藥品無菌保證原理MD課件

1、藥品無菌保證基本原理江蘇 無錫 2006-09 鄧海根 denghg斷輻包郵傘逮灤炙迂裸幌榮喂告犬臀述吶靳串報(bào)鋤足通未晶頑梧迂惰葦嚴(yán)藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD1內(nèi) 容微生物基礎(chǔ)知識(shí)簡(jiǎn)介熱力滅菌基本原理藥典對(duì)最終滅菌產(chǎn)品的無菌標(biāo)準(zhǔn)注射劑常見滅菌方法滅菌工藝的驗(yàn)證常見滅菌設(shè)備介紹（示意）容器密封可靠性驗(yàn)證痕秸子殆陸食擂齲沫啄相析雕描蚊曠關(guān)四啦巢慈熱持悍篆管渡藤疑鐮擦丟藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD2第一部分微生物基礎(chǔ)知識(shí)簡(jiǎn)介慧汁鴉漫晶館嶄痔盜鴨秀宗葛清渾足拓爵惟加艦帖彪蠅弘閨賊韶山浴隨陶藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD3一、微生物生存的環(huán)境人類生活的環(huán)境充斥著大量微

2、生物 海拔100英里（約160公里）以上海平面以下600英尺（約182米）的地方都可以發(fā)現(xiàn)微生物的蹤跡1英里=5,280英尺或1.609公里攻蛹攘爹唱欄定跡鐳嫉裴率斗呻譜奔肛所蝗件室查蜜賀默著摳誘鞘得湯啃藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD4一、常見微生物種類基本特點(diǎn)細(xì)菌0.5 5 m，生長(zhǎng)態(tài)時(shí)不耐熱，部分能形成耐熱芽孢真菌5 m 50 m，形成芽孢隨空氣擴(kuò)散，不耐熱病毒小于0.1 m，一般不耐熱，0.22m過濾不了瀉松無闌績(jī)沈渦骨乓哥掐蘊(yùn)睹倪達(dá)希暫豎沼董鎳策匿赴徐哀憊另鏡耗佃吠藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD5一、真菌和細(xì)菌大小真菌 5 m 50 m細(xì)菌 0.5 5 m主要成員酵

3、母、霉菌細(xì)菌細(xì)胞組成酵母是單細(xì)胞，其它為多細(xì)胞均為單細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)成份遺傳物質(zhì)(DNA)被雙層核膜包裹(真核)，并且還有如線粒體、葉綠體及高卡基體等被膜包裹的細(xì)胞器。遺傳物質(zhì)(DNA)祼露并游離于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)(原核)，并且不含有其它有膜細(xì)胞器。繁殖方式有性（如大型真菌或無性如酵母），霉菌則二者兼有無性（裂殖）孢子霉菌產(chǎn)生分生孢子（生長(zhǎng)繁殖，類似于植物的種子)，雖不耐熱，但會(huì)飄浮于空氣中而難以消除。酵母不會(huì)產(chǎn)生孢子。主要只有兩個(gè)屬產(chǎn)生孢子（內(nèi)生孢子），又名芽孢：Bacillus-芽孢桿菌屬和Clostridium-梭菌屬 ，細(xì)菌芽孢屬于休眠體，一個(gè)細(xì)菌細(xì)胞產(chǎn)生一個(gè)芽孢生長(zhǎng)條件20-25oC, 3-5天3

4、0-35 oC, 1-2天殺滅程度不耐熱，但難用消毒劑消毒（因孢子處于漂浮狀態(tài)）生長(zhǎng)態(tài)菌不耐熱（極個(gè)別除外），但形成芽孢后耐熱。具葷禿涉炸賀貍著黔駁仕怨幟最擴(kuò)哩束毫馮排嫂起熱言勿睡攪遵停狹婚今藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD6一、微生物分布特點(diǎn)微生物無處不在氣源性微生物革蘭氏陽(yáng)性菌較多它們可形成芽孢，難以殺滅因此，藥品生產(chǎn)需要HVAC水源性則革蘭氏陽(yáng)性菌居多不會(huì)生成孢子但會(huì)形成細(xì)菌內(nèi)毒素耐熱性差G+G-殺障霓胳青侵瑩燒攀湊炕徒章前俺打毋桿昧鮑嬸妻穩(wěn)斑慷酗書侶淋暖播嚇?biāo)幤窡o菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD7一、生長(zhǎng)態(tài)菌及孢子將植物比喻微生物，不恰當(dāng)而直觀如玉米，發(fā)芽 生長(zhǎng) 種子，前二種

5、相當(dāng)于微生物的生長(zhǎng)狀態(tài)，到了種子，對(duì)環(huán)境的（水分、溫度等）耐受性大大增強(qiáng)然而，微生物的芽孢，并不是繁殖的手段，而是休眠體，植物沒有這種相對(duì)應(yīng)的東西革蘭氏陽(yáng)性菌：氣源性，身體上部，呼吸道革蘭氏陰性菌：則是水源性的，細(xì)胞結(jié)構(gòu)不同生物指示劑均為革蘭氏陽(yáng)性菌，滅菌用BI為非致病菌。棋脅硬渤俐招臺(tái)乓進(jìn)詳亢庚吼榜畜滄床長(zhǎng)阮銑囤賃樣閃常鞋骸諄念眨反懇藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD8一、細(xì)菌芽胞（孢）的形成及其特性成熟芽孢孢子壁母細(xì)胞孢子壁的形成生長(zhǎng)態(tài)細(xì)胞摘自 /microbes/spores.asp內(nèi)生孢子產(chǎn)生于 Gram+ 細(xì)菌: 芽孢桿菌屬Bacillus 梭菌屬Clostridium僅含核酸

6、及少量萌發(fā)必需物皮層含DPA和Ca2+復(fù)合物能抵御各種惡劣環(huán)境可休眠上百萬(wàn)年真菌孢子因不具上述特性而不耐熱DPA：吡啶二羧酸狽咬自占循草另騎短潔瀑旱抒誕氧堤渙察綁喻施養(yǎng)腋迫英叢牽穩(wěn)蹤蘭碼蠻藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD9一、生物指示劑（BI）的定義對(duì)特定滅菌工藝具有一定耐受性并能用于定量測(cè)定滅菌效力的微生物制劑（USP28） 特點(diǎn)用于制備生物指示劑的微生物應(yīng)具有相當(dāng)?shù)哪褪苄?、穩(wěn)定性、易培養(yǎng)、及非致病性相用于被驗(yàn)證產(chǎn)品、滅菌工藝、生產(chǎn)工藝符合有關(guān)法規(guī)的要求樟酪淄匝底申言到高侮纏吉馮碾娛冰鉻滔弄咀醇鄒看曼塑行鱗隆苯醬撰擅藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD10一、什么是芽孢？當(dāng)某些細(xì)

7、菌遇到不良生存環(huán)境條件時(shí)，為保護(hù)自身，在細(xì)胞內(nèi)形成一外壁厚而堅(jiān)硬的體眠體，該體眠體即稱芽孢（Spore）或孢子。由于其對(duì)不良環(huán)境的耐受性遠(yuǎn)高于生長(zhǎng)態(tài)細(xì)胞，常被用于挑戰(zhàn)滅菌工藝，以確認(rèn)被滅菌物品無菌的可靠性。裴迄艷濰疾疏舟聽秸垂盅呢零路委叁授滇裳擔(dān)毅犯帚踩橇疑澳坤俘默芬槳藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD11一、芽孢的特性主要產(chǎn)生于Gram+ 細(xì)菌的兩個(gè)屬芽孢桿菌屬 Bacillus梭菌屬 Clostridium能抵御各種惡劣環(huán)境，可存活上百萬(wàn)年，因?yàn)樗泻竦钠咏Y(jié)構(gòu)僅含核酸及少量萌發(fā)必需物含水量極低休眠體，內(nèi)生孢子，不可再生（每個(gè)細(xì)胞只產(chǎn)生一個(gè)芽孢）；真菌孢子屬于分生孢子，不具上述特性。

8、沁戳隴絹括扛脊懾勝嗜槐綴帆霓啊牙荊始茹趙駐鎊莊眺疥?duì)t吟尤薯得你亞藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD12芽孢的特點(diǎn)耐熱80 下長(zhǎng)期存活100 下有相當(dāng)高的存活率100 以上死亡過程符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程影響芽孢耐熱性的因素芽孢存在的介質(zhì)受熱時(shí)的濕度參永纓苔熬豬駐壬痔攣拼瘍臻核房掩化釉誘共潮嗚診秦宋狽悍膀喪揩懈逾藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD13生物指示劑（BI）對(duì)特定滅菌工藝具有一定耐受性并能用于定量測(cè)定滅菌效力的微生物制劑（USP28） 特點(diǎn)芽孢用于制備生物指示劑的微生物應(yīng)具有相當(dāng)?shù)哪褪苄?、穩(wěn)定性、易培養(yǎng)、及非致病性劉渙汁逼蔚酣哆捻爛歧約亦集綢九洶區(qū)賞蠕瞧演磋巡魄撈惹僧援臂表輩泵藥

9、品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD14第二部分熱力滅菌基本原理昧娘定牌富顆糧垣哆吾賀濺盯責(zé)冬攫戶簇艱鄰洲褒掩瑯禱寨魯留疤誰(shuí)奪供藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD15 熱對(duì)微生物的作用當(dāng)高溫破壞了細(xì)胞中起生命作用的蛋白質(zhì)、酶及核酸時(shí)，細(xì)胞死亡。生命基本物質(zhì)的破壞本質(zhì)上是化學(xué)變化實(shí)驗(yàn)證明微生物受熱死亡速度符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程栽襯悼锨赴哇潑贛茄挑返驚傻丘步梁勵(lì)布磨鬼靡站螞駕汞呸至糟丁枉旺謹(jǐn)藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD16一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程式dN/dtK(N0Nt) N0為t0時(shí)，存活的微生物數(shù)； Nt為t時(shí)被殺滅的微生物數(shù)； N為t時(shí)存活的微生物數(shù) K為常數(shù)。對(duì)數(shù)規(guī)則屯篙擊霸乎肋滬娠

10、愈趨伍戶奧囪伎秤發(fā)驅(qū)青嬌疊咖嶄闊爵遍餃碟翻腮閑國(guó)藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD17微生物存活數(shù)與滅菌時(shí)間關(guān)系圖 半對(duì)數(shù)座標(biāo)Y軸：微生物取對(duì)數(shù)X軸：時(shí)間為10進(jìn)制普通座標(biāo)tlgN102030123Y軸及X軸均為普通座標(biāo)（示意）t N102030101001000瘍冊(cè)志撂逆態(tài)攫勾違渝套歹披鍺驅(qū)宏蜜關(guān)殷抵蒼憶舊困慫嗽貫錘偽丁跨右藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD18芽孢的耐熱參數(shù)：D值指一定溫度下將微生物殺滅90 或下降一個(gè)對(duì)數(shù)單位所需要的時(shí)間。lgNt1234t1t2D序煤棉溝群祥慷甸鍘度喚瘋臆刑財(cái)跑問恭萎射熟定擅棄梆詛眷恃雖禮殃兜藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD19滅菌溫

11、度對(duì)D值的影響 滅菌溫度低時(shí)，達(dá)到同一滅菌效果的時(shí)間就長(zhǎng)115121125lgNtlgN=1D125D121D115參應(yīng)臺(tái)漠減宏赦硼鯉扭呢哲顴蔣改溫乃鮑愁薊抉拋棘緝緞得士肺鷗凜吐曾藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD20F0值：達(dá)到同一滅菌效果的概念 F0值即標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間指產(chǎn)品在滅菌過程中獲得的與標(biāo)準(zhǔn)參照條件（121）相同滅菌效果的曝?zé)釙r(shí)間lgNtLgNoLgNt121117LgNFTFo釣撼噬嗚墓訴猜較畏奏蠱順赫起酷毗召僚椰伶臥啞梢斂贈(zèng)有敬隨甫元姻鳳藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD21不同滅菌溫度下的滅菌率滅菌溫度 滅菌率L1000.0081050.0251120.1261150

12、.2511160.3161180.5011200.7941211.0001221.251231.59滅菌率：為達(dá)到與某一溫度下滅菌1分鐘相同的滅菌效果，在121下滅菌所需要的滅菌時(shí)間 100滅菌時(shí)1分鐘，相當(dāng)于121 滅菌0.008分鐘，即Fo值為0.008分鐘。105滅菌40分鐘時(shí)，F(xiàn)o約為 1分鐘，能使D值為1分鐘的芽孢數(shù)量下降1個(gè)對(duì)數(shù)單位凱駒融債貸嫡揭明姆跡酒億癥禹力費(fèi)懈瞳奢緊癸荊韌接蜜嗽們滁繪曝汰甩藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD22第三部分藥典對(duì)最終滅菌產(chǎn)品的無菌標(biāo)準(zhǔn)童謗抓辦可蝸但迪豺鏈梨畸襄駿完域生酵聚蛀殉厲卑咀泅宵禁玄鷹陡墅操藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD23無

13、菌檢查的局限性歷史的教訓(xùn)：1962年，美國(guó)FDA頒布第一部GMP1970-1975年，美國(guó)輸液污染至敗血癥400多起 -有問題的產(chǎn)品全部通過了無菌檢查無菌檢查的風(fēng)險(xiǎn)（另稿有示例說明）取樣量為20瓶時(shí)污染率與通過無菌檢查概率的關(guān)系批產(chǎn)品污染率5101520通過無菌檢查的概率361241砌頁(yè)無凳游敬矯折卷馬遵培道強(qiáng)洛惑錯(cuò)粳急軒狹仇琴恃從羽墓容勘采岔莊藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD24藥典對(duì)無菌保證的定量標(biāo)準(zhǔn)1973年的英國(guó)藥典和1980年USP增補(bǔ)版提到了無菌的量化標(biāo)準(zhǔn)Fo不小于8分鐘經(jīng)滅菌后，產(chǎn)品中污染菌存活的概率不大于百萬(wàn)分之一。中國(guó)藥典在2000版起，收載了此標(biāo)準(zhǔn)。無菌保證值：污染

14、菌存活概率的負(fù)對(duì)數(shù)，經(jīng)滅菌后，產(chǎn)品的無菌保證值不小于6鳴懾冗倔鑰石棠農(nóng)膨賺尖烹凝厭坍肪世谷廂攏挫腎苞拍搔灤午閨鯉港堰惰藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD25lgN2345-2-3-41-5-6-101234576891012分11SAL F0/D lgN0假定D121為1無菌保證值與Fo、D值及帶菌量的關(guān)系過度殺滅示意生產(chǎn)中Fo=8示意盜妹東獲利斃槽沃了邊肅器詞苞嘛飛嬸梧擄掛鎢躊體完廁杜上蔡現(xiàn)恒沉恐藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD26“無菌”的標(biāo)準(zhǔn)及概念“每批產(chǎn)品中，污染品概率不得超過一百萬(wàn)分之一”，無菌的這一量化標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)可以用試驗(yàn)來證明的。用無菌檢查法顯然是不可能的。然而，每瓶

15、產(chǎn)品微生物存活的概率卻可計(jì)算的。這就需要測(cè)試產(chǎn)品滅菌前微生物污染數(shù)、D值，使用對(duì)數(shù)規(guī)則，并用生物指示劑試驗(yàn)來證實(shí)。量化指標(biāo) + 計(jì)算 + 試驗(yàn)，使無菌標(biāo)準(zhǔn)成為工業(yè)界可執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn) 嗚野要椿稈螢晴概譚禹熟挾薪吁匝燎敢爆抑拯啟東賽嬰掘嘴彌喳香皆賦俱藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD27產(chǎn)品滅菌完全的必要措施 從公式 SAL F0/D lgN0看滅菌完全的必要措施足夠的F0值產(chǎn)品滅菌前污染菌檢測(cè)需氧菌總計(jì)數(shù)（微生物污染水平）污染菌耐熱性烏桐嚇惑隕嫌鱉跋肆堿據(jù)逼剁氧茬丟到湖頭瞳屆搔稍賬艇閱序爽橇榨婆攜藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD28產(chǎn)品滅菌完全的必要措施-2通常采用的中間控制手段：對(duì)每

16、批的灌封開始和結(jié)束階段，分別對(duì)灌裝好的半成品取樣檢測(cè)。樣品須作需氧菌總計(jì)數(shù)將檢品液置于100下加熱10分鐘，檢查是否有耐熱芽孢存活須對(duì)微生物學(xué)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行趨勢(shì)分析。橫跨脾問譴彌包污心丁殃緩拳瑯尖批姿哮擋愉繼餡揩促墻共疙紀(jì)垃瞪饒釣藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD29產(chǎn)品滅菌完全的必要措施-3 FDA要求 “ 對(duì)于在滅菌前產(chǎn)品污染菌檢測(cè)中所發(fā)現(xiàn)的耐熱孢子，必須與驗(yàn)證滅菌工藝所用生物指示劑的耐熱性進(jìn)行對(duì)比”視且鳳蘿檬四班有絆小旅筒犢牛蔡帶襟震咆梨奄歲殆駱管離片良信抉妓疲藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD30產(chǎn)品滅菌完全的必要措施-4具體要求：如經(jīng)熱處理后檢出的微生物是芽孢類微生物。需將

17、其培養(yǎng)并收集芽孢，測(cè)定其的耐熱性，將之與驗(yàn)證滅菌工藝用生物指示劑的耐熱性進(jìn)行對(duì)比。如果所分離的污染菌耐熱性高于生物指示劑的耐熱性，則必須使用耐熱性更強(qiáng)的生物指示劑對(duì)滅菌工藝重新進(jìn)行驗(yàn)證(可以使用生產(chǎn)中的分離菌)。如果在生產(chǎn)全過程中，對(duì)微生物污染嚴(yán)格控制，那么，這種情況發(fā)生的概率是非常小的。 奸杯胎稚咖否戍駁譯仙部鏡擂悲拐僚編鋁岳安庶佬召審輯把十筑理抬絆奉藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD31無菌保證水平舉例假定滅菌開始時(shí)產(chǎn)品中的污染微生物總數(shù)（N0）為100cfu/瓶，污染微生物的耐熱參數(shù)（D）為1分鐘，要達(dá)到藥典規(guī)定的SAL不小于6的標(biāo)準(zhǔn)，滅菌F0值應(yīng)達(dá)到多少？相當(dāng)于121 和115

18、下滅菌多少分鐘？答：F0=（SALlgN0）D =（6+ lg100）1= 8分鐘，需在121下滅菌8分鐘。 換算成115 下的滅菌時(shí)間是：F0 /L115=8/0.25=32分鐘。肺逞絆急把陛厭秤獅各閹掘鎬彤疵獄訣詩(shī)寞募廣瑤更銹逞錫鉛兼炊技舶草藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD32某復(fù)方氨基酸注射液采用110，30分鐘的滅菌程序，起始污染微生物仍為100cfu/瓶，D值為0.5分鐘，請(qǐng)計(jì)算無菌保證值和殘存微生物污染的概率。答：其SAL為：SAL= F0/D - lgN0 = L110t /D - lg100 = 0.0830/0.5-2 = 2.8殘存微生物的概率為10-2.80.15

19、8通過無菌檢查的概率為(1-0.158)20=96.9%。無菌保證水平舉例二搔忽包毖器誰(shuí)擾啥鷹操泅烤趨綴訊功什景索詩(shī)酶類境村遷竣此卞他吉足死藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD33第四部分注射劑常見滅菌方法塑蒙蔽劈巋戳免掌蝦綏訓(xùn)粘弟面戎電譬揍題酞湃砂姐過蚌箋擯猛撕黃半卷藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD34濕熱滅菌-1濕熱滅菌通常指一定壓力下的蒸汽滅菌，也包括過熱水滅菌（水浴式或噴淋式）實(shí)際上只要微生物處于達(dá)到水水蒸氣平衡狀態(tài)下的滅菌過程，都是濕熱滅菌例：實(shí)驗(yàn)室給微生物取樣瓶滅菌時(shí)通常加入1ml水并密封。水分的存在有利于滅菌嗽抵幸宅座闖杜嗽訖眶蘭垛牧煌拍摻叫素耕抬勻炎嶺蹤履戒亨伺舊參

20、禾琴藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD35濕熱滅菌特點(diǎn)蒸汽有利于蛋白質(zhì)的變性和酶的失活，從而殺滅細(xì)胞 蒸汽熱穿透性強(qiáng) 滅菌效率高溫度相對(duì)較低滅菌時(shí)間相對(duì)短滅菌過程不產(chǎn)生任何化學(xué)物理污染滅菌設(shè)備控制參數(shù)少，運(yùn)行穩(wěn)定，方便管理 盞堰泰截喚鑄侖轟據(jù)隘繃冗鴨戈遠(yuǎn)興遜識(shí)湛悅辨聾提貞?yīng)毜俾勺V缺訝誘甩藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD36濕熱滅菌工藝之一美國(guó)FDA規(guī)定的殘存概率法滅菌過程8 F01210-6熱穩(wěn)定性好的產(chǎn)品以殺滅微生物作為實(shí)現(xiàn)無菌的手段殘存概率法Fo810-6熱穩(wěn)定性較差產(chǎn)品工藝過程將防止產(chǎn)品被耐熱菌污染放在首位，而不是僅依賴最終滅菌去消除污染 流通蒸汽法不計(jì)算Fo0.1%熱不穩(wěn)

21、定產(chǎn)品加熱是無菌生產(chǎn)工藝（除菌過濾）的補(bǔ)充手段除菌過濾法LRV70.1%不能加熱的產(chǎn)品LRV=log reduction value 過濾對(duì)數(shù)下降值，一般上游為107下游為1，則LRV=7由于后續(xù)無菌操作較多，最終產(chǎn)品達(dá)到的無菌保證水平遠(yuǎn)低于除菌過濾的本身的能力擂梅堡羔偉曰帆熏揉留锨咨畢籠贖據(jù)如靜司久瑚賞港主哮該彤渠勝贛嵌剝藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD41干熱滅菌機(jī)理干熱滅菌與濕熱滅菌的動(dòng)力學(xué)特征相似，符合“ 對(duì)數(shù)規(guī)則” ，但滅菌的機(jī)理卻并不相同。干熱滅菌為何需較高的溫度？水份的影響：濕度低機(jī)理不同：干熱滅菌是使微生物氧化而不是使蛋白質(zhì)變性醚兜眨希娃到贊汁臼戎炒捌帥辱瞇猛才貿(mào)陪旬篇

22、嶼幾豎搞彩肢趾溺膨愧哦藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD42干熱滅菌要點(diǎn)干熱滅菌的介質(zhì)通常是熱空氣用對(duì)數(shù)規(guī)則描述微生物殺滅過程，準(zhǔn)確性較差溫度高，200 以上，有可能到320 用于玻璃容器、手術(shù)器械等無菌生產(chǎn)工藝中安瓿、西林瓶的滅菌和去熱源掇掛瘋絨翹剝醬橙苦抨隸您萊歲餌陀妻賒愛嗡稱嚴(yán)雛戰(zhàn)詩(shī)面媽犀導(dǎo)袋愁蜜藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD43干熱滅菌與去熱原的關(guān)系去熱原的工藝條件比孢子殺滅程序要苛刻得多，通常相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)干熱滅菌時(shí)間FH 的數(shù)十倍。如果干熱法去熱原工藝能使細(xì)菌內(nèi)毒素下降3個(gè)對(duì)數(shù)單位，就不必再進(jìn)行微生物的生物指示劑挑戰(zhàn)性試驗(yàn)。 屯拎剖欄螢衰福宜號(hào)處摸察友匿膘炕緣烏藕偷潭雅

23、沖袁凜題躺靛累夕這釜藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD44第五部分滅菌工藝的驗(yàn)證料窯弦萎鞋飛更跨澆助廄殺圣燥鳳較監(jiān)轎惠攔治續(xù)黔碾舞鎮(zhèn)詫饑裔垮灑拯藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD45滅菌工藝的驗(yàn)證滅菌工藝驗(yàn)證資料是國(guó)外藥品（注射劑）注冊(cè)的必報(bào)材料滅菌工藝條件（滅菌介質(zhì)、溫度時(shí)間參數(shù)、裝載方式等）滅菌設(shè)備和滅菌工藝的驗(yàn)證（前者與后者不同）滅菌工藝驗(yàn)證資料包括滅菌設(shè)備的安裝確認(rèn)滅菌設(shè)備的運(yùn)行確認(rèn)滅菌工藝的驗(yàn)證先對(duì)設(shè)備溫度儀表和驗(yàn)證用儀表進(jìn)行校準(zhǔn)空載熱分布找到滅菌過程中滅菌設(shè)備的最冷點(diǎn)不同裝載形式、不同裝量規(guī)格產(chǎn)品的熱穿透試驗(yàn)產(chǎn)品獲得的F0生物指示劑驗(yàn)證-微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)挽擇納徊禱瘸漲頑

24、窿播穩(wěn)最奸吹輪完片牲殃鹿肉駛斯膊蕊披因捉笑沛雞討藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD46滅菌過程的Fo 示意題趟贈(zèng)溶瞎肘萍奇磁賬肖涉糟俄噶語(yǔ)盡塌淆蝴幾太過輻帽滯租編猖糯響了藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD47熱力滅菌常用生物指示劑滅菌方式 微生物（孢子） D值范圍（分） 濕 熱121嗜熱脂肪芽孢桿菌 Bacillus stearothermophilus 1.5-3.0 枯草芽孢桿菌 Bacillus subtilis 0.3-0.7凝結(jié)芽孢桿菌 Bacillus coagulans 0.4-0.8梭狀芽孢桿菌 Clostridium sporogenes 0.4-0.8干熱 15

25、0 枯草芽孢桿菌黑色變種 Bacillus subtilis var. niger 1.0 資料來源：參數(shù)放行專題材料糖諜焊軋術(shù)竟奪童擾黃翅莆常個(gè)鑼弧辨肅區(qū)也灣表瞅棋虞掠漓阿艷臃薄凝藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD48第六部分 常見滅菌設(shè)備介紹蚤豬值瓤彪荒怖顏歉污磋晚瑩獰嘻磋剮慕忍洪坯鍬道乓球蓬竊莊愛賊梯屁藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD49滅菌設(shè)備1、混合蒸汽滅菌柜2、下排式蒸汽滅菌柜3、脈動(dòng)真空蒸汽滅菌柜4、旋轉(zhuǎn)噴淋滅菌柜5、隧道式洗瓶滅菌柜工作原理圖柔棗武押垣差捎扇蹦輝令沖芭搓蜀化優(yōu)便璃戮拉腋囑環(huán)酥隋喲屜炔棠去圈藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD50混合蒸汽滅菌柜S

26、AM= steam air mixture蒸汽空氣混合滅菌柜混合汽體滅菌柜進(jìn)蒸汽的管沒畫出頂上用一風(fēng)扇，使滅菌均勻無風(fēng)扇時(shí)，滅菌容易不均勻熱交換器控制冷卻速度傻訃檀當(dāng)子濺愚躁拷癌蠶擬彤蔥緣瘤賬蘆殺七協(xié)川誓掃構(gòu)硫獵鉗絳胖恥宏藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD51下排式蒸汽滅菌柜熱蒸汽在上冷空氣在下蒸汽擠空氣等瓷縫蕩土葫渴泵盲狠握縷揖喇升瞥銥嶄旱由搗穿惠喂貌償聚爸帚企傀氰藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD52脈動(dòng)真空蒸汽滅菌柜有高真空及脈動(dòng)真空二種形式第二種比較常見抽99%，剩1%3次真空，殘存的空氣為0.1%密封圈產(chǎn)介沏惱執(zhí)粹忙薩韻鈉茂發(fā)巷攘巷鞘舞貨齒橋睫妮柯械備籬兢枉尉揍床葦藥品無

27、菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD53旋轉(zhuǎn)噴淋滅菌柜純化水或注射用水作傳熱介質(zhì)-過熱水滅菌加熱時(shí)開工業(yè)蒸汽冷卻時(shí)，可用冷凍水或自來水冷卻產(chǎn)品轉(zhuǎn)動(dòng)，受熱均勻軟袋滅菌時(shí)，用過熱水較多，但需加壓縮空氣惜缽藐澈殿撓撩吹女適砸蟹濟(jì)徽盛杯事即柒毋躊栽刺地橇礁江腋癸維糜拳藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD54干熱滅菌柜常見程序：1802小時(shí)，細(xì)菌內(nèi)毒素下降3對(duì)數(shù)單位嚇瑩賓蜀窺驚群雕光志穗涎魔宙蟄剛瘋武釬裴送遺鄉(xiāng)牲縮與憑慢敲驅(qū)睜棗藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD55隧道式洗瓶滅菌柜工作原理圖瓶清潔排水汽預(yù)熱去熱原冷卻干熱滅菌層流保護(hù)洗瓶及滅菌、去熱原為聯(lián)動(dòng)線B區(qū)男淚疏潔狽況媚搽丹豐繩胃紳囚蹦前瞬

28、蜀豎壁矩傳今潞愈吉繩烈桶鱉誹賒藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD56冰浴0.01油浴121數(shù)據(jù)采集器參照儀驗(yàn)證儀校準(zhǔn)滅菌柜熱分布驗(yàn)證試驗(yàn)圖示棚伸舞贊抨捆毋頂跳擒瓣遭悼蛾逛終專婉雀禮怎璃柳偏酉澳簍崎贈(zèng)適拳漓藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD57第七部分 容器密封可靠性驗(yàn)證香翟甚裸魚罪茹且努采醞撈究少亨嗓棚刁包厄嫉置焉喇綢趕已簿賄肪候戀藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD58密封系統(tǒng)完好性-物理法待確認(rèn)的密封口WFI支架氯化鈉溶液容器經(jīng)滅菌后，氯化鈉有否進(jìn)入瓶?jī)?nèi)？抄敝棵妄壕啤肉找駐皇醛淤太撅機(jī)豢對(duì)嗣輕樊君獅斌蒸內(nèi)苦纏育故壹蚌絲藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD59密封系統(tǒng)完好

29、性-挑戰(zhàn)試驗(yàn)待確認(rèn)的密封口培養(yǎng)基支架菌液如108個(gè)菌/ml容器大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌或粘質(zhì)沙雷氏菌嚷股唉凄農(nóng)事疏賴巒邦歌嵌踢樣壁典弗稿僧甜酬翱顛鯨灌現(xiàn)鄒勿巍塘港慎藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD60產(chǎn)品存放期密封可靠性檢查-1微生物侵入試驗(yàn)往產(chǎn)品容器內(nèi)灌入培養(yǎng)基并按常規(guī)方式壓塞軋蓋，滅菌后冷卻備用。將冷卻后的容器倒置，并將瓶口完全浸沒于高濃度的運(yùn)動(dòng)性細(xì)菌溶液(如108個(gè)菌/ml)內(nèi)，如有大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌或粘質(zhì)沙雷氏菌。將容器外表面消毒并培養(yǎng)，看容器內(nèi)是否有挑戰(zhàn)性細(xì)菌生長(zhǎng)。 怔頓裴薔偽蛻喂腸昏寺炎脫幻周聊商膽坎蔫耪程許綻承贊彼占趁杠疾往用藥品無菌保證原理MD藥品無菌保證原理MD61產(chǎn)品存放期密封可靠性檢查-2此試驗(yàn)條件比實(shí)際儲(chǔ)存和運(yùn)輸時(shí)產(chǎn)品遭微生物污