìn)行。 應(yīng)在中試時(shí)進(jìn)行不同級別原材料的替代研究。 f. 新生成雜質(zhì)的研究與控制： 由于上述原材料級別和各反應(yīng)條件的改變，產(chǎn)物中可能會(huì)產(chǎn)生小試工藝中沒有的新雜質(zhì)。 在中試研究中重點(diǎn)對該問題進(jìn)行研究。如果該新雜質(zhì)的量較大，還需要對該雜質(zhì)進(jìn)行定性研究以分析其產(chǎn)生的原因，并進(jìn)一步研究減少其生產(chǎn)量。同時(shí)還需考慮新雜質(zhì)的安全性問題。 g. 有機(jī)溶劑殘留量控制： 實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)時(shí)樣品的干燥一般采用紅外干燥或真空干燥箱干燥

37、，干燥效率高，產(chǎn)品的有機(jī)溶劑殘留量控制很容易實(shí)現(xiàn)；而中試及生產(chǎn)規(guī)模的樣品一般采用普通干燥箱或自然干燥。 應(yīng)重新考察中試規(guī)模產(chǎn)品的有機(jī)溶劑殘留量是否合格。 h. 晶型控制： 由于終產(chǎn)品量的不同，中試樣品與小試樣品精制時(shí)的容器材質(zhì)、結(jié)晶速度、結(jié)晶時(shí)間等皆可能有所不同，因而產(chǎn)品的晶型可能也會(huì)有所改變。 對于制劑為口服固體制劑的原料藥，尤其是難溶性藥物，應(yīng)重點(diǎn)考察中試和小試時(shí)樣品的晶型是否一致。 i. 三廢處理： 實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的三廢產(chǎn)生量較小，容易處理；而中試規(guī)模生產(chǎn)時(shí)三廢的生成量成百倍、千倍的增加。 應(yīng)進(jìn)一步研究三廢的循環(huán)利用和無害處理，以降低成本和減小對環(huán)境的污染。 存在問題: 實(shí)驗(yàn)研究紀(jì)錄中未從大

38、生產(chǎn)角度對工藝進(jìn)行評價(jià)和驗(yàn)證 申報(bào)生產(chǎn)時(shí)未提供大生產(chǎn)工藝紀(jì)錄資料; 雖然提供了大生產(chǎn)工藝，但未說明大生產(chǎn)工藝與原小試工藝的異同，或者工藝有改變但未說明改變原因等，沒有從大生產(chǎn)的角度評價(jià)工藝的合理可行性 ; 實(shí)例: 如某氯化鈉大輸液： 中試放大工藝產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果顯示，有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果為4.8%5.0%。而本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)限度定為5，可見中試生產(chǎn)的產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)已接近限度。 而實(shí)驗(yàn)研究紀(jì)錄中結(jié)論卻為: 本品中試放大產(chǎn)品較穩(wěn)定。 正面實(shí)例1: XX化學(xué)原料藥的制備原料名稱 投料量 分子量 規(guī)格 產(chǎn)地 (略)反應(yīng)過程:9:15 5, 攪拌下加入50ml硫酸;9:20 室溫,攪拌下加入100ml

39、L-苯- (略);10:30 TLC法監(jiān)測(略);-13:50 停止反應(yīng);14:10 對反應(yīng)物進(jìn)行處理,過濾;-反應(yīng)結(jié)果: 沒有產(chǎn)物生成.原因分析: 1) 配料比有誤差; 2) 反應(yīng)溫度控制不好; 3) 采用TLC法監(jiān)測靈敏度不夠;-正面實(shí)例2: XXXX片處方篩選過程 初步設(shè)計(jì)的處方1 (略) 按上述比例稱取原輔料，混勻后進(jìn)行壓片（常規(guī)工藝） 實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象與結(jié)果： 所得片劑的硬度和脆碎度均不好（輕輕一掰就碎了，做脆碎時(shí)20片中有2片完全碎了，崩解時(shí)間在40左右）. 原因分析： 1）經(jīng)觀察發(fā)現(xiàn)，此次所用的原料藥與以前所用的外觀方面有差別，較為蓬松。 2）經(jīng)觀察發(fā)現(xiàn)，此次用的硬脂酸鎂與以前所用的不同

40、,有結(jié)塊現(xiàn)象，且顏色發(fā)黃； 3）物料混合后，物料粘性較大，流動(dòng)性稍差。研究考察工作: 1) 微晶纖維素的影響考察(略) 結(jié)果：脆碎度，有所改善，但仍不理想，有一片裂片；崩解時(shí)間41;硬度比上述1中所得制劑有所改善，但仍不理想。 2) 預(yù)膠化淀粉的影響考察(略) 結(jié)果：脆碎不合格，有3片裂片. 3) 硬脂酸鎂的影響考察(略) 結(jié)果：脆碎度不合格，將近一半發(fā)生裂片。 4) 硬脂酸鎂和微晶纖維素共同影響的考察 結(jié)果：脆碎度不合格，10片中有3片裂片, 硬度也較差; 5) 處方中輔料比例的考察（1） 結(jié)果：脆碎度0.68%，有改善，但片面掉粉嚴(yán)重，崩解時(shí)間也延長至130左右; 6) 處方中輔料比例的考

41、察（2） 結(jié)果：脆碎度不合格，為，有一片掉了一邊，崩解時(shí)間120; 7) 處方中輔料比例的考察（3） 結(jié)果：脆碎度，合格 無裂片現(xiàn)象 硬度也較好 崩解也合格 上述處方的試驗(yàn)重復(fù)了兩遍，每次壓數(shù)十片，結(jié)果的重復(fù)性良好。 確定最終的處方(略)正面實(shí)例3:XXXX凍干粉針 冷凍干燥條件的選擇： 1# 將分裝的10瓶溶液置冷凍干燥機(jī)中凍干 開機(jī)，將溫度降至40，預(yù)凍4小時(shí)(包括降溫時(shí)間) 預(yù)凍至規(guī)定時(shí)間后，觀察預(yù)凍樣品外觀 抽真空，使干燥升華 預(yù)置溫度分別設(shè)為5，10，35 升溫速度均為5/小時(shí) 各溫度持續(xù)時(shí)間（包括升溫時(shí)間）分別設(shè)為: 5 、 10 、 35 8h 10h 6h凍干曲線圖 : 檢查樣

42、品： 發(fā)現(xiàn)成形性較好，但有嚴(yán)重的“飛邊”現(xiàn)象，且以手觸之，較潮; 分析原因： 可能是第一次干燥（冰升華）設(shè)置溫度偏高，熱量太多，表面部分的冰液化沸騰，而第二次干燥設(shè)置的溫度偏低或持續(xù)時(shí)間偏短，水分去除不夠完全造成的。應(yīng)對預(yù)置溫度和時(shí)間加以調(diào)整。 2# 取出冰箱中備用的預(yù)凍溶液 同前操作 開機(jī)，將溫度降至40，預(yù)凍4小時(shí)(包括降溫時(shí)間) 預(yù)凍至規(guī)定時(shí)間后，觀察預(yù)凍樣品外觀 抽真空，使干燥升華 預(yù)置溫度分別設(shè)為10，15，35 升溫速度均為5/小時(shí) 各溫度持續(xù)時(shí)間（包括升溫時(shí)間）分別設(shè)為 10，15， 35 7h 9h 8h 凍干曲線圖 (略) 檢查樣品： 發(fā)現(xiàn)成形性較好，但仍有輕微“飛邊”現(xiàn)象，

43、內(nèi)部仍微潮，而外表面有一層略硬的“殼”; 分析原因： 可能是第一次干燥（冰升華）設(shè)置溫度仍略高，35干燥階段持續(xù)時(shí)間偏長。應(yīng)進(jìn)一步對預(yù)置溫度和時(shí)間加以調(diào)整。 3# 取出冰箱中備用的預(yù)凍溶液 同前操作 開機(jī)，將溫度降至40，預(yù)凍4小時(shí)(包括降溫時(shí)間) 預(yù)凍至規(guī)定時(shí)間后，觀察預(yù)凍樣品外觀 抽真空，使干燥升華 預(yù)置溫度分別設(shè)為15，15，35 升溫速度均為5/小時(shí) 各溫度持續(xù)時(shí)間（包括升溫時(shí)間）分別設(shè)為 15，15， 35 6h 11h 7h 凍干曲線圖(略) 檢查樣品： 發(fā)現(xiàn)成形性較好，為白色塊狀物，表面平整，無“飛邊”現(xiàn)象，但以手觸之，表面微有點(diǎn)硬。 分析原因： 可能是最后階段干燥時(shí)間偏長一點(diǎn)。

44、擬將35干燥時(shí)間稍縮短一點(diǎn) 4# 取出冰箱中備用的預(yù)凍溶液 同前操作 開機(jī)，將溫度降至40，預(yù)凍4小時(shí)(包括降溫時(shí)間) 預(yù)凍至規(guī)定時(shí)間后，觀察預(yù)凍樣品外觀 抽真空，使干燥升華 預(yù)置溫度分別設(shè)為15，15，35 升溫速度均為5/小時(shí) 各溫度持續(xù)時(shí)間（包括升溫時(shí)間）分別設(shè)為 15，15， 35 6h 12h 6h 凍干曲線圖(略) 檢查樣品： 發(fā)現(xiàn)成形性良好，為白色塊狀物，表面平整，無“飛邊”現(xiàn)象，以手觸壓，鋼鏟插入，較疏松干燥。振搖不易碎; 加水振搖，可迅速再分散，溶液澄清，無塊狀物或顆粒存在。 結(jié)論: 確定采用4# 中的冷凍干燥條件。正面實(shí)例4: XX咀嚼片質(zhì)量控制要點(diǎn)工序監(jiān)控點(diǎn)監(jiān)控項(xiàng)目頻次粉

45、碎配料混合制?？偦靿浩b原輔料粉碎過程投料順序、時(shí)間干顆?？偦鞎r(shí)間片子鋁塑板裝盒標(biāo)簽裝箱異物細(xì)度、異物品種、數(shù)量30分鐘篩網(wǎng)、含水量、顆粒度30分鐘平均片重片重差異硬度外觀內(nèi)容、數(shù)量數(shù)量、說明書、標(biāo)簽內(nèi)容、數(shù)量、說明書數(shù)量、裝箱單 印刷內(nèi)容每批1次/班1次/班1次/批、班1次/批定時(shí)/班1-2次/班1次以上/班隨時(shí)/班隨時(shí)/班隨時(shí)/班每批每箱 保證真實(shí)性的條件-原始性 體現(xiàn)原始性的基礎(chǔ)-完整性 考察完整性的要求-規(guī)范性 原始記錄的核心- 真實(shí)性完善藥品原始記錄的管理(三) 藥學(xué)部分研究資 料撰寫的基本要求化學(xué)藥物藥學(xué)研究資料綜述撰寫格式和內(nèi)容 原料藥藥學(xué)研究資料綜述-申報(bào)資料7制劑藥學(xué)研究資

46、料綜述-申報(bào)資料7 撰寫好藥學(xué)綜述資料的作用 (1) 研發(fā)者通過對藥學(xué)研究內(nèi)容的回顧、梳理和總結(jié)，可以更全面地把握申報(bào)品種的概況，有利于分析申報(bào)品種的原料藥、制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及穩(wěn)定性之間的相互聯(lián)系； 有利于分析申報(bào)品種的藥學(xué)內(nèi)容與其安全性、有效性之間的關(guān)聯(lián)；有利于提高申報(bào)資料的系統(tǒng)性和整體性。 (2) 一份內(nèi)容完整、條理清晰、表達(dá)規(guī)范的綜述資料，可以使審評人員在較短時(shí)間內(nèi)獲取對申報(bào)品種藥學(xué)內(nèi)容的全面認(rèn)識(shí)，快速了解申報(bào)品種的主要研究情況，有助于提高審評效率。撰寫藥學(xué)綜述資料常見的問題： (1) 不能全面反映研究結(jié)果，有缺項(xiàng)、漏項(xiàng)； (2) 僅簡單羅列出工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性等研究結(jié)果，對出現(xiàn)的

47、問題以及相互間的聯(lián)系不進(jìn)行分析； (3) 不關(guān)注藥學(xué)研究內(nèi)容與藥品安全性和有效性的聯(lián)系，在出現(xiàn)有效性、安全性問題時(shí)，沒有從原料藥、工藝等方面查找原因； (4) 條理不清晰，缺乏系統(tǒng)性和整體性。 原料藥藥學(xué)研究資料綜述的格式和內(nèi)容 簡要介紹所研制原料藥: 化學(xué)名稱、非專利藥名或通用名; 相關(guān)制劑及規(guī)格、給藥途徑; 擬用于臨床研究的適應(yīng)癥。 制備工藝研究a、簡述原料藥的制備工藝（包括工藝選擇的依據(jù)、起始原料、所用溶劑、關(guān)鍵的工藝步驟、三廢處理等），明確關(guān)鍵工藝步驟確定的依據(jù)、工藝過程的控制方法和中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。b、簡述制備工藝研究和驗(yàn)證的過程和結(jié)果（包括使用的設(shè)備、工藝條件和工藝參數(shù)等），并

48、對工藝進(jìn)行自我評價(jià)（工藝是否簡單、穩(wěn)定，是否易于工業(yè)化生產(chǎn)，起始原料是否易得，終產(chǎn)品是否易于純化等）。 c、簡述在研發(fā)過程中主要工藝步驟的改變情況和結(jié)果，并對改變前后產(chǎn)品質(zhì)量的一致性進(jìn)行評價(jià)，同時(shí)提供非臨床研究和臨床研究用批次樣品質(zhì)量的變化情況（因生產(chǎn)工藝的改變引起的產(chǎn)品質(zhì)量的變化）。 d、簡述工藝過程中可能帶入到終產(chǎn)品中的雜質(zhì)，提示質(zhì)量研究的內(nèi)容。 e、通過對原料藥制備工藝的研究，總結(jié)工藝的特點(diǎn)、關(guān)鍵點(diǎn)（關(guān)鍵中間體的質(zhì)量或關(guān)鍵的工藝參數(shù)等）和需注意的問題。結(jié)構(gòu)確證研究a、簡述用于結(jié)構(gòu)確證研究樣品的精制方法、純度及其測定方法。 b、簡述原料藥的結(jié)構(gòu)和構(gòu)型特點(diǎn)（骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、晶型、結(jié)晶溶劑/結(jié)

49、晶水等），選擇合適的分析測試方法，并對測試結(jié)果進(jìn)行解析和綜合分析（闡述特征結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)），驗(yàn)證測試樣品的結(jié)構(gòu)。 c、通過對化合物結(jié)構(gòu)的研究，總結(jié)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化特性和需注意的問題（轉(zhuǎn)晶、消旋化、失水等）。 質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂a、簡述質(zhì)量研究的內(nèi)容及確定的依據(jù)（根據(jù)原料藥的一般性要求，結(jié)合產(chǎn)品的特點(diǎn)、制備工藝、給藥途徑及穩(wěn)定性研究結(jié)果等）。b、簡述采用的分析方法和方法選擇的依據(jù)，以及方法驗(yàn)證的內(nèi)容和結(jié)果。c、簡述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草與修訂的過程，以及各項(xiàng)目設(shè)置、方法選擇及限度確定的依據(jù)。簡述非臨床研究和臨床研究用樣品，以及工業(yè)化生產(chǎn)樣品關(guān)鍵項(xiàng)目的實(shí)測結(jié)果。提示質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在執(zhí)行過程中需注意的問題。d、列表敘述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目、