新藥注冊(cè)的質(zhì)量要求課件

1、 新藥注冊(cè)申請(qǐng)資料的質(zhì)量要求 王秀文 中國(guó)藥品生物制品檢定所 國(guó)家藥物安全評(píng)價(jià)監(jiān)測(cè)中心1 一、 藥物研發(fā)的質(zhì)量控制鏈條二、 藥物研究監(jiān)督管理辦法三、 我國(guó)GLP的發(fā)展現(xiàn)狀四、 為保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量GLP采取的措施五、 新GLP認(rèn)證檢查辦法的特點(diǎn)六、 我國(guó)與發(fā)達(dá)國(guó)家GLP的差距七、 注冊(cè)申請(qǐng)資料(GLP實(shí)驗(yàn)）與研究論文的差異 報(bào) 告 概 要 2一、藥物研發(fā)的質(zhì)量控制鏈條藥學(xué)研究 GMP規(guī)范 藥物研究監(jiān)督管理辦法 GLP規(guī)范 GCP規(guī)范 藥理、藥效研究 毒理研究 臨床研究 藥品流通 藥品生產(chǎn) GSP規(guī)范 3二、藥物研究監(jiān)督管理辦法 該辦法涉及研究條件；研究紀(jì)錄；研究用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物；臨床前研究；臨床研究；

2、監(jiān)督檢查；罰則等九章，七十二條內(nèi)容。 該辦法將在近期內(nèi)實(shí)施，以下4個(gè)試行辦法同時(shí)廢止。 1、藥品研究實(shí)驗(yàn)紀(jì)錄暫行規(guī)定 2、藥品研究機(jī)構(gòu)登記備案管理辦法 3、藥品研究和申請(qǐng)注冊(cè)違規(guī)管理辦法 4、藥品臨床試驗(yàn)若干規(guī)定4三、 我國(guó)GLP的發(fā)展現(xiàn)狀1、GLP試驗(yàn)的范圍2、實(shí)施GLP的法律依據(jù)3、實(shí)行GLP標(biāo)志著藥品安全的新起點(diǎn) 4、關(guān)于推進(jìn)實(shí)施 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范的通知 5、GLP的基本精神 6、我國(guó)的發(fā)展歷史 7、各國(guó)GLP的實(shí)施時(shí)間 8、中國(guó)藥物GLP研究機(jī)構(gòu)分布圖 9、中國(guó)藥物GLP研究機(jī)構(gòu)的特點(diǎn)分析 51、GLP試驗(yàn)的范圍 1、嚙齒類單次、反復(fù)給藥的毒性試驗(yàn)2、非嚙齒類單次、反復(fù)給藥的

3、毒性試驗(yàn)3、生殖毒性試驗(yàn)4、遺傳毒性試驗(yàn)（Ames、微核試驗(yàn)、染色體畸變?cè)囼?yàn)）5、致癌試驗(yàn)6、局部毒性試驗(yàn)（刺激、溶血和皮膚過敏試驗(yàn)）7、免疫原性試驗(yàn)8、依賴性試驗(yàn)9、毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)10、其他與評(píng)價(jià)藥物安全性有關(guān)的試驗(yàn)。62、實(shí)施GLP的法律依據(jù)1、藥品管理法（中華人民共和國(guó)主席令第四十五號(hào)）2001年12月1日施行第三十條規(guī)定：“藥物的非臨床安全性研究機(jī)構(gòu)和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)必須分別執(zhí)行藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范”。2、藥品管理發(fā)實(shí)施條例（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第360號(hào)）2002年9月15日施行第二十八條規(guī)定：“藥物的非臨床安全性研究機(jī)構(gòu)必須執(zhí)行藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)

4、范”。7 中國(guó)強(qiáng)制推行GLP,標(biāo)志著制藥行業(yè),一條從研發(fā)、生產(chǎn)到銷售的GLP-GCP-GMP-GSP藥品安全鏈條真正完整地串聯(lián)起來,從藥物研發(fā)的源頭為長(zhǎng)期以來政府推進(jìn)保證群眾安全有效用藥工作提供了有力的保障，加快與國(guó)際接軌的步伐. GLP 2007.01.01 (1994) GCP 1999.09.01 GMP 1999.08.01 (1982) GSP 2002.02.19 (1991) 3. 實(shí)行GLP標(biāo)志著藥品安全的新起點(diǎn) 8 自2007年1月1日起，未在國(guó)內(nèi)上市銷售的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份、有效部位及其制劑和從中藥、天然

5、藥物中提取的有效成份及其制劑；中藥注射劑的新藥非臨床安全性評(píng)價(jià)研究 必須在經(jīng)過GLP認(rèn)證，符合GLP要求的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。 4.關(guān)于推進(jìn)實(shí)施 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 的通知 (國(guó)食藥監(jiān)安2006587號(hào))95、GLP的基本精神1、提高生物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量，避免偶發(fā)的變動(dòng) 生物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)變動(dòng)的主要因素絕對(duì)的變動(dòng) 人類無法控制的機(jī)體 如季節(jié)性、性周期、 及環(huán)境本身的變動(dòng) 24hr節(jié)律、伴隨營(yíng) 養(yǎng)、成長(zhǎng)變動(dòng)等相對(duì)的變動(dòng) 實(shí)驗(yàn)處置、操作而產(chǎn) 如給藥、手術(shù)、實(shí) 生的肌體反應(yīng)性變動(dòng) 驗(yàn)感染、禁食等 偶發(fā)的變動(dòng) 偶然發(fā)生的變動(dòng)，沒 動(dòng)物自發(fā)然感染、 有規(guī)律性是引起實(shí)驗(yàn) 試驗(yàn)操作誤差、藥 誤差的主要原因 品調(diào)制及

6、記錄錯(cuò)誤等10GLP基本精神之一偶然發(fā)生的變動(dòng)因素：因生物本身的質(zhì)量或環(huán)境因素所致的自然感染及實(shí)驗(yàn)操作誤差、藥品的調(diào)制、實(shí)驗(yàn)記錄差錯(cuò)等引起的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的變動(dòng)稱之為偶然發(fā)生的變動(dòng)。這種變動(dòng)沒有規(guī)律性和重現(xiàn)性，也很難追蹤其變動(dòng)原因，是影響生物實(shí)驗(yàn)質(zhì)量的重要因素。因此，最大可能的排除偶發(fā)的變動(dòng)，得到有質(zhì)量保證的生物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是GLP基本精神之一。11GLP的基本精神之二人們知道，評(píng)估某一商品的質(zhì)量是憑它的外觀、造型、功能及耐受性。而生物實(shí)驗(yàn)報(bào)告則不同，其實(shí)體是原始數(shù)據(jù)，只有保證原始數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，才能保證生物實(shí)驗(yàn)報(bào)告的質(zhì)量。這是GLP的基本精神之二。12GLP的基本精神之三 提高國(guó)際間實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的相互利用率

7、 經(jīng)過二十多年的發(fā)展，GLP已成為國(guó)際間新藥安全性實(shí)驗(yàn)研究共同遵循的法規(guī)。凡在國(guó)際公認(rèn)的GLP實(shí)驗(yàn)室實(shí)施的安全性實(shí)驗(yàn)，加上采用ICH國(guó)際協(xié)調(diào)一致的指導(dǎo)原則，其數(shù)據(jù)具有通用性，這樣節(jié)省了人力、物力及新藥開發(fā)時(shí)間，同時(shí)也降低了新藥價(jià)格。這是GLP的基本精神之三。136、我國(guó)的發(fā)展歷史 1994年1月1日、國(guó)家科技部頒布GLP管理規(guī)范。1999年11月1日、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA)頒布藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（試行）。2002年5月2003年3月、SFDA開始試點(diǎn)認(rèn)證檢查。2003年9月1日、SFDA頒布藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（實(shí)行）。2003年9月1日、SFDA頒布藥物非臨床研究質(zhì)

8、量管理規(guī)范認(rèn)證檢查方法（試行）。2003年9月、SFDA在全國(guó)開始GLP認(rèn)證檢查。2006年11月20日、頒布”關(guān)于推進(jìn)實(shí)施藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范的通知。2007年4月19日、 SFDA頒布藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證檢查方法。14 國(guó)家 GLP實(shí)施時(shí)間 指導(dǎo)原則實(shí)施時(shí)間 美 國(guó) 1979.06.20 1966.01 日 本 1983.04.01 1984.02.15 英 國(guó) 1983.04.01 1968 西 德 1983.02.04 1986.12.15 法 國(guó) 1983.05.31 1976 瑞 士 1980.04.28 1977.12.16 加拿大 1979 1981.06 中

9、國(guó) 1994.01.01（科技部） 1984.07.01 1999.11.01（SFDA） 2007.01.01（SFDA) 其他實(shí)施GLP的國(guó)家：澳大利亞、丹麥、意大利、西班牙、 韓國(guó)、挪威、荷蘭、新西蘭、瑞典、比利時(shí)、捷克、芬蘭、 希臘、匈牙利、愛爾蘭、葡萄牙、斯洛伐克等。7. 各國(guó)GLP的實(shí)施時(shí)間 15user 8. 中國(guó)藥物GLP研究機(jī)構(gòu)分布圖 （共30家）國(guó)家成都中藥安全評(píng)價(jià)研究中心四川省天然藥物研究所四川抗菌素研究所四川醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物研究所吉林天藥科技國(guó)家沈陽(yáng)物安全性研究研究中心遼寧省藥品檢驗(yàn)所廣州市醫(yī)藥工業(yè)研究所廣州新南方安全評(píng)價(jià)中心國(guó)家上海藥物安全評(píng)價(jià)究中心上海藥物研究所 第二

10、軍醫(yī)大學(xué)上海中醫(yī)藥大學(xué)上海計(jì)劃生育研究所國(guó)家藥物安全評(píng)價(jià)監(jiān)測(cè)中心國(guó)家北京藥物安全評(píng)價(jià)中心中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)藥物研究所北京昭衍新藥研究中心中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物研究所江蘇省藥物所湖北醫(yī)藥工業(yè)研究院湖北疾病預(yù)防控制中心浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院山東大學(xué)山東醫(yī)工所青島市藥品檢驗(yàn)所昆明藥物研究所中國(guó)科學(xué)院防護(hù)研究院烏魯木齊藥物研究所天津藥物研究院16分布: 主要分布在北京、上海、成都、山東等地.類型: 第一種 隸屬于大型科研院所的藥物安全評(píng) 價(jià)機(jī)構(gòu)，屬于事業(yè)單位. 第二種 事業(yè)轉(zhuǎn)企業(yè)單位所屬的藥物安全評(píng) 價(jià)研究機(jī)構(gòu). 第三種 大專院校所屬的藥物安全評(píng)價(jià) 研究機(jī)構(gòu). 第四種 民間私企的新藥研發(fā)機(jī)構(gòu). 9. 中國(guó)藥物G

11、LP研究機(jī)構(gòu)的特點(diǎn)分析 17四、GLP規(guī)范采取的三大措施 1、構(gòu)成要素的全體保證 2、文書化的保證 3、質(zhì)量保證部門（QAU）監(jiān)督檢查保證18 硬 件 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 實(shí)驗(yàn)方案 專題負(fù)責(zé)人 機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人 總結(jié)報(bào)告 實(shí)驗(yàn)結(jié)束 實(shí)驗(yàn)實(shí)施 軟件 檔案、標(biāo)本的保存 質(zhì)保負(fù)責(zé)人 制定 承認(rèn)實(shí)驗(yàn)方案 任命檢查結(jié)果的報(bào)告及改善建議指導(dǎo) 檢查 制 定 任命 報(bào)告 檢查結(jié)果 的報(bào)告及 改善建議 設(shè)施、設(shè)備配備 實(shí)驗(yàn)實(shí)施 組織及人員 1、構(gòu)成要素的全體保證 設(shè)施動(dòng)物飼養(yǎng)管理設(shè)施動(dòng)物用品供給設(shè)施供試品等處置設(shè)施試驗(yàn)操作區(qū)域資料標(biāo)本保管設(shè)施 儀器設(shè)備用于動(dòng)物飼養(yǎng)條件、實(shí)驗(yàn)條件控制、數(shù)據(jù)的收集、解析及處理的儀器設(shè)備192、

12、文書化的保證 實(shí)驗(yàn)操作必須以實(shí)驗(yàn)方案及SOP為依據(jù)，實(shí)驗(yàn)實(shí)施的全過程必須進(jìn)行詳細(xì)記錄，使任意一個(gè)實(shí)驗(yàn)過程及實(shí)驗(yàn)操作的細(xì)節(jié)都有據(jù)可查。 實(shí)驗(yàn)方案 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 原始數(shù)據(jù) 203、質(zhì)量保證部門（QAU）監(jiān)督檢查保證 QAU是獨(dú)立的部門，是GLP為保證實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量所采取的重要措施之一。是保證實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量的核心。 其職能是：科學(xué)、客觀地對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)施、GLP的軟、硬件運(yùn)轉(zhuǎn)態(tài)、試驗(yàn)操作、原始數(shù)據(jù)及總結(jié)報(bào)告書等是否符合GLP規(guī)范，進(jìn)行監(jiān)督檢查。 21 QAU的職能 檢查結(jié)果的報(bào)告 收集信息及培訓(xùn) QAU的計(jì)劃性 檢查結(jié)果的記錄 QAU的規(guī)范化 實(shí)驗(yàn)操作的檢查 整體設(shè)施的檢查 系統(tǒng)分析的評(píng)價(jià) 方案記錄報(bào)告檢查

13、系統(tǒng)變更時(shí)的檢查 獨(dú)立的部門 客觀的，中立的，專業(yè)的，迅速的，永恒的 ， 科學(xué)的，效率的，信賴的，嚴(yán)格的，倫理性的，22一、新GLP認(rèn)證檢查辦法的特點(diǎn)二、Study Audit 方法 1、專題負(fù)責(zé)人及試驗(yàn)人員相關(guān)的Audit 2、供試品及對(duì)照品相關(guān)的Audit 3、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物相關(guān)的Audit 4、給藥及癥狀觀察相關(guān)的Audit 5、指標(biāo)檢查相關(guān)的Audit 6、原始數(shù)據(jù)相關(guān)的Audit 7、標(biāo)本及資料相關(guān)的Audit 8、質(zhì)量保證相關(guān)的 Audit 三. 我國(guó)與發(fā)達(dá)國(guó)家GLP的差距 五、新GLP認(rèn)證檢查辦法的特點(diǎn)231.提高了認(rèn)證檢查標(biāo)準(zhǔn).2.增加了國(guó)際檢查慣用的 Study Audit 的檢查

14、方法。3.細(xì)化和完善了檢查項(xiàng)目，增強(qiáng)了檢查標(biāo)準(zhǔn)的可操作性。4.進(jìn)一步規(guī)范了認(rèn)證檢查、審核、公告的程序和要求 及評(píng)定方式的科學(xué)性和客觀性。 1、 新GLP認(rèn)證檢查方法的特點(diǎn) 24 1-1 新GLP認(rèn)證檢查方法的特點(diǎn) 新-舊檢查辦法的比較 舊檢查辦法新檢查辦法 1InspectionInspection and Study Audit 2按GLP要求運(yùn)營(yíng)6個(gè)月按GLP要求運(yùn)營(yíng)12個(gè)月 3未作硬性規(guī)定申報(bào)項(xiàng)目必須按GLP完成的項(xiàng)目 41000分的打分制Yes/No , 關(guān)鍵項(xiàng)目( 6項(xiàng) ),重點(diǎn)項(xiàng)目( 30項(xiàng) ), 一般項(xiàng)目( 244項(xiàng) ) 5檢查標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目 檢查標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目 ( 280項(xiàng)目 ) 6細(xì)化了

15、申報(bào)資料的要求 7細(xì)化了各專項(xiàng)檢查的項(xiàng)目 8明確了健康體檢的要求,每年一次 9增加了臨檢等負(fù)責(zé)人的職責(zé)10增加了儀器的儀器性能驗(yàn)證( IQ/OQ/PQ)等要求25 1 2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)-設(shè)施環(huán)境指標(biāo)（靜態(tài)）參考表* ： 直徑9cm培養(yǎng)皿（血瓊脂培養(yǎng)基）敞開放置30分鐘，置37溫箱培養(yǎng)48小時(shí)。*： 氨濃度指標(biāo)為動(dòng)態(tài)指標(biāo)。 新標(biāo)準(zhǔn) Fr: GB 14925-2001 老標(biāo)準(zhǔn) Fr: GB 14925-1994 26 2、 Study Audit 方法介紹Study Audit概念: Study Audit是近年國(guó)際上在GLP認(rèn)證檢查中普遍采用的，行之有效的一種方法。即針對(duì)某一專題研究的總結(jié)報(bào)告，以溯

16、源的形式核對(duì)總結(jié)報(bào)告與實(shí)驗(yàn)方案、方法及結(jié)果、原始數(shù)據(jù)及SOP之間的一致性，溯源試驗(yàn)的全過程。特點(diǎn)： 1）通過溯源某一專題試驗(yàn)的全過程可以全方位調(diào)查某一研究機(jī) 構(gòu)的軟硬件、GLP的運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)及安全性試驗(yàn)的業(yè)務(wù)水平. 2）核實(shí)總結(jié)報(bào)告中的每一句話、每個(gè)數(shù)據(jù)的來源是否屬實(shí),以 確認(rèn)總結(jié)報(bào)告的真實(shí)性及完整性. 3）GLP質(zhì)量意識(shí)是否滲透到安全性試驗(yàn)的個(gè)各環(huán)節(jié)及全過程。27 1 專題負(fù)責(zé)人及試驗(yàn)人員相關(guān)的 Audit 1) 確認(rèn)專題負(fù)責(zé)人任命書、本機(jī)構(gòu)專題負(fù)責(zé)人的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)、該專題負(fù)責(zé)人的資歷、閱歷及培訓(xùn)情況以及實(shí)踐經(jīng)驗(yàn). 2) 確認(rèn)實(shí)驗(yàn)主要擔(dān)任人的資歷、培訓(xùn)情況及相應(yīng)的試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn),是否能勝任所承擔(dān)的業(yè)務(wù).

17、3) 確認(rèn)試驗(yàn)人員熟實(shí)驗(yàn)方案和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程并照此執(zhí)行。 4) 確認(rèn)專題負(fù)責(zé)人是否對(duì)試驗(yàn)人員進(jìn)行指導(dǎo)及說明. 5) 確認(rèn)試驗(yàn)人員是否遵守實(shí)驗(yàn)方案和SOP采集試驗(yàn)標(biāo)本和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。 6) 確認(rèn)試驗(yàn)人員是否正確記錄所有的數(shù)據(jù)并進(jìn)行核對(duì)。 7) 確認(rèn)在研究結(jié)束時(shí)將研究數(shù)據(jù)及時(shí)歸檔。28 2 供試品及對(duì)照品相關(guān)的 Audit 1) 供試品及對(duì)照品的接收保管條件及保管時(shí)相應(yīng)的冰箱記錄、稱量天平的管理及記錄，分發(fā)記錄、分發(fā)后的保管條件及記錄. 2) 給藥狀態(tài)下供試品穩(wěn)定性及均勻性測(cè)定數(shù)據(jù)，供試品配制記錄，剩余供試品的處理記錄或返還記錄以及上述操作是否與相應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案及SOP相符性等. 3) 確定在整個(gè)試驗(yàn)過程中

18、，有SOP和記錄來確保供試品、對(duì)照品、及與載體的混合物符合實(shí)驗(yàn)方案的規(guī)定。 4) 要求每批供試品都要有均一性，濃度，純度和成分（特性）的描述，并且有相應(yīng)的證明性文件。 5) 應(yīng)選一個(gè)有代表性(某一批號(hào))的樣品, 通過清單上記錄量與實(shí)際使用量/剩余量進(jìn)行核對(duì),確認(rèn)準(zhǔn)確性.29 3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物相關(guān)的 Audit 1) 確認(rèn)該實(shí)驗(yàn)使用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的接收、品系、性別、體重范圍與實(shí) 驗(yàn)方案的一致性及動(dòng)物質(zhì)量、合格證件(含合法來源) . 2) 確定檢疫及實(shí)驗(yàn)期間實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的飼養(yǎng)條件，如設(shè)定的溫度、濕度 及實(shí)際測(cè)定的數(shù)據(jù).動(dòng)物設(shè)施的合格證及具體檢測(cè)數(shù)據(jù). 3) 確定飼料和飲水的分析數(shù)據(jù)和證明材料,同時(shí)使用墊料的相

19、關(guān)證 明資料。 4) 確認(rèn)飼養(yǎng)、分組、個(gè)體識(shí)別、單籠或群居記錄等與實(shí)驗(yàn)方案及 SOP的相符性. 5) 檢查殺蟲劑和消毒劑的使用記錄及SOP的一致性。 6) 確認(rèn)飼養(yǎng)籠具、架和附屬設(shè)施得到清潔和消毒。 7) 空調(diào)設(shè)備的管理、高壓消毒鍋及傳遞窗的客觀記錄等. 8) 確認(rèn)試驗(yàn)過程中,偏離實(shí)驗(yàn)方案等的異常情況是否在總結(jié)報(bào)告中 說明。 30 4 給藥及癥狀觀察相關(guān)的 Audit 1) 確認(rèn)給藥、癥狀觀察記錄等的準(zhǔn)確性、可操作性以及與SOP的一致性.記錄表格設(shè)計(jì)的科學(xué)性等。 2) 確認(rèn)每只動(dòng)物的具體給藥時(shí)間，靜脈推注和滴注時(shí)的開始和結(jié) 束時(shí)間. 3) 確認(rèn)每只動(dòng)物的癥狀出現(xiàn)、持續(xù)及結(jié)束時(shí)間，各癥狀反應(yīng)程度

20、. 4) 各種記錄及修改記錄與相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)方案及SOP的相符性. 5) 選擇有代表性的動(dòng)物樣本1到2只，追綜檢查該動(dòng)物從入室到解 剖的每天觀察記錄,如有病變時(shí),關(guān)注一般觀察癥狀與血液相關(guān) 檢查以及與病理結(jié)果的對(duì)應(yīng)性。31 5 指標(biāo)檢查相關(guān)的 Audit 確認(rèn)體重測(cè)定、進(jìn)食量、心電及尿檢查、血液及血清生化指標(biāo)、剖檢、臟器重量及組織病理學(xué)檢查的記錄，標(biāo)本采集、處理到測(cè)定的全過程是否與實(shí)驗(yàn)方案及SOP一致.上述儀器使用記錄，使用相關(guān)試劑的保存條件、批號(hào)，質(zhì)量控制如何.保持儀器處于正常狀態(tài)的數(shù)據(jù)，異常數(shù)據(jù)的處理過程，儀器故障后的處理及驗(yàn)證.設(shè)施出現(xiàn)異常情況的處理等對(duì)本實(shí)驗(yàn)的影響.選擇有代表性的異常指標(biāo)進(jìn)

21、行追綜溯源.例: a. 生化分析儀直接出數(shù)據(jù)儀器的質(zhì)量控制、異常數(shù)據(jù)再測(cè)定以及取舍 相關(guān)的記錄及SOP等. b. 稱量用天平的校準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)砝碼的使用、檢定標(biāo)示及使用記錄和SOP 的一致性等. 32 6-1 原始數(shù)據(jù)相關(guān)的Audit 原始數(shù)據(jù)記錄形式及修改相關(guān)的 Audit 對(duì)每個(gè)研究項(xiàng)目的審查，要回顧所有的研究記錄的質(zhì)量以確保這些數(shù)據(jù)是：溯源性 每次觀察和記錄數(shù)據(jù)的人員要簽名和簽屬日期，這些真 實(shí)記錄應(yīng)該反應(yīng)在數(shù)據(jù)中并可以溯源 。清晰性 原始數(shù)據(jù)是清晰可辨的，并且記錄在可永久保存的材料 上。如果要對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行更改，其更改不能遮擋原始 數(shù)據(jù),指出更改理由,更改人必須簽名并簽署日期。同時(shí)性 應(yīng)當(dāng)在

22、觀察的同時(shí)記錄原始數(shù)據(jù)。原始性 首次記錄這些數(shù)據(jù)。精確性 原始數(shù)據(jù)應(yīng)真實(shí)、完整被觀察記錄。數(shù)據(jù)登記表格要求 同一數(shù)據(jù)被重復(fù)輸入。33 6-2 原始數(shù)據(jù)相關(guān)的Audit 2)總結(jié)報(bào)告與實(shí)驗(yàn)方案和使用的SOP之間的一致性 在總結(jié)報(bào)告中描述的研究方法應(yīng)當(dāng)與實(shí)驗(yàn)方案和SOP進(jìn)行對(duì)比, 確認(rèn)之間的一致性.3)總結(jié)報(bào)告與原始數(shù)據(jù)的一致性 通過溯源下列原始數(shù)據(jù)確認(rèn)總結(jié)報(bào)告書中的每個(gè)結(jié)果和每一句 話的支持?jǐn)?shù)據(jù)。審查原始數(shù)據(jù)和其它的備忘錄等,詳細(xì)回顧以確保 總結(jié)報(bào)告中的結(jié)果能夠完全地和準(zhǔn)確地反映原始數(shù)據(jù)。原始數(shù)據(jù)中 有代表性的樣本應(yīng)當(dāng)與總結(jié)報(bào)告對(duì)照進(jìn)行審查. 動(dòng)物體重記錄 飲水和攝食量記錄 動(dòng)物的觀察和給藥記錄

23、 供試品和對(duì)照品混合物的均一性、濃度和穩(wěn)定性分析的記錄。 實(shí)驗(yàn)方案要求的尿分析，血液學(xué)，血液化學(xué)，眼檢查等記錄. 大體解剖和病理學(xué)記錄。 組織病理學(xué)，包括組織處理和切片制備的記錄。34 6-3 原始數(shù)據(jù)相關(guān)的Audit 例: 針對(duì)一些有代表性的動(dòng)物, 追溯從入室之日至最后組織病理學(xué)檢查的記錄, 評(píng)價(jià)以下指標(biāo)： 代表性動(dòng)物識(shí)別的準(zhǔn)確性; 給藥量的準(zhǔn)確性; 由藥物引起的一般反應(yīng);(體重、進(jìn)食量及一般癥狀等); 一般臨床癥狀觀察的反應(yīng)與肉眼大體解觀察的一致性; 大體病理學(xué)解剖與組織病理學(xué)檢查的一致性; 異常數(shù)據(jù)解釋的合理性和依據(jù)。 35 數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)處理方法相關(guān)的Audit 對(duì)各種數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)處理方法，

24、使用的軟件或程序等與實(shí)驗(yàn)方案及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的一致性；2) 使用微機(jī)系統(tǒng)采集數(shù)據(jù)時(shí)，系統(tǒng)是否經(jīng)過驗(yàn)證，驗(yàn)證方法和過程是否合適，是否有驗(yàn)證方法及過程的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。3) 上述數(shù)據(jù)是否經(jīng)過 QA 及 QC 的核對(duì). 36 7 標(biāo)本及資料相關(guān)的Audit 1) 確認(rèn)原始數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)方案、總結(jié)報(bào)告和標(biāo)本均得到保留。2) 確認(rèn)歸檔材料及標(biāo)本進(jìn)行了索引，便于查閱。3) 檢查數(shù)據(jù)和標(biāo)本的取用和歸還檔案的記錄。4) 試驗(yàn)資料及標(biāo)本的保管狀態(tài),相應(yīng)的SOP及記錄(進(jìn)出及借出記錄)5) 確認(rèn)某一組別的病理玻片與相對(duì)應(yīng)臘塊進(jìn)行一一核對(duì).6) 資料及標(biāo)本保管室的防火/防盜等措施. 37 8 質(zhì)量保證相關(guān)的 Audit 1

25、) 人員能力: 質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人的學(xué)歷、簡(jiǎn)歷及業(yè)務(wù)能力是否全面掌握質(zhì)量保 證的業(yè)務(wù)，質(zhì)量保證部門的人員是否接受過相應(yīng)的培訓(xùn). 2) QA部門的自身建設(shè)情況: 質(zhì)量保證部門是否按GLP規(guī)范能獨(dú)立的行使其職責(zé); 是否有質(zhì)量保證相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程; 各種檢查記錄表格是否科學(xué)、完整;38 8 質(zhì)量保證相關(guān)的 Audit 3) 專題試驗(yàn)的檢查: 對(duì)該實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)方案、及變更部分的檢查方法是否有相應(yīng)的SOP,執(zhí)行情況,是否有專題試驗(yàn)檢查的計(jì)劃書; 實(shí)施過程中的檢查是否能涵蓋主要操作環(huán)節(jié),檢查方法是否有相應(yīng)的SOP,執(zhí)行情況; 原始數(shù)據(jù)及總結(jié)報(bào)告書的檢查是否有相應(yīng)的SOP及執(zhí)行情況，QA 對(duì)原始數(shù)據(jù)的核對(duì)方法( QAQC );質(zhì)量保證證明書的形式及內(nèi)容;4) 整體設(shè)施檢查: 檢查項(xiàng)目是否全面、內(nèi)容是否具體,實(shí)施頻度是否合適，對(duì)設(shè)施發(fā)生的異常事件的處理全過程,質(zhì)量保證部門是否對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)的追蹤檢查;對(duì)影響到各實(shí)驗(yàn)的情況下，各實(shí)驗(yàn)的總結(jié)報(bào)告書是否進(jìn)行相應(yīng)的說明.39 8 質(zhì)量保證相關(guān)的 Audit 5) 再檢查:發(fā)現(xiàn)問題時(shí)的追蹤再檢查情況.6) 檢查結(jié)果的報(bào)告: 檢查結(jié)果是否及時(shí)向?qū)ｎ}負(fù)責(zé)人及機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人報(bào)告.發(fā)現(xiàn)的 問題是否能及時(shí)得到解決. QAU的檢查是否能發(fā)現(xiàn)違反GLP規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及