自身炎癥綜合征(普通班)課件

1、自身炎癥綜合征（ Auto-Inflammatory syndromes，AIS）我們應當更加關注的疾病自身炎癥綜合征：定義一組遺傳性疾病炎癥因子的調節(jié)異常無自身免疫性淋巴細胞和自身抗體常表現(xiàn)為發(fā)熱和皮疹長期慢性炎癥可致臟器功能衰竭自身炎癥綜合征：我們?yōu)楹侮P注？疑難病例一旦認識，診斷不難已有特效治療手段能夠改善預后的淀粉樣變提供認識炎癥過程的新思路對更常見炎性疾病的發(fā)病機制和治療策略有啟發(fā)作用自身炎癥綜合征：疾病譜家族性地中海熱（Familial Mediterranean fever，F(xiàn)MF）隱熱蛋白相關周期綜合征（Cryopyrin-associated periodic syndrome

2、s，CAPS）家族性寒冷誘導性自身炎癥綜合征（Familial cold autoinflammatory syndrome,FCAS) Muckle-Wells 綜合征（MWS） 新生兒發(fā)病的多系統(tǒng)炎癥/慢性嬰兒神經(jīng)皮膚關節(jié)綜合征（Neonatal-onset multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome，NOMID/CINCA） 腫瘤壞死因子受體相關周期綜合征（Tumor necrosis factor receptorassociated per

3、iodic syndrome，TRAPS）高IgD綜合征（Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome，HIDS）周期性發(fā)熱伴潰瘍性口炎、咽炎及頸淋巴結炎綜合征（Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis,and cervical adenitis syndrome, PFAPAS)慢性復發(fā)性多灶性骨髓炎（Chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO，Mageed syndrome)Blau綜合征，PA

4、PA綜合征，DIRA自身炎癥綜合征：發(fā)病機制CIAS-1編碼隱熱蛋白(Cryopyrin)隱熱蛋白是炎癥小體(inflammasome)的關鍵組成部分炎癥小體：分布于細胞質內(nèi)的多蛋白復合體通過識別病原體相關分子模式（PAMP）活化，是炎性刺激的感應器介導半胱天東酶-1和-5的活化，引起IL-1合成和分泌，誘導細胞凋亡炎性刺激含有隱熱蛋白的炎癥小體活化半胱天東酶1活化（IL-1轉化酶）產(chǎn)生IL-1炎癥免疫細胞活化凋亡和組織損傷炎癥小體炎性刺激含有cryopyrin的炎癥小體活化（CAPS）半胱天東酶1活化（IL-1轉化酶）產(chǎn)生IL-1炎癥免疫細胞活化凋亡和組織損傷炎癥小體pyrin（FMF）TN

5、F（TRAPS）類異戊二烯代謝MVK（HIDS）自身炎癥綜合征：發(fā)病機制自身炎癥綜合征：疾病譜家族性地中海熱（Familial Mediterranean fever，F(xiàn)MF）隱熱蛋白相關周期綜合征（Cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS）家族性寒冷誘導性自身炎癥綜合征（Familial cold autoinflammatory syndrome,FCAS) Muckle-Wells 綜合征（MWS） 新生兒發(fā)病的多系統(tǒng)炎癥/慢性嬰兒神經(jīng)皮膚關節(jié)綜合征（Neonatal-onset multisystem inflammatory disea

6、se/chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome，NOMID/CINCA） 腫瘤壞死因子受體相關周期綜合征（Tumor necrosis factor receptorassociated periodic syndrome，TRAPS）高IgD綜合征（Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome，HIDS）周期性發(fā)熱伴潰瘍性口炎、咽炎及頸淋巴結炎綜合征（Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis,

7、 pharyngitis,and cervical adenitis syndrome, PFAPAS)慢性復發(fā)性多灶性骨髓炎（Chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO，Mageed syndrome)Blau綜合征，PAPA綜合征，DIRA炎性刺激含有cryopyrin的炎癥小體活化（CAPS）半胱天東酶1活化（IL-1轉化酶）產(chǎn)生IL-1炎癥免疫細胞活化凋亡和組織損傷炎癥小體pyrin（FMF）TNF（TRAPS）類異戊二烯代謝MVK（HIDS）家族性地中海熱：發(fā)病機制AIS：FMF常隱遺傳，編碼pyrin蛋白的MEFV基因突變，最常見

8、的AIS流行病學：地中海地區(qū)，北歐猶太人，4歲臨床表現(xiàn)：發(fā)熱：38.540，13天/周月，自發(fā)完全緩解胸膜炎/心包炎：單側，少量積液或胸膜肥厚，突發(fā)突止關節(jié)炎/肌痛：單個下肢大關節(jié)，紅熱明顯，12天達峰皮膚：下肢痛性水腫性紅斑，邊界清（“丹毒”樣皮疹）腹痛：彌漫性，伴肌緊張、嘔吐、腹瀉，12天緩解，可繼發(fā)腸梗阻陰囊鞘膜積液：單側，紅腫痛，數(shù)小時4天緩解淀粉樣變：神經(jīng)病變化驗：急性炎癥指標增高，蛋白尿（淀粉樣變）治療：NSAIDs：秋水仙堿：減緩WBC趨化和炎性因子產(chǎn)生，預防淀粉樣變神經(jīng)病變預后：1個基因突變：治療反應良好AD H478Y MEFV variant：秋水仙堿無效M694V突變：易

9、淀粉樣變AIS：FMF自身炎癥綜合征：疾病譜家族性地中海熱（Familial Mediterranean fever，F(xiàn)MF）隱熱蛋白相關周期綜合征（Cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS）家族性寒冷誘導性自身炎癥綜合征（Familial cold autoinflammatory syndrome,FCAS) Muckle-Wells 綜合征（MWS） 新生兒發(fā)病的多系統(tǒng)炎癥/慢性嬰兒神經(jīng)皮膚關節(jié)綜合征（Neonatal-onset multisystem inflammatory disease/chronic infantile neur

10、ologic cutaneous and articular syndrome，NOMID/CINCA） 腫瘤壞死因子受體相關周期綜合征（Tumor necrosis factor receptorassociated periodic syndrome，TRAPS）高IgD綜合征（Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome，HIDS）周期性發(fā)熱伴潰瘍性口炎、咽炎及頸淋巴結炎綜合征（Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis,and cervical

11、 adenitis syndrome, PFAPAS)慢性復發(fā)性多灶性骨髓炎（Chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO，Mageed syndrome)Blau綜合征，PAPA綜合征，DIRA炎性刺激含有cryopyrin的炎癥小體活化（CAPS）半胱天東酶1活化（IL-1轉化酶）產(chǎn)生IL-1炎癥免疫細胞活化凋亡和組織損傷炎癥小體pyrin（FMF）TNF（TRAPS）類異戊二烯代謝MVK（HIDS）Cryopyrin相關周期綜合征：發(fā)病機制突變cryopyrin作用：尚未完全闡明降低炎癥活化的閾值，使炎癥觸發(fā)更加敏感炎癥的啟動正常，但炎癥

12、的關閉被干擾CAPS臨床分型和疾病譜輕度表型中度表型重度表型FCAS 寒冷誘發(fā)的蕁麻疹 發(fā)熱 關節(jié)痛MWS 蕁麻疹 低熱 關節(jié)炎 淀粉樣變 耳聾NOMID 新生兒起病的蕁麻疹 發(fā)熱 關節(jié)病，可變形 淀粉樣變 中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)腦膜炎視力障礙CAPS：家族性寒冷性自身炎癥綜合征常顯遺傳臨床表現(xiàn)：發(fā)熱：寒冷誘發(fā)，30min6h后出現(xiàn)，伴寒戰(zhàn)風團樣蕁麻疹關節(jié)腫痛神經(jīng)淀粉樣變：少見化驗：WBC、ESR增高常顯遺傳又稱蕁麻疹進行性感音性耳聾淀粉樣變綜合征臨床表現(xiàn)：嬰兒期發(fā)病低熱非搔癢性蕁麻疹關節(jié)炎結膜炎感音神經(jīng)性耳聾：青春期起病，耳蝸神經(jīng)萎縮，Corti氏器缺如）腎臟淀粉樣變：化驗：WBC、ESR增高CA

13、PS：Muckle-Wells綜合征出生即發(fā)病，持續(xù)終生臨床三聯(lián)征：非搔癢性游走性蕁麻疹：真皮血管周單核細胞浸潤，輕度炎癥慢性無菌性腦膜炎關節(jié)病變：關節(jié)痛、一過性腫脹、嚴重者關節(jié)變形其它臨床表現(xiàn)：發(fā)熱淋巴結腫大、肝脾腫大CNS病變、顱骨病變、視力缺陷生長遲緩手指短，杵狀指手/足掌皮膚皺紋明顯肢體過長、畸形化驗：WBC增高CAPS：NOMID/CINCA以往的CAPS治療策略療效欠佳大劑量激素CsAMMF沙利度胺證實無效抗組胺藥NSAIDs秋水仙堿氨苯砜AZACTXIVIGIL-1阻滯劑治療CAPS炎性刺激含有隱熱蛋白的炎癥小體活化半胱天東酶1活化（IL-1轉化酶）產(chǎn)生IL-1炎癥免疫細胞活化組

14、織損傷炎癥小體IL-1阻滯劑 Anakinra：IL-1ra拮抗劑 Canakinumab：IL-1單抗 Rilonacept：IL-1Trap自身炎癥綜合征：疾病譜家族性地中海熱（Familial Mediterranean fever，F(xiàn)MF）隱熱蛋白相關周期綜合征（Cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS）家族性自身炎癥綜合征（Familial cold autoinflammatory syndrome,FCAS) Muckle-Wells 綜合征（MWS） 新生兒發(fā)病的多系統(tǒng)炎癥/慢性嬰兒神經(jīng)皮膚關節(jié)綜合征（Neonatal-onset

15、 multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome，NOMID/CINCA） 腫瘤壞死因子受體相關周期綜合征（Tumor necrosis factor receptorassociated periodic syndrome，TRAPS）高IgD綜合征（Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome，HIDS）周期性發(fā)熱伴潰瘍性口炎、咽炎及頸淋巴結炎綜合征（Periodic fever acco

16、mpanied by aphthous stomatitis, pharyngitis,and cervical adenitis syndrome, PFAPAS)慢性復發(fā)性多灶性骨髓炎（Chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO，Mageed syndrome)Blau綜合征，PAPA綜合征，DIRA腫瘤壞死因子受體相關周期綜合征：發(fā)病機制炎性刺激含有cryopyrin的炎癥小體活化（CAPS）半胱天東酶1活化（IL-1轉化酶）產(chǎn)生IL-1炎癥免疫細胞活化凋亡和組織損傷炎癥小體pyrin（FMF）TNF（TRAPS）類異戊二烯代謝MVK（

17、HIDS）TNF與細胞膜受體結合活化細胞內(nèi)炎癥信號受體脫落在細胞外形成可溶性受體，降低TNF水平AIS：TRAPS常顯遺傳， TNFRSF1A基因突變，又稱家族性愛爾蘭熱臨床表現(xiàn)：3歲發(fā)病發(fā)作性：3周/56周，應激或外傷誘發(fā)發(fā)熱：38，3天皮疹：肌痛區(qū)的離心性、游走性、痛性紅斑肌痛：單個區(qū)域深部肌肉痛性游走性痙攣，CK正常腹痛：伴嘔吐、便秘、腸梗阻結膜炎及眶周水腫陰囊睪丸痛繼發(fā)淀粉樣變AIS：TRAPS化驗：ESR、CRP、Fbg、鐵蛋白增高多克隆高球蛋白血癥：IL-6介導的Ig產(chǎn)生增多治療：NSAIDS：緩解發(fā)熱激素：減輕癥狀依那西普：適用于各種突變型TRAPS阿那白滯素自身炎癥綜合征：疾病

18、譜家族性地中海熱（Familial Mediterranean fever，F(xiàn)MF）隱熱蛋白相關周期綜合征（Cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS）家族性自身炎癥綜合征（Familial cold autoinflammatory syndrome,FCAS) Muckle-Wells 綜合征（MWS） 新生兒發(fā)病的多系統(tǒng)炎癥/慢性嬰兒神經(jīng)皮膚關節(jié)綜合征（Neonatal-onset multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurologic cutaneous and artic

19、ular syndrome，NOMID/CINCA） 腫瘤壞死因子受體相關周期綜合征（Tumor necrosis factor receptorassociated periodic syndrome，TRAPS）高IgD綜合征（Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome，HIDS）周期性發(fā)熱伴潰瘍性口炎、咽炎及頸淋巴結炎綜合征（Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis,and cervical adenitis syndrome, PFAPAS

20、)慢性復發(fā)性多灶性骨髓炎（Chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO，Mageed syndrome)Blau綜合征，PAPA綜合征，DIRA高IgD綜合征：發(fā)病機制炎性刺激含有cryopyrin的炎癥小體活化（CAPS）半胱天東酶1活化（IL-1轉化酶）產(chǎn)生IL-1炎癥免疫細胞活化凋亡和組織損傷炎癥小體pyrin（FMF）TNF（TRAPS）類異戊二烯代謝MVK(甲羥戊酸激酶)（HIDS）AIS：HIDS常隱遺傳，MVK酶基因突變臨床表現(xiàn)：出生6個月即起病，持續(xù)終生，疫苗注射、手術、外傷、應激誘發(fā)發(fā)熱：每46周，弛張高熱，伴寒戰(zhàn)皮疹：紅斑、

21、丘疹、結節(jié)、蕁麻疹?；顧z：血管炎關節(jié)炎：非侵蝕性大關節(jié)炎淋巴結腫大：腹痛：伴嘔吐、腹瀉頭痛：漿膜炎及口腔、外陰潰瘍AIS：HIDS化驗：炎癥指標：WBC、ESR、CRPsIgD100U/ml2次，間隔1月（3歲除外）血清膽固醇下降：MVK參與膽固醇合成尿中MV排泄增多Tx：？他汀類、依那西普、沙利度胺BMT自身炎癥綜合征：疾病譜家族性地中海熱（Familial Mediterranean fever，F(xiàn)MF）隱熱蛋白相關周期綜合征（Cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS）家族性自身炎癥綜合征（Familial cold autoinflamma

22、tory syndrome,FCAS) Muckle-Wells 綜合征（MWS） 新生兒發(fā)病的多系統(tǒng)炎癥/慢性嬰兒神經(jīng)皮膚關節(jié)綜合征（Neonatal-onset multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome，NOMID/CINCA） 腫瘤壞死因子受體相關周期綜合征（Tumor necrosis factor receptorassociated periodic syndrome，TRAPS）高IgD綜合征（Hyperimmunoglobuline

23、mia D and periodic fever syndrome，HIDS）周期性發(fā)熱伴潰瘍性口炎、咽炎及頸淋巴結炎綜合征（Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis,and cervical adenitis syndrome, PFAPAS)慢性復發(fā)性多灶性骨髓炎（Chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO，Mageed syndrome)Blau綜合征，PAPA綜合征，DIRAPFAPA綜合征周期性發(fā)熱口炎、咽炎頸淋巴結炎綜合征（Periodic fev

24、er, aphthous stomatis, pharyngitis, cervical adenitis syndrome,PFAPA）由Marshall GS于1987年提出 目前病因不清，考慮與免疫紊亂有關首次發(fā)作多在5歲以內(nèi)臨床特征：周期性發(fā)熱、口瘡性口腔炎、咽炎、頸淋巴結炎，此外可有頭痛、厭食、吞咽困難、腹痛和寒戰(zhàn)等發(fā)熱特點：體溫高于39，持續(xù)3-6天，間隔3-8周PFAPA綜合征Thomas等于1989年提出診斷標準：5歲以前開始的周期性發(fā)熱沒有上呼吸道感染，而出現(xiàn)口腔潰瘍、頸淋巴結炎、咽炎之一除外周期性中性粒細胞減少癥發(fā)作間歇期完全無癥狀生長發(fā)育正常PAPA綜合征：發(fā)病機制炎性刺激含有cryopyrin的炎癥小體活化（CAPS）半胱天東酶1活化（IL-1轉化酶）產(chǎn)生IL-1炎癥免疫細胞活化凋亡和組織損傷炎癥小體pyrin（FMF）TNF（TRAPS）類異戊二烯代謝MVK(甲羥戊酸激酶)（HIDS）PSPSTPIP1(PAPA)常顯遺傳基因突變PSTPIP-1 蛋白過度磷酸化與pyrin結合力增強pyrin抑制炎癥活性減弱臨床表現(xiàn)：青春期起病PA：無菌性化膿性關節(jié)炎（Pyogenic Arthritis）P：壞疽性膿皮?。≒yo