腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用

1、腫瘤標(biāo)志物及其臨床應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物概念腫瘤標(biāo)志物是癌細(xì)胞在發(fā)生過(guò)程中產(chǎn)生的一種或幾種正常細(xì)胞所沒(méi)有的或含量很低的“特異性”物質(zhì)，或者是宿主細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞入侵反應(yīng)所產(chǎn)生的正常細(xì)胞成分，但在量或質(zhì)上與正常細(xì)胞或良性疾病相比有顯著差異腫瘤標(biāo)志物很重要，但目前尚無(wú)統(tǒng)一的分類(lèi)和命名分類(lèi)：細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物（cellularTumorMarker)主要是指腫瘤組織或腫瘤細(xì)胞膜上表達(dá)的標(biāo)志如生長(zhǎng)因子、激素受體、癌基因以及抗癌基因表達(dá)產(chǎn)物P53等體液腫瘤標(biāo)志物（humoralTumorMarker）是指由腫瘤組織分泌到外周血和尿等體液物質(zhì)中中的標(biāo)志，其濃度高于正常生理水平，如腫瘤相關(guān)抗原（CEA、AFP和CA系列抗原

2、）以及腫瘤誘導(dǎo)產(chǎn)生的物質(zhì)（如CRP）根據(jù)腫瘤標(biāo)志物的來(lái)源、分布、增殖程度及其與腫瘤的關(guān)系，有可分為5類(lèi)：原位性腫瘤相關(guān)物質(zhì)：在同類(lèi)的正常細(xì)胞中含量甚微，但當(dāng)細(xì)胞癌變時(shí)迅速增加，如一些細(xì)胞蛋白、各種細(xì)胞的酶。特異性不強(qiáng)。異位性腫瘤相關(guān)物質(zhì)：是由突變的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，不是同類(lèi)正常細(xì)胞的組分，如異位性激素、腦癌血ACTH可明顯升高。小細(xì)胞肺癌時(shí)血，NSE明顯增加，這類(lèi)物質(zhì)表達(dá)的特異性較強(qiáng)胎盤(pán)和胎兒性腫瘤相關(guān)物質(zhì)：在胎兒過(guò)程中可升高，當(dāng)胎兒成長(zhǎng)后開(kāi)始消失，而在成人組織細(xì)胞癌變時(shí)，這類(lèi)物質(zhì)又再次產(chǎn)生或表達(dá)；癌胚性物質(zhì)如CEA、AFP、堿性胎兒蛋白(BFP）和組織多肽抗原(TPA）；癌胎盤(pán)性物質(zhì)，如妊娠蛋白

3、（SP）；激素如HCG、酶和同工酶。病毒性腫瘤相關(guān)物質(zhì)：可引起人或動(dòng)物腫瘤生成或細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化病毒，分為DNA和RNA，病毒兩種，如HTC-1病毒（成人T細(xì)胞白血?。?；EB病毒（伯基特化淋巴瘤）HS病毒（宮頸癌與皮膚癌），HB病毒（肝癌）和人巨細(xì)胞病毒等癌基因、抗癌基因及其產(chǎn)物：癌基因激活和抗癌基因失活及其產(chǎn)物表達(dá)異常，是腫瘤發(fā)生和發(fā)展的重要標(biāo)志，如CD117陽(yáng)性表達(dá)，是確診胃腸間質(zhì)瘤（GIST）的依據(jù)。綜上所述，人體的細(xì)胞、組織、血液或體液中有許多物質(zhì)可作為腫瘤標(biāo)志物，如酶、激素、抗原、多肽和蛋白質(zhì)等，廣義的腫瘤標(biāo)志物還包括腫瘤相關(guān)抗原，腫瘤相關(guān)基因及其產(chǎn)物等腫瘤標(biāo)志物的臨床用途腫瘤篩查應(yīng)是一

4、份方便簡(jiǎn)易的方法，但由于大多數(shù)腫瘤標(biāo)志物同時(shí)存在于健康人組、良性疾病組和惡性腫瘤組的循環(huán)血液中，而且濃度水平有較大的重疊，其特異性不足以用于癌癥普查的過(guò)篩試驗(yàn)，只在腫瘤的高發(fā)區(qū)或有腫瘤家族史的高危人群中作為過(guò)篩試驗(yàn)。臨床診斷：由于大多數(shù)腫瘤標(biāo)志物的特異性和靈敏度尚不夠高，難以準(zhǔn)確區(qū)別惡性腫瘤和良性疾病。標(biāo)志物濃度輕度升高，可能屬于正常范圍內(nèi)的變異，也可見(jiàn)于非惡性疾病。因此，不能單純依靠某一腫瘤標(biāo)志物的測(cè)定診斷癌癥。但作為腫瘤的輔助診斷，特別是腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)，可提高腫瘤診斷的特異性，取得非常成功。聯(lián)合檢測(cè)一般選擇細(xì)胞類(lèi)型相同的腫瘤所共同表達(dá)的標(biāo)志物，有助于鑒定癌的原發(fā)部位。以上皮細(xì)胞癌檢測(cè)盤(pán)

5、為例，乳腺癌、卵巢癌腸癌、前列腺癌、胃癌和胰腺癌等來(lái)自上皮細(xì)胞都含有類(lèi)似的遺傳組分，但由于各種細(xì)胞的細(xì)胞分化不同，標(biāo)志物的表達(dá)水平有差別，即這些腫瘤都能表達(dá)CEA、CA199、CA125和CA724，只是在量上有差別，由此形成每種腫瘤的特殊標(biāo)志物譜型。不如對(duì)生殖細(xì)胞腫瘤的檢測(cè)盤(pán)，應(yīng)包含AFP、HCG、AKP和LDH。對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，應(yīng)包含NSE、CgA、Syn不同組合對(duì)結(jié)直腸癌的診斷陽(yáng)性率比較項(xiàng)目組合CEA+CA199CEA+CA242CA199+CA242CA199+CEA+CA242復(fù)發(fā)組（n=40）37（77.5）29（72.5）24（60.0）35（87.5）無(wú)復(fù)發(fā)組（n=39）3（

6、7.69）3（7.69）2（5.13）3（7.69）復(fù)發(fā)組與無(wú)復(fù)發(fā)組比較，P0.001.其中CA199+CEA+CA242組檢測(cè)陽(yáng)性率最高達(dá)87.5%。與CA199+CA242組相比，陽(yáng)性率之間有顯著差異（P20%，緊接著較基線下降20%基線數(shù)值為化療前2周內(nèi)的檢測(cè)值在臨床常見(jiàn)腫瘤中，化療誘導(dǎo)的腫瘤標(biāo)志物一過(guò)性升高的現(xiàn)象，其發(fā)生率分別為肺癌14%（4/28）、胃癌10%（2/20）、結(jié)腸癌20%（6/30）由于肝癌化療少，AFP資料缺乏。腫瘤標(biāo)志物一過(guò)性升高，達(dá)峰時(shí)間為（42.9+15.4）天，最短25天，最長(zhǎng)77天；回落時(shí)間為（84+26.1）天最短48天，最長(zhǎng)123天。腫瘤標(biāo)志物化療后一過(guò)

7、性升高的可能機(jī)理：（1）化療藥物可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞CEA表達(dá)升高（2）腫瘤細(xì)胞的溶解導(dǎo)致大量腫瘤標(biāo)志物的釋放結(jié)論：，接受化療的晚期腫瘤患者（肺癌、胃癌、結(jié)腸癌乳腺癌）化療初始階段的腫瘤標(biāo)志物升高可能為化療誘導(dǎo)的一過(guò)性升高，不能僅憑腫瘤標(biāo)志物的升高斷定化療無(wú)效。應(yīng)結(jié)合影像學(xué)和臨床癥狀來(lái)綜合判斷，以避免錯(cuò)誤地更換治療方案。腫瘤標(biāo)志物復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)，若連續(xù)3次（每次隔2-4周）測(cè)定值均有較大幅度升高，預(yù)示腫瘤復(fù)發(fā)。但患者是否復(fù)發(fā)，臨床上往往會(huì)出現(xiàn)下列情況（1）腫瘤標(biāo)志物升高，臨床有復(fù)發(fā)征象（包括影像學(xué)檢查和癥狀體征）（2）腫瘤標(biāo)志物正常，臨床有復(fù)發(fā)征象（包括影像學(xué)檢查和癥狀體征）（3）腫瘤標(biāo)志物升高，臨床無(wú)

8、復(fù)發(fā)征象（包括影像學(xué)檢查和癥狀體征）對(duì)（1）和（2），由于臨床有復(fù)發(fā)征象，即從影像學(xué)檢查或體征上已觀察到腫瘤復(fù)發(fā)或新病灶出現(xiàn)，不論腫瘤標(biāo)志物能輔助證實(shí)復(fù)發(fā)或處正常水平，臨床都應(yīng)根據(jù)病情采取個(gè)體化抗腫瘤治療對(duì)（3）僅有腫瘤標(biāo)志物升高，尚缺乏明顯病灶存在證據(jù)，是否采取治療干預(yù)手段，臨床爭(zhēng)論較大目前臨床共識(shí)認(rèn)為：僅有腫瘤標(biāo)志物升高而無(wú)明確觀察病灶時(shí)，不主張立即治療，而是應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腫瘤標(biāo)志物水平并作CT/MRI動(dòng)態(tài)觀察，必要時(shí)作PET/CT檢查。一旦有觀察病灶出現(xiàn)，立即行抗腫瘤治療理由是僅有腫瘤標(biāo)志物異常升高，無(wú)腫瘤存在客觀依據(jù)，就給予化療或更改原方案進(jìn)行治療，對(duì)治療的實(shí)際效果將無(wú)法從影像學(xué)上客觀評(píng)估

9、。另外，不了解腫瘤的確切部位和范圍，無(wú)法綜合實(shí)施手術(shù)，療效或-刀等治療，達(dá)不到理想治療效果，病人獲益機(jī)會(huì)很小。另外還有一種認(rèn)為就是對(duì)于病情復(fù)發(fā)病人，治療早干預(yù)或延遲干預(yù)對(duì)生存預(yù)后無(wú)明顯影響，避免盲目干預(yù)反而對(duì)病人生活質(zhì)量有益，可給予中醫(yī)中藥和免疫治療，密切關(guān)注病情。常用腫瘤標(biāo)志物介紹1、甲胎蛋白（AFP）AFP是肝細(xì)胞癌和生殖細(xì)胞腫瘤的標(biāo)志物（1）90%原發(fā)肝細(xì)胞癌AFP增高。有乙肝病史、肝有占位病變，AFP一次大于500mg/L或含量不斷增高時(shí)可確診為原發(fā)性肝癌。AFP是療效和復(fù)發(fā)的觀察指標(biāo)，價(jià)值很大。起源于膽管上皮的膽管源性肝癌AFP總是陰性（2）非精原細(xì)胞性睪丸癌70%-80%AFP陽(yáng)性

10、，AFP+HCG對(duì)復(fù)發(fā)的診斷率為86%。（3）肝細(xì)胞性胃癌AFP可異常升高，這類(lèi)胃癌極易發(fā)生轉(zhuǎn)移，進(jìn)展快，治療效果差，預(yù)后差2、癌胚抗原（CEA）（1）CEA升高常見(jiàn)于結(jié)腸癌，左腸癌、胃癌和肺癌等。（2）手術(shù)切除后6周，CEA水平恢復(fù)正常，否則提示有殘存腫瘤（3）若CEA濃度持續(xù)不斷升高，超過(guò)正常值5-6倍者均提示預(yù)后不良。對(duì)判斷復(fù)發(fā)更有意義3、CA125CA125是上皮性卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)志物。（1）卵巢癌（上皮性）CA125明顯升高。當(dāng)卵巢癌復(fù)發(fā)時(shí)，在臨床確診前幾個(gè)月更可觀察到CA125升高。CA125有助于卵巢癌的預(yù)后評(píng)價(jià)和治療動(dòng)態(tài)觀察。（2）CA125在輸卵管腺癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸

11、癌、胰腺癌、腸癌、乳腺癌和肺癌患者中水平也可升高4、CA199CA199是胰腺癌敏感性最高的標(biāo)志物。（1）CA199對(duì)胰腺癌診斷敏感性和特異性均可達(dá)90%以上。術(shù)前CA199升高程度對(duì)手術(shù)難度和預(yù)后有一定提示作用。復(fù)發(fā)時(shí)CA199再度升高，并早于影像學(xué)診斷之前。（2）膽囊癌、膽管癌和膽道癌，CA199水平較低，可區(qū)別與胰腺癌。（3）CA199升高在胃癌陽(yáng)性率約為25%-60%，結(jié)腸癌為18%-58%，另在卵巢癌、淋巴癌、肝癌、食道癌和乳腺癌也有表達(dá)，陽(yáng)性率較低。早期卵巢癌首次化療后，CA125水平或可預(yù)測(cè)生存率加利福尼亞大學(xué)chan對(duì)350例-期卵巢癌有詳細(xì)CA125數(shù)據(jù)患者，隨即接受3-6個(gè)

12、同期紫杉醇十卡銅化療進(jìn)行了CA125水平變化與生存的關(guān)系觀察，隨訪時(shí)間為7年，結(jié)果如下：CA125水平化療前后CA125均正常CA125由升高變正常7年無(wú)復(fù)發(fā)生存率87%87%7年生存率92%88%化療前后CA125均升高68%77%結(jié)果：首次化療后CA125水平正?；熓且粋€(gè)生存率的預(yù)測(cè)因子，圖示患者有較高生存率，7年無(wú)復(fù)發(fā)生存率超過(guò)80%，總生存率近90%，而CA125水平繼續(xù)升高者生存率不佳。5、CA153CA153是監(jiān)測(cè)乳腺癌的重要指標(biāo)（1）60%-80%進(jìn)展期乳腺癌病人CA153水平升高。CA153對(duì)乳腺癌復(fù)發(fā)的早期診斷有意義，作CA153+CEA聯(lián)合檢測(cè)價(jià)值更大。(2)CA153還

13、見(jiàn)于多種腺癌，如肺腺癌、胃腸癌、宮頸癌、胰腺癌等輕度升高。6、HCG（人絨毛膜促性腺癌）由胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞所分泌，臨床常測(cè)定的項(xiàng)目為-HCG。臨床意義:(1)妊娠診斷確定（2）滋養(yǎng)層惡性腫瘤靈敏性100%；非精原性睪丸癌70%；精原細(xì)胞瘤10%絨毛膜上皮癌HCG陽(yáng)性，AFP陰性；內(nèi)胚竇瘤（卵巢囊腫瘤）則AFP陽(yáng)性，HCG陰性。7、CA50CA50通常作為胰腺和結(jié)直腸癌的標(biāo)志物。但CA50又是一種普遍性的腫瘤標(biāo)志相關(guān)抗原，胰腺癌、膽囊癌的陽(yáng)性檢測(cè)率達(dá)90%，對(duì)肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌及卵巢腫瘤診斷也有較高價(jià)值。8、NSE（神經(jīng)元特異性烯醇化酶）（1）NSE作為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的標(biāo)志物，對(duì)該早期診斷，監(jiān)測(cè)療

14、效和預(yù)示復(fù)發(fā)有重要參考價(jià)值。（2）NSE還公認(rèn)為小細(xì)胞肺癌（sclc）高特異性高靈敏性的腫瘤標(biāo)志物，陽(yáng)性率高達(dá)50%-100%，NSE水平提示其轉(zhuǎn)移程度，但與轉(zhuǎn)移部位無(wú)關(guān)，并與其對(duì)治療的反應(yīng)之間有良好的相關(guān)性（3）作為神經(jīng)內(nèi)分泌癌的腫瘤標(biāo)志物。9、前列腺特異性抗原（PSA)PSA是診斷前列腺癌的特異性標(biāo)志物，診斷特異性達(dá)90%-97%。臨床陽(yáng)性值大于10mg/L，陽(yáng)性率高于63%。PSA可用于前列腺癌的篩查，鑒別轉(zhuǎn)移性腺癌的來(lái)源，以及判斷療效和預(yù)后。10、CA724CA724是乳腺癌，胃腸道癌和卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物。CA724可在80%以上的人體腺癌細(xì)胞膜上檢出，而非上皮性的惡性及良性增殖性病變，均無(wú)該抗原表達(dá)，因此它比一些在正常組織有表達(dá)的糖類(lèi)抗原，如CA125、CA199特異性更強(qiáng)。胃腸道癌陽(yáng)性率40%、肺癌36%、卵巢癌24%。CA724與CEA,或與CA125、CA199聯(lián)合檢測(cè)對(duì)療效判斷和預(yù)示復(fù)發(fā)價(jià)值更大。11、組織多肽抗原（TPA）是一種非特異性的腫瘤標(biāo)志物，引起血清TPA升高的腫瘤主要見(jiàn)于膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和消化道惡性腫瘤