雜環(huán)類藥物質(zhì)量分析

1、關(guān)于雜環(huán)類藥物的質(zhì)量分析第一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月學習目標1. 熟悉異煙肼和鹽酸氯丙嗪的質(zhì)量分析過程 和鑒別、質(zhì)檢查及含量測定方法。2. 了解異煙肼和鹽酸氯丙嗪的結(jié)構(gòu)。第二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月雜環(huán)化合物： 指環(huán)狀有機化合物的碳環(huán)中夾雜有非碳原子（如O、S、N等）的化合物。 非碳 原子稱為雜原子第三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物很多，例如吡啶類、吲哚類、托烷類、喹諾酮類、吩噻嗪類、苯并二氮卓類等。本章主要介紹吡啶類藥物異煙肼和吩噻嗪類藥物鹽酸氯丙嗪的質(zhì)量分析。異煙肼 第四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 異煙

2、肼的質(zhì)量分析 異煙肼是一種抗結(jié)核藥，它的化學結(jié)構(gòu)為4-吡啶甲酰肼，是以4-甲基吡啶為原料，在金屬釩催化劑的催化下，與空氣中的氧作用，氧化成為異煙酸；再和水合肼縮合制備而成。中國藥典2010年版除了收載異煙肼原料，還收載了異煙肼片、注射用異煙肼等劑型。第五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月一、異煙肼的質(zhì)量標準 異煙肼原料質(zhì)量標準查閱（中國藥典2010年版第二部294頁）。 通過課前預習，思考完成下列問題？ 1.你能自己在中國藥典上找到注射用異煙 肼的質(zhì)量標準嗎？2.分析異煙肼分子結(jié)構(gòu)上有哪些官能團。第六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月二、質(zhì)量標準解讀（一）鑒別（二）檢查（三）含

3、量測定第七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第1節(jié) 吡啶類藥物一、結(jié)構(gòu)特點異煙肼 尼可剎米 均含吡啶環(huán)第八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月二、性質(zhì)（1）吡啶環(huán)上N原子：弱堿性 pKb8.8， 可用非水滴定法測定含量或與重金屬鹽的沉淀反應(yīng)鑒別（2）吡啶環(huán)可發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，可用于吡啶類藥物的鑒別 （3）共軛結(jié)構(gòu)：UV 、IR吸收（4）水解性 ：易水解，遇堿水解后，釋放 二乙胺，能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍色，故可 進行鑒別。第九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）鑒別（一）酰肼基團的反應(yīng)（異煙肼的鑒別）1、與氨制硝酸銀試液反應(yīng)異煙肼的吡啶環(huán)位上被酰肼基取代，酰肼基具有較強

4、的還原性，可與不同的氧化試劑反應(yīng)。在酸性條件下可與溴酸鉀、碘、溴、硝酸銀等反 應(yīng)，生成異煙酸并同時放出氮氣。異煙肼+AgNO3異煙酸銀+N2+( 白色）Ag第十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 2.縮合反應(yīng) 異煙肼 +香草醛-H2O異煙腙（黃色）熔點為228231方法：取異煙肼約0.1g，加水5ml 溶解后，加10香草醛的乙醇溶液 1ml，搖勻，微熱，放冷，即析出黃色結(jié)晶；濾過，用稀乙醇重結(jié)晶，在105 干燥后，依法測定熔點，熔點為228231，熔融時同時分解。 第十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月3、紅外光譜法該法是專屬性很強的鑒別方法，其紅外光吸收圖譜應(yīng)依次與對照的圖

5、譜一致。4、高效液相色譜法該法具有較強的分離能力，且有較高的靈敏度，在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時間應(yīng)與對照品主峰的保留時間一致。第十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）尼可剎米的鑒別1.水解反應(yīng) 尼可剎米 二乙胺 （臭氣） 能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍NaOH2.戊烯二醛反應(yīng) 方法：取本品1 滴，加水50ml，搖勻，分取2ml ，加溴化氰試液2ml 與2.5苯胺溶液3ml ，搖勻，溶液漸顯黃色。第十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月3. 2,4-二硝基氯苯反應(yīng)在無水條件下，將吡啶及某些衍生物與2,4-二硝基氯苯混合共熱或使其熱至熔融，冷卻后加醇制氫氧化

6、鉀溶液將殘渣溶解，溶液呈紫紅色的反應(yīng)。第十四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月思考與交流1.請問異煙肼吡啶環(huán)上的原子是堿性原子嗎？2.異煙肼上的酰肼基與氨制硝酸銀反應(yīng)，是 利用它的什么化學性質(zhì)？第十五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月1、酸堿度異煙肼在酸或堿的存在下，酰肼可水解生成異煙酸和游離肼。影響水解的因素有光、溫度、pH等。（二）檢查第十六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2、游離肼來源：1）合成工藝中：原料引入 2）貯藏過程中：降解產(chǎn)生游離肼:毒性大，是一種誘變劑和致癌物質(zhì)國內(nèi)外藥典多數(shù)規(guī)定了異煙肼及其制劑中游離肼的限度檢查。 方法：薄層色譜法檢查異煙肼原料和注

7、射用異煙肼中的游離肼。肼對二甲基苯甲醛腙(顯色)對照硫酸肼顯色對二甲氨基苯甲醛規(guī)定在硫酸肼斑點相應(yīng)的位置上， 供試品不得顯黃色斑點。第十七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月3、有關(guān)物質(zhì)異煙肼生產(chǎn)中所用原料主要包括異煙酸和水合肼,異煙酸是其主要降解產(chǎn)物中國藥典2010年采用高效液相色譜法為有關(guān)物質(zhì)(異煙酸及其他有關(guān)物質(zhì)) 進行限量檢查。4、其他檢查溶液的澄清度、干燥失重、熾灼殘渣、重金屬檢查等。第十八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月思考與交流1.異煙肼為什么要進行酸堿度檢查？2.異煙肼中游離肼的檢查，中國藥典 2010年版采用什么方法檢查？3.什么是“有關(guān)物質(zhì)”，為什么采用高效

8、液相色譜法進行檢查？第十九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月高效液相色譜法：中國藥典2010年版規(guī)定異煙肼的含量測定：照高效液相色譜法（附錄V D）測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.02mol/L磷酸氫二鈉溶液（用磷酸調(diào)pH值至6.0）-甲醇（85:15）為流動相；檢測波長為262nm。理論板數(shù)按異煙肼峰計算不低于4000。測定法 取本品適量，精密稱定，加水溶解并稀釋制成每1ml中約含0.1mg的溶液，精密量取10l注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取異煙肼對照品適量，精密稱定。同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。 （三）含量測定第二十張，PPT共四十

9、六頁，創(chuàng)作于2022年6月思考與交流1.試比較異煙肼原料和異煙肼片質(zhì)量標準的 不同。 2.試比較新版藥典與中國藥典2005年版 對異煙肼原料和異煙肼片質(zhì)量標準做了怎 樣的改進？為什么？第二十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 鹽酸氯丙嗪的質(zhì)量分析 鹽酸氯丙嗪是一種抗精神病藥，它的化學結(jié)構(gòu)為N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽。本品制備以鄰氯苯甲酸和間氯苯胺為原料，進行Ullmann反應(yīng)，在高溫脫竣后，與硫熔融，環(huán)合成2-氯吩噻嗪母環(huán)，再與N,N-二甲基-3-氯-丙胺縮合，最后成鹽酸鹽。中國藥典2010年版除了收載鹽酸氯丙嗪原料，還收載了鹽酸氯丙嗪片、鹽酸氯丙

10、嗪注射液等劑型。第二十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月一、鹽酸氯丙嗪的質(zhì)量標準 鹽酸氯丙嗪原料質(zhì)量標準查閱（中國藥典2010年版第二部784頁）。 通過課前預習，思考完成下列問題？ 1.你能在中國藥典上找到鹽酸氯丙嗪 注射液的質(zhì)量標準嗎？2.你能判斷鹽酸氯丙嗪分子結(jié)構(gòu)上的 10位側(cè)鏈上的N原子堿性強弱嗎？第二十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月二、質(zhì)量標準解讀（一）鑒別（二）檢查（三）含量測定第二十四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）鑒別1、與氧化劑的顯色反應(yīng) 鹽酸氯丙嗪結(jié)構(gòu)中的硫氮雜蒽母核易被氧化，具有還原性，可被硝酸或硫酸氧化而呈色。鑒別取本品約10mg

11、，加水1ml溶解后，加硝酸5滴，即顯紅色，漸變?yōu)辄S色。第二十五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2、紫外分光光度法鹽酸氯丙嗪結(jié)構(gòu)中的硫氮雜蒽母核為三環(huán)共軛的系統(tǒng)，有較強的紫外吸收。國內(nèi)外藥典常利用紫外吸收光譜中的最大吸收波長、最小吸收波長或利用最大吸收波長處的吸光度或吸光系數(shù)進行鑒別。鹽酸氯丙嗪紫外吸收特征具有三個峰值205nm、254nm和300nm附近，兩個谷220nm和280nm附近；如若被氧化則有四個吸收峰，借此可用于判斷藥品中有無氧化物。第二十六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月3、紅外光譜法中國藥典2010年版用紅外分光光度法鑒別本類藥物。其紅外吸收圖譜應(yīng)與對照的圖

12、譜一致。4、氯化物反應(yīng) 鹽酸氯丙嗪為鹽酸鹽，溶液中含氯離子，顯氯化物的鑒別反應(yīng)。第二十七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月思考與交流1.鹽酸氯丙嗪還可用哪些方法進行鑒別？2.你能說出用紫外分光光度法鑒別鹽酸氯 丙嗪藥品中有無氧化物的依據(jù)嗎？第二十八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月雜質(zhì)來源：生產(chǎn)過程中:原料藥可能引入一般雜質(zhì)外;還可能引入一些氯吩噻嗪和間氯二苯等特殊雜質(zhì)。貯存過程中:可能被氧化而產(chǎn)生一些氧化產(chǎn)物等雜質(zhì)。中國藥典2010版規(guī)定對鹽酸氯丙嗪除檢查重金屬、水分和熾灼殘渣等一般雜質(zhì)外，還需檢查鹽酸氯丙嗪溶液的澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)等特殊雜質(zhì)。（二）檢查第二十九張，PPT

13、共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月1、酸度溶液的澄清度與顏色。檢查鹽酸氯丙嗪溶液澄清度的目的在于：主要控制游離氯丙嗪特殊雜質(zhì)。鹽酸氯丙嗪在貯存過程中，會被氧化而呈色，因此應(yīng)檢查溶液的顏色。第三十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2、有關(guān)物質(zhì)鹽酸氯丙嗪在生產(chǎn)過程中，原料藥中會引入氯吩噻嗪和間氯二苯胺等有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)。方法： 中國藥典2010版規(guī)定其有關(guān)物質(zhì)的檢查方法為TLC法。注：1）TLC法應(yīng)在避光條件下操作，因氯丙嗪遇光 不穩(wěn)定。 2）溶液也應(yīng)該臨用時新配制，否則雜質(zhì)斑點 增多，影響檢查結(jié)果。第三十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月3、其他檢查干燥失重、熾灼殘渣、重金屬檢查等。

14、思考與交流1.為什么要檢查鹽酸氯丙嗪溶液的澄清度與顏色？2.為什么采用TLC法進行檢查，溶液為什么要臨用時新配制？第三十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）含量測定鹽酸氯丙嗪含量測定的方法有電位滴定法、紫外分光光度法。鹽酸氯丙嗪常用電位滴定法測定其含量。鹽酸氯丙嗪片劑與鹽酸氯丙嗪注射液，因其賦形劑與穩(wěn)定劑或助溶劑的干擾，需堿化提取后再用本法測定。鹽酸氯丙嗪片和鹽酸氯丙嗪注射液用紫外分光光度法測定藥物含量。第三十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月電位滴定法鹽酸氯丙嗪母核上氮原子的堿性較弱，不能進行酸堿滴定，而其10位側(cè)鏈上二甲氨丙基堿性較強，故用冰醋酸與醋酐的混合液溶解后

15、，用高氯酸的冰醋酸溶液作滴定液，用電位滴定法進行滴定，以電位突躍作為滴定終點，將滴定的結(jié)果用空白試驗校正。計算公式：第三十四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月實例解析鹽酸氯丙嗪的含量測定精密稱取鹽酸氯丙嗪0.2934g，加醋酐10ml，振搖溶解后，加醋酸汞試液5ml,采用電位滴定法滴定，用高氯酸滴定液（0.1014mol/L）滴定時，滴定終點時消耗搞氯酸滴定液8.12ml?？瞻自囼炏母呗人岬味ㄒ?.02ml。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當于35.53mg C17H19ClN2SHCl 。試計算并判斷該供試品的含量是否符合中國藥典2010年版規(guī)定。解析：V=8.13 ml

16、，T=35.53 mg/ml，V0=0.02mL W供=0.2934g 與中國藥典中鹽酸氯丙嗪的質(zhì)量標準進行比較，99.71%99.0%，故該供試品含量符合規(guī)定。第三十五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月紫外分光光度法鹽酸氯丙嗪母核具有三環(huán)共軛的系統(tǒng)，產(chǎn)生紫外特征吸收光譜，在其最大吸收波長處測定吸收度，利用吸收系數(shù)計算含量?；蚺c標準對照溶液同時測定，計算含量。此法多用于本類藥物制劑的含量測定。第三十六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（1）鹽酸氯丙嗪片避光操作。取本品10片，除去包衣后，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于鹽酸氯丙嗪10mg），置100ml 量瓶中，加鹽酸溶液

17、(91000)70ml ，振搖使鹽酸氯丙嗪溶解，用同一溶劑稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml ，置100ml 量瓶中，加同一溶劑稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見分光光度法（附錄 A），在254nm 的波長處測定吸光度，按C17H19ClN2SHCl 的吸收系數(shù) 為915 計算，即得。 第三十七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（2）鹽酸氯丙嗪注射液 避光操作。精密量取本品適量（約相當于鹽酸氯丙嗪50mg），置200ml量瓶中，加鹽酸溶液(91000)至刻度，搖勻；精密量2ml，置100ml量瓶中，加鹽酸溶液(91000)至刻度，搖勻，照紫外-可見分光光度法（附錄 A），在254

18、nm的波長處測定吸光度，按C17H19ClN2SHCl的吸收系數(shù) 為915計算，即得。計算公式：第三十八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月思考與交流1.鹽酸氯丙嗪上的兩個N原子都顯堿性，為什么不能 采用酸堿滴定法直接測定其含量？2.你能說出鹽酸氯丙嗪片和鹽酸氯丙嗪注射液采用紫 外分光光度法測它們的含量時有什么不同點嗎？3.試比較對鹽酸氯丙嗪及其制劑質(zhì)量標準的不同。 4.試比較新版藥典與中國藥典2005年版對鹽酸氯 丙嗪注射液質(zhì)量標準做了怎樣的改進？為什么？第三十九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月測 試 題1.與氨制硝酸銀試液反應(yīng)發(fā)生氣泡和黑色渾濁，并在管壁上生成銀鏡的藥物是(

19、 ) A.甲硝唑 B.阿苯達唑 C.諾氟沙星 D.異煙肼 E.氯氮卓一、選擇題A型題：每道考題有A、B、C、D、E五個備選答案，請從中選擇一個最佳答案。第四十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2.異煙肼中的游離肼的檢查中國藥典2010年版采用的方法是( ) A.紙色譜法 B.薄層色譜法 C.高效液相色譜 D.紫外分光光度法 E.旋光法3.異煙肼中的含量測定，中國藥典2010年版采用的方法是( ) A.溴酸鉀法 B.高效液相色譜法 C.紫外分光光度法 D.電位滴定法 E.非水溶液滴定法測 試 題第四十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月4.鹽酸氯丙嗪藥物遇光易變色的主要原因是( ) A.硫氮雜蒽母核環(huán)具有氧化性 B.硫氮雜蒽母核環(huán)具有還原性C.氯丙嗪結(jié)構(gòu)側(cè)鏈上的N原子具有還原性 D.氯丙嗪結(jié)構(gòu)側(cè)鏈上的N原子具有堿性E硫氮雜蒽母核環(huán)具有水解性5.中國藥典