降膽固醇治療-從指南到實(shí)踐

1、冠心病危險(xiǎn)因素眾多不可控制性：冠心病基因？（家族史）、性別、年齡可控制性：吸煙、高血壓、高膽固醇、糖尿病、肥胖其中，膽固醇升高是冠心病最重要的危險(xiǎn)因素。膽固醇包括高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），及極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）。 HDL-C是負(fù)性危險(xiǎn)因素，目前臨床干預(yù)手段有限。請(qǐng)回答：1. 冠心病的首要致病因素是以下哪一個(gè)？高血壓糖尿病LDL-C升高HDL-C降低LDL-C升高是冠心病的首要致病因素LDL-C致動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制富含膽固醇的LDL-C顆粒，可透過(guò)內(nèi)膜，進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)皮下層。巨噬細(xì)胞攝入LDL-C，變成泡沫細(xì)胞，后者融合并破裂，釋放出大量膽固醇

2、，構(gòu)成粥樣斑塊核心（脂質(zhì)池）。 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊示意圖“血管內(nèi)水餃” 冠狀動(dòng)脈中破裂斑塊帶血栓的顯微照片 致命性血栓斑塊破裂處 形成血栓的脂質(zhì)核心 膠原纖維帽上條和中條：高膽固醇組：1膽固醇、7.5%蛋黃粉、8豬油喂養(yǎng)12周 下條：對(duì)照組：普通飼料喂養(yǎng)12周動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：給兔喂膽固醇，可在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生AS各組兔主動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化病變情況大量循證研究證實(shí)：降低LDL-C能明顯減少冠心病的危險(xiǎn)性源于真正的人體試驗(yàn)：大規(guī)模臨床試驗(yàn)22.615.9/13.27.92.8安慰劑組5年心梗發(fā)生率（）WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307CARE : NEJM 1996; 335 :

3、1001-1009LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-13574S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-16225項(xiàng)經(jīng)典他汀類(lèi)里程碑臨床試驗(yàn)CAREn=4,159TC 5.4 mmol/lLIPIDn=9,014TC 5.6 mmol/lWOSn=6,595 TC 7.0 mmol/l4Sn=4,444TC 6.8 mmol/l冠心病 +膽固醇高冠心病+膽固醇 不高無(wú)冠心病膽固醇高TexCAPSn=6,605 TC 5.7 mmol/l無(wú)冠心病膽固醇不高LDL-C降低3525322623事

4、件降低3424233135The Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial盎格魯-斯堪的那維亞 心臟終點(diǎn)試驗(yàn)（ASCOT）最近的一項(xiàng)降壓聯(lián)合降脂治療的他汀里程碑研究針對(duì)高血壓患者聯(lián)合降脂治療的臨床試驗(yàn) 1,150 事件; 5 年高血壓: 收縮壓160 或 舒張壓1004079 歲3+心血管疾病危險(xiǎn)因子左心室肥厚, 心電圖異常, 2型糖尿病,外周血管疾病, 一過(guò)性腦缺血, 男性, 55歲,微蛋白尿,吸煙, TC/HDL6, 早發(fā)冠心病家族史TC (mmol/L)6.53.5 mmol/l (135mg/dl)病人自己的醫(yī)生不認(rèn)為他汀藥物或維生素是明確適用

5、或禁忌于這些患者摘自 Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;860:7-22.患者百分比%1020300安慰劑(n=10,267)25.2%辛伐他汀(n=10,269)19.8%2,585 患者發(fā)生事件2,033患者發(fā)生事件相對(duì)危險(xiǎn)性=24%p0.0001辛伐他汀治療對(duì)主要冠脈事件的作用辛伐他汀治療對(duì)卒中的作用*主要血管事件包括非致死性心梗，冠心病死亡，血管再通手術(shù)，及卒中Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22

6、.卒中類(lèi)型所有卒中缺血性出血性未知任何主要血管事件*降低25% p0.0001降低24% p4.5mmol/L (400mg/dl) 時(shí)需直接測(cè)定對(duì)患者進(jìn)行心血管病危險(xiǎn)分層極高危(Very high risk)存在確立的心血管病，加以(1)多種重要危險(xiǎn)因子，尤其糖尿病(2)嚴(yán)重和控制不良的危險(xiǎn)因子，尤其是繼續(xù)吸煙(3)代謝綜合征的多種危險(xiǎn)因子 (尤其是TG 200mg/dL+非HDL-C130mg/dL且HDL-C20%中度高危 (Moderately high risk)2+ 危險(xiǎn)因子 (10年危險(xiǎn) 10-20%)中度危險(xiǎn) (Moderate risk)2+ 危險(xiǎn)因子 (10 年危險(xiǎn) 10%

7、)低度危險(xiǎn)(Low risk)0-1危險(xiǎn)因子Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-2393.冠心病等危癥不包括：高血壓糖尿病癥狀性頸動(dòng)脈病腹主動(dòng)脈瘤周?chē)鷦?dòng)脈疾病請(qǐng)回答：請(qǐng)回答：4.根據(jù)心血管危險(xiǎn)分層，以下哪類(lèi)患者不是高危患者？A.有多重危險(xiǎn)因素的病人B.冠心病及冠心病等危癥C.急性冠脈綜合征D.冠脈血管重建術(shù)后E.10年冠心病危險(xiǎn)1020確定高危病人有多重危險(xiǎn)因素的病人冠心病及冠心病等危癥急性冠脈綜合征冠脈血管重建術(shù)后請(qǐng)回答：5.您認(rèn)為，高危病人LDL-C的目標(biāo)值應(yīng)為多少？小于100mg/dl小于130mg/dl小于160mg/dl小于190

8、mg/dl我國(guó)降脂治療目標(biāo)水平CHD 狀況LDL-C目標(biāo)TC目標(biāo)動(dòng)脈粥樣硬化病(-) 冠心病危險(xiǎn)因子 (-)140 mg/dL (3.64 mmol/L) 220 mg/dL(5.72 mmol/L)動(dòng)脈粥樣硬化病(-) 冠心病危險(xiǎn)因子(+)120 mg/dL (3.12 mmol/L) 200 mg/dL（5.20 mmol/L)動(dòng)脈粥樣硬化病 (+) 100 mg/dL (2.60 mmol/L)180 mg/dL(4.68 mmol/L)TG目標(biāo)值：20%) 100 (2.6)可選:100 (2.6) 100 (2.6):考慮選用藥物中度高危 2+危險(xiǎn)因子 (10年危險(xiǎn)10-20%) 1

9、30 (3.36)可選:130 (3.36) 100-129 (2.6-3.34)考慮選用藥物中度危險(xiǎn) 2+ 危險(xiǎn)因子 (10年危險(xiǎn)10%)160 (4.13)低度危險(xiǎn) 0-1 危險(xiǎn)因子 190 (4.91) 160-189 (4.13-4.89):考慮選用藥物Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239( )內(nèi)為mmol/L甘油三酯水平的分類(lèi)甘油三酯分類(lèi)ATP III 標(biāo)準(zhǔn)正常150 mg/dL邊緣升高150199 mg/dL升高200499 mg/dL極高500 mg/dLExpert Panel on Detection, Evalua

10、tion, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.血清HDL-C水平的分類(lèi)HDL-C分類(lèi)ATP III 標(biāo)準(zhǔn)低 HDL-C40 mg/dL(1.03mmol/L)高 HDL-C60 mg/dL(1.55mmol/L)Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.特殊性脂質(zhì)異常1 甘油三酯輕中度升高TG 2

11、00 499mg/dL(2.265.63mmol/L)主要目標(biāo)：LDL-C達(dá)標(biāo)非-HDL 膽固醇: 次級(jí)目標(biāo)非-HDL 膽固醇= VLDL-C + LDL-C= (總膽固醇 HDL-C)非-HDL膽固醇目標(biāo)值: LDL-C目標(biāo)值+ 30 mg/dLNCEP, Adult Treatment Panel III. JAMA. 2001;285:2486-2497.特殊脂質(zhì)異常2 甘油三酯明顯升高NCEP, Adult Treatment Panel III. JAMA. 2001;285:2486-2497.治療極高TG 500 mg/dL(5.64mmol/L)治療的目標(biāo): 預(yù)防急性胰腺炎通常

12、需服用貝特類(lèi)或煙酸類(lèi)盡快降低TG特殊性脂質(zhì)異常3: 低HDL- CHDL-C100mg/dl 同時(shí)開(kāi)始TLC和藥物治療 * 同時(shí)控制其它危險(xiǎn)因素如何選用合適的降脂藥物？他汀類(lèi)貝特類(lèi)煙酸類(lèi)膽酸螯合劑(樹(shù)脂）膽固醇吸收抑制劑調(diào)脂藥物治療的療效比較分類(lèi)TCLDLCTGHDLC（%）他汀類(lèi)20-4020-607- 305-10貝特類(lèi)5-205-2020-5010-20煙酸類(lèi)樹(shù)脂類(lèi)5-25 5-2515-3020-5020-303-5他汀類(lèi)藥物常用劑量和最大劑量阿托伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀常用劑量（mg/日）10202010-2040最大劑量（mg/日）8080804080國(guó)產(chǎn)血脂康：1.

13、2g/日（含洛伐他汀10mg)現(xiàn)有各種他汀降LDL-C達(dá)到30-40%左右所需的劑量（標(biāo)準(zhǔn)劑量） 藥物劑量mg/dLDL-C 降幅% * 阿托伐他汀10 39 洛伐他汀40 31 普伐他汀4034 辛伐他汀20-40 35-41 氟伐他汀40-8025-35 羅蘇伐他汀5-10 39-45Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239*所估計(jì)的LDL-C降低幅度是基于美國(guó)FDA批準(zhǔn)的各產(chǎn)品的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)他汀類(lèi)藥物的安全性他汀類(lèi)藥物不會(huì)增加癌癥的發(fā)生率 (Am J Med. 2001;110:716-723)不會(huì)增加其他非心血管疾病常見(jiàn)的不良反應(yīng)：

14、消化道癥狀(惡心、腹脹等）嚴(yán)重的少見(jiàn)不良反應(yīng)：轉(zhuǎn)氨酶升高( 2%)肌?。?/1000）橫紋肌溶解癥（12/10萬(wàn)）常用調(diào)脂藥物貝特類(lèi)劑量及用法吉非貝齊每日0.91.2g, 分23次服用非諾貝特一般0.1g/次, 3/d, 有效后0.1g/次, 2次/d微粒化非諾貝特0.2/次, 1次/晚苯扎貝特0.2g/次，2-3次/d常用調(diào)脂藥物貝特類(lèi)副反應(yīng)胃部不適、惡心、食欲不振血清轉(zhuǎn)氨酶升高伴血清CK增高的肌炎樣疼痛（偶有）常用調(diào)脂藥物煙酸類(lèi)劑量及用法 緩釋煙酸開(kāi)始0.5g/晚，5-8周增至1.0g/晚， 以后根據(jù)反應(yīng)調(diào)整劑量至1.52.0g/晚。 阿西莫司0.25g/次，23次/d，飯后服用常用調(diào)脂藥

15、物煙酸類(lèi)副反應(yīng)常見(jiàn)副反應(yīng)：面部潮紅、皮膚血管擴(kuò)張消化不良、胃腸脹氣、腹痛和腹瀉等 嚴(yán)重的副反應(yīng)：消化性潰瘍 糖耐量降低糖尿病惡化增高血尿酸，甚至引起痛風(fēng)阿西莫司無(wú)初效反應(yīng)，可改善葡萄糖耐受性，不引起尿酸代謝變化常用調(diào)脂藥膽酸螯合劑劑量及用法：考來(lái)烯胺 (4g ), 劑量：16-24 g/日，分46次服用 考來(lái)替泊 ( 5g ), 劑量：20-30 g/日，分2劑服用常用調(diào)脂藥膽酸螯合劑主要不良反應(yīng)腹脹、消化不良、便秘、胃部不適干擾華法令、葉酸、他汀類(lèi)、貝特類(lèi)和脂 溶性維生素等的吸收依折麥布（Ezetimibe)唯一的膽固醇吸收抑制劑單藥治療(10mg/d)LDL-C約降低18%與他汀類(lèi)合用對(duì)L

16、DL-C, HDL-C和TG 的作用進(jìn)一步增強(qiáng)未見(jiàn)有臨床意義的藥物間藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用安全、耐受性良好降脂藥物使用期間的安全性監(jiān)測(cè)依據(jù)病人臨床狀況選擇起始劑量，首次用藥48周復(fù)查安全性指 標(biāo)（AST/ALT和CK）和血脂。以后每36個(gè)月再?gòu)?fù)查上述指標(biāo); 如果能達(dá)到要求，改為每612月復(fù)查一次。如AST/ALT超過(guò)正常上限3倍，應(yīng)暫停給藥。在用藥過(guò)程中應(yīng)詢(xún)問(wèn)病人有無(wú)肌痛、肌壓痛、肌無(wú)力、乏力和發(fā) 熱等癥狀，血CK升高超過(guò)正常上限5倍應(yīng)停藥。用藥期間如有其他可能引起肌溶的急性或嚴(yán)重情況，如敗血癥、 創(chuàng)傷、大手術(shù)、低血壓和抽搐等，應(yīng)暫停給藥。請(qǐng)回答：6.使用他汀類(lèi)治療，病人血脂未達(dá)標(biāo)，以下做法中錯(cuò)

17、誤的是：查找未達(dá)標(biāo)原因強(qiáng)化TLC（治療性生活方式改變）考慮加量或聯(lián)合貝特類(lèi)、煙酸類(lèi)等其他藥物治療換用其他類(lèi)藥物病人血脂水平未達(dá)標(biāo)怎么辦？查找未達(dá)標(biāo)原因生活方式其它危險(xiǎn)因素的控制，尤其是血糖的控制服藥依從性強(qiáng)化TLC強(qiáng)化降脂治療LDL-C未達(dá)標(biāo)：他汀類(lèi)加量、調(diào)整藥物種類(lèi)或聯(lián)合用藥混合性血脂異常：聯(lián)合用藥聯(lián)合使用調(diào)脂藥物降低LDL-C的附加作用他汀類(lèi)+膽酸螯合劑(BAS)他汀類(lèi)+膽固醇吸收抑制劑(依折麥布)他汀類(lèi)+膽酸螯合劑 或依折麥布+煙酸降低顯著升高的甘油三酯貝特類(lèi)+煙酸貝特類(lèi) 或 煙酸+魚(yú)油貝特類(lèi)+煙酸+魚(yú)油混合性血脂異常的治療作用他汀類(lèi)+貝特類(lèi)或煙酸BAS 或 依折麥布+煙酸或貝特類(lèi)他汀類(lèi)與貝特類(lèi)或煙酸合用的注意事項(xiàng) 使用小劑量他汀 避免用于腎功能不全者（Cr2.0mg/dL) 避免與如下藥物同用環(huán)孢霉素依曲康唑，酮康唑紅霉素，克拉霉素蛋白酶抑制劑胺碘酮維拉帕米 避免用于70歲老年人，特別是女性 不與吉非貝齊合用請(qǐng)回答:7.膽固醇水平降至正常后，您認(rèn)為是否還需繼續(xù)服用他汀？如無(wú)嚴(yán)重不