《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教學(xué)課件》09cellularimmunity精選

1、Lecture 9(cellular immunity)第十二章 免疫應(yīng)答概述第十三章 細(xì)胞免疫應(yīng)答細(xì)胞免疫應(yīng)答第1頁，共62頁。 IntroductionCell-mediated immunity Antigen recognition T cell activation, proliferation & differentiation Effector phaseOutline of the lecture 第2頁，共62頁。 IntroductionCell-mediated immunity Antigen recognition T cell activation, prolife

2、ration & differentiation Effector phaseOutline of the lecture 第3頁，共62頁。 機(jī)體受抗原刺激后,體內(nèi)免疫細(xì)胞識別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或無能、凋亡，進(jìn)而表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的全過程。 免疫應(yīng)答最基本的生物學(xué)意義是識別“自己”與“非己”，排除“非己”。免 疫 應(yīng) 答 (immune response,Ir)第4頁，共62頁。Types of Immune response根據(jù)免疫應(yīng)答特性分類 Innate immunity (Lecture 11) Adaptive immunity Cell-mediated immunit

3、y（Lecture 9） Humoral immunity（Lecture 10）第5頁，共62頁。Types of Immune response根據(jù)免疫應(yīng)答是否能產(chǎn)生效應(yīng)分類正免疫應(yīng)答 指成熟T細(xì)胞或B細(xì)胞接受抗原刺激后活化、增殖、分化成為效應(yīng)細(xì)胞和記憶細(xì)胞，產(chǎn)生免疫效應(yīng)物質(zhì)，清除抗原的過程。例如抗感染免疫。負(fù)免疫應(yīng)答 指受到抗原刺激的成熟T細(xì)胞或B細(xì)胞停止在活化階段，不發(fā)生增殖、分化，不產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞或效應(yīng)分子的過程，也稱為外周耐受。如自身耐受是負(fù)免疫應(yīng)答的典型例子。（詳見免疫耐受） 第6頁，共62頁。根據(jù)應(yīng)答對機(jī)體的影響分類 正常應(yīng)答（生理性免疫應(yīng)答）：免疫保護(hù) 對非己抗原 正應(yīng)答(排斥

4、異己)：抗感染免疫 對自身抗原負(fù)應(yīng)答（保護(hù)自身）：自身耐受異常應(yīng)答（病理性免疫應(yīng)答）：免疫損傷 正應(yīng)答過強(qiáng)超敏反應(yīng) 正應(yīng)答過弱免疫功能低下或缺陷 負(fù)應(yīng)答終止自身免疫病Types of Immune response第7頁，共62頁。適應(yīng)性免疫應(yīng)答過程 淋巴細(xì)胞對抗原的識別階段 淋巴細(xì)胞的活化、增殖和分化階段 效應(yīng)階段 第8頁，共62頁。Basic process of immune response第9頁，共62頁。 IntroductionCell-mediated immunity Antigen recognition T cell activation, proliferation &

5、 differentiation Effector phaseOutline of the lecture 第10頁，共62頁。Three phases第11頁，共62頁。Antigen recognitionT cell activation, proliferation & differentiationEffector phaseCell-mediated immunity第12頁，共62頁。Antigen recognitionT cell activation, proliferation & differentiationEffector phaseCell-mediated im

6、munity第13頁，共62頁。一、抗原識別階段1. APC對抗原的攝?。?吞噬、吞飲及受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用2. APC對抗原的加工、處理和提呈: 外源性抗原:溶酶體途徑/MHCIICD4+T細(xì)胞 內(nèi)源性抗原:胞質(zhì)溶膠途徑/MHCICD8+T細(xì)胞3. APC與T細(xì)胞的相互作用（淋巴結(jié)深皮質(zhì)區(qū))非特異性識別與結(jié)合 抗原特異性識別與結(jié)合： 雙識別:TCR-肽，TCR-MHC 共受體:CD4-MHCII, CD8-MHCIAPC-T細(xì)胞共刺激分子對的結(jié)合：B7-CD28免疫突觸的形成第14頁，共62頁。YYPinocytosisPhagocytosisMembrane Igreceptor media

7、teduptakeYAg captured by APC-吞噬、吞飲及受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用Complement receptormediated phagocytosisYFc receptor mediated phagocytosisopsonization第15頁，共62頁。2、Antigen presentationExogenous /Endocytosed PathwayEndogenous /Cytosolic PathwaysExogeneous Ag:APC/MHCIICD4+T cellEndogeneous Ag:APC/MHCICD8+T cell第16頁，共62頁。外源

8、性抗原內(nèi)源性抗原第17頁，共62頁。3、The interaction between T and APC1) non-specific: LFA-1, CD2 (on T cell)ICAM-1 LFA-3 (on APC)2) Specific: TCR Peptide/MHC complexInclude: CD3、CD4、CD83) Costimulation: CD28/B7, CD2/LFA-34）T cell synapse formation第18頁，共62頁。 1) non-specific第19頁，共62頁。2) Specific第20頁，共62頁。3) Costimula

9、tion第21頁，共62頁。4）T細(xì)胞突觸（T cell synapse） 也稱為免疫突觸（immunological synapse），是指APC與T細(xì)胞相互作用過程中，在細(xì)胞與細(xì)胞相互接觸部位形成的一個特殊結(jié)構(gòu)，由多種跨膜分子聚集在富含神經(jīng)鞘磷脂和膽固醇的“筏”狀結(jié)構(gòu)上，并相互靠攏成簇，形成細(xì)胞間相互接觸部位。第22頁，共62頁。T細(xì)胞免疫突觸（T cell synapse）第23頁，共62頁。免疫突觸的功能提高TCR與MHC/肽復(fù)合物相互作用的親合力促進(jìn)與T信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子的相互作用促進(jìn)T細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)功能第24頁，共62頁。二、T cell activation, proliferati

10、on & differentiationCD4+T細(xì)胞的活化增殖分化CD8+T細(xì)胞的活化增殖分化第25頁，共62頁。T細(xì)胞充分活化需多種信號T細(xì)胞活化的雙信號：抗原識別信號（第一信號） 協(xié)同刺激信號（第二信號）細(xì)胞因子信號（第三信號）： 對T細(xì)胞充分激活及后續(xù)的增殖分化至關(guān)重要。 第26頁，共62頁。第27頁，共62頁。（一）CD4+T細(xì)胞的活化增殖分化1、CD4+T細(xì)胞的活化 提呈抗原的是專職APC，攝取抗原后高表達(dá)B7等協(xié)同刺激分子,因此可有效輔助CD4+T細(xì)胞的活化。（1）活化信號1 (抗原識別信號)* 雙識別:TCR-肽/MHCII * 共受體:CD4-MHCII * CD3傳遞特異性

11、抗原識別信號（2）活化信號2 (協(xié)同刺激信號)* 如B7-CD28等黏附分子結(jié)合（3）細(xì)胞因子(如IL-2等) * 也是T細(xì)胞充分活化重要條件第28頁，共62頁。CD4+T的活化CD4+T細(xì)胞的活化抗原識別信號（第一信號） 協(xié)同刺激信號（第二信號）細(xì)胞因子信號（第三信號） 第29頁，共62頁。T細(xì)胞活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第30頁，共62頁。2、CD4+T cell proliferation and differentiationIL-2+IL-2R 活化的CD4+T細(xì)胞 表達(dá)多種細(xì)胞因子及受體 T細(xì)胞克隆增殖 分化為Th0 分化成Th1 分化成Th2(細(xì)胞免疫） （體液免疫） IL-12,IFN-gI

12、L-4Th17，Th3，Tr1第31頁，共62頁。1. CD8+T細(xì)胞的活化Th細(xì)胞非依賴性（直接活化） 由專職APC直接激活CD8+T細(xì)胞，無須Th細(xì)胞輔助。Th細(xì)胞依賴性（間接活化） 由非專職APC輔助激活CD8+T細(xì)胞，需要Th細(xì)胞輔助。 （1）Th細(xì)胞分泌IL-2輔助CTLp的激活 （2）Th表達(dá)CD40L輔助CTLp的激活（二）CD8+T細(xì)胞的活化增殖和分化第32頁，共62頁。直接活化（Th細(xì)胞非依賴性）* 病毒感染的專職APC持續(xù)性高表達(dá)B7分子，從而提供活化信號1、2，激活CD8+T，使其表達(dá)IL-2R，并自分泌IL-2，引起增殖分化。第33頁，共62頁。間接活化（Th細(xì)胞依賴性

13、）* 信號1作用的CD8+T細(xì)胞表達(dá)IL-2R，在活化Th細(xì)胞分泌IL-2的作用下增殖分化。在此情況下，IL-2的信號充當(dāng)了第二信號。 第34頁，共62頁。間接活化（Th細(xì)胞依賴性）* 活化Th細(xì)胞表達(dá)CD40L與APC的CD40結(jié)合，活化APC，使其表達(dá)共刺激分子，向CD8+T細(xì)胞提供雙信號，使之自分泌IL-2，引起增殖、分化。第35頁，共62頁。2. CD8+T細(xì)胞的增殖和分化雙信號及細(xì)胞因子信號作用下，活化的CD8+T細(xì)胞發(fā)生增殖與分化，分化為CTL（cytotoxic T lymphocyte，CTL）。CTL通過與靶細(xì)胞的直接接觸發(fā)揮效應(yīng)。能殺傷帶有特異性抗原肽-MHC復(fù)合物的靶細(xì)胞

14、。第36頁，共62頁。 增殖分化為效應(yīng)T細(xì)胞； 活化T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橛洃汿細(xì)胞，參與再次應(yīng)答； 活化T細(xì)胞發(fā)生凋亡，及時終止免疫應(yīng)答。 - 活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（activation-induced cell death，AICD）- 被動細(xì)胞死亡（passive death）（三）活化T細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸第37頁，共62頁。效應(yīng)T細(xì)胞的生物學(xué)特征* 合成和分泌多種效應(yīng)分子：多種細(xì)胞因子、細(xì)胞毒素* 表達(dá)多種膜分子 - CD40L提供B細(xì)胞活化第二信號（體液免疫）;活化M- FasL殺傷靶細(xì)胞（CTL免疫效應(yīng)）；也可抑制T細(xì)胞過度活化（免疫調(diào)節(jié)）- CTLA-4抑制T細(xì)胞過度活化（免疫調(diào)節(jié)） - 高表達(dá)CD

15、2和LFA-1增強(qiáng) T細(xì)胞與靶細(xì)胞的親和力- CD45RA轉(zhuǎn)變?yōu)镃D45RO 使效應(yīng)細(xì)胞對抗原刺激更敏感*發(fā)揮效應(yīng)時不再需要共刺激信號第38頁，共62頁。活化T細(xì)胞表達(dá)的CD40L提供B細(xì)胞活化的第二信號第39頁，共62頁。活化T細(xì)胞表達(dá)CD40L激活巨噬細(xì)胞（ CD40L-CD40）第40頁，共62頁。FasL導(dǎo)致活化T細(xì)胞的死亡第41頁，共62頁。CTLA4 inhibits the activation of T cellsCTLA4僅表達(dá)于活化的T細(xì)胞上第42頁，共62頁。 effector T cells can respond to their target cells witho

16、ut co-stimulation第43頁，共62頁。記憶性T細(xì)胞的特性記憶性T細(xì)胞（memory T cell, Tm）是指對抗原有特異性的記憶能力，壽命較長的T淋巴細(xì)胞。Tm細(xì)胞與初始T細(xì)胞表達(dá)不同的CD45異構(gòu)體，Tm細(xì)胞表達(dá)CD45RO，初始T細(xì)胞表達(dá)CD45RA。 免疫記憶細(xì)胞可產(chǎn)生更快、更強(qiáng)、更有效的再次免疫應(yīng)答，原因是Tm細(xì)胞比初始T細(xì)胞更易被激活，相對較低濃度的抗原即可激活Tm細(xì)胞；與初始T細(xì)胞相比，Tm細(xì)胞的活化對協(xié)同刺激信號（如CD28/B7）的依賴性較低；Tm細(xì)胞活化后可分泌更多的細(xì)胞因子，且自身對細(xì)胞因子的敏感性更高。 第44頁，共62頁。T細(xì)胞活化后的死亡第45頁，共

17、62頁。CTLThTh1Th2Th17三、Effector function of T cells第46頁，共62頁。 特異性識別與結(jié)合階段： -效-靶細(xì)胞通過黏附分子非特異性結(jié)合 -(CTL)TCR-肽/MHCI(靶細(xì)胞）特異結(jié)合 CTL的極化： TCR及共受體向效-靶接觸部位聚集細(xì)胞骨架、亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)及胞漿顆粒向靶細(xì)胞重新排列和分布，以保證CTL細(xì)胞內(nèi)的效應(yīng)分子定向作用于靶細(xì)胞。 致死性打擊階段：兩種方式 -穿孔素/顆粒酶途徑 穿孔素(perforin) 靶細(xì)胞壞死 顆粒酶(granzyme)靶細(xì)胞凋亡 - FasL/Fas途徑 介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡（一）CTL介導(dǎo)的殺傷細(xì)胞效應(yīng)第47頁，共62頁

18、。 1、Interaction of T cells with their targets 第48頁，共62頁。2、CTL的極化與其顆粒的釋放第49頁，共62頁。3、致死性打擊階段穿孔素/顆粒酶途徑（細(xì)胞毒作用） 穿孔素(perforin) 靶細(xì)胞壞死 顆粒酶(granzyme)靶細(xì)胞凋亡FasL /Fas途徑（誘導(dǎo)凋亡） 介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡第50頁，共62頁。CTL殺傷靶細(xì)胞的兩種方式CTL誘導(dǎo)靶細(xì)胞的凋亡第51頁，共62頁。CTL連續(xù)殺傷靶細(xì)胞CTL的殺傷特點(diǎn)：抗原特異性、MHC限制性、高效性與連續(xù)性第52頁，共62頁。* Th1細(xì)胞對巨噬細(xì)胞的作用 -激活巨噬細(xì)胞： IFN-、CD40L -

19、誘生并募集巨噬細(xì)胞：IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-1* Th1細(xì)胞對T細(xì)胞的作用 產(chǎn)生IL-2，IFN-調(diào)節(jié)Th0向Th1分化；促進(jìn)Th1和CTL增殖，放大免疫效應(yīng)。* Th1輔助B細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)理性抗體 產(chǎn)生IFN-,調(diào)節(jié)B細(xì)胞Ig的類別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生IgG。* Th1對中性粒細(xì)胞的作用 產(chǎn)生LT和TNF-a，活化中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其吞噬殺傷作用。 （二）Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫效應(yīng)第53頁，共62頁。第54頁，共62頁。Effector functions of Th1 cells第55頁，共62頁。CD4+Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答外源性抗原APC攝取、處理、提呈抗原 活化信號1TCR

20、/肽-MHC-II, CD4-MHC II Th細(xì)胞活化增殖分化成Th1細(xì)胞活化信號2 B7/CD28協(xié)同刺激分子活化巨噬細(xì)胞靜止巨噬細(xì)胞分泌炎性因子遲發(fā)型超敏反應(yīng)（delayed type hypersensitivity，DTH）活化APC釋放細(xì)胞因子（信號3）趨化、激活淋巴細(xì)胞促進(jìn)白細(xì)胞的血管滲出IL-12分泌細(xì)胞因子IL-2，IFN-第56頁，共62頁。（三）Th2的效應(yīng)Th2細(xì)胞能協(xié)助B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答的發(fā)生。表達(dá)CD40L分子分泌多種細(xì)胞因子（IL-4、IL-5、IL-10等）Th2細(xì)胞也能通過分泌IL-4、IL-5、IL-10等細(xì)胞因子，激活肥大細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，參與超敏反應(yīng)的發(fā)生和抗寄生蟲感染。 第57頁，共62頁。Th2細(xì)胞輔助TD抗原誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答第58頁，共