納米晶體藥物的制備技術(shù)進(jìn)展概述

1、納米晶體藥物的制備技術(shù)進(jìn)展概述納米晶體藥物是指將原料藥直接納米化，無(wú)需載體材料，粒徑小于1pm的藥物顆粒。與原料藥相比，納米晶體藥物的溶解度和溶出度增加，對(duì)生物膜的黏 附性增大，食物對(duì)其干擾降低，其作為藥物遞送系統(tǒng)可進(jìn)一步固化并加工成各 種劑型，涵蓋片劑、膠囊和凍干粉針劑等。目前已經(jīng)有多種納米晶藥物上市。其中，Merck公司于2003年利用納米晶體技術(shù)開發(fā)了納米制劑阿瑞匹坦膠囊Emend，與普通混懸液相比，其不僅提高了人體生物利用度，而且消除了食物效應(yīng)，Emend的服用不受空腹或進(jìn)食的限制，具有巨大的臨床意義。美國(guó) Par Pharmaceuticals開發(fā)的甲地孕酮口服 納米晶混懸液Mega

2、ce ES與普通微米制劑相比，體內(nèi)吸收速度顯著增加，空 腹給藥的生物利用度提高了 1.9倍，而且其給藥體積僅是微米制劑的1/4，大大增加了患者的順應(yīng)性。于2020年上市的全球首個(gè)用于靜脈注射的納米混懸 液Anjeso，較口服美洛昔康片劑 MOBIC的達(dá)峰時(shí)間縮短了 50多倍，藥峰濃 度增加了 4.6倍，生物利用度提高了約1倍，并且其較高的載藥量使其有效止 痛時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24h，該藥有望改變目前臨床上針對(duì)急性疼痛的以阿片類藥物為主 導(dǎo)的治療模式，具有重大的臨床意義。迄今為止，納米晶體藥物主要有 3種制備技術(shù)：“Top-down”（自上而下）技 術(shù)、“Bottom -up”（自下而上）技術(shù)和組合技術(shù)。

3、“Top-down”技術(shù)中，原料藥 通過(guò)一定的機(jī)械過(guò)程縮小藥物顆粒尺寸至納米范圍，常用方法有濕法介質(zhì)研磨法和高壓均質(zhì)法，大部分已上市的納米晶藥物采用這兩種方法制備。 “Bottom-up”技術(shù)是通過(guò)控制藥物的結(jié)晶和成核過(guò)程得到粒徑在納米范圍的藥 物晶體，常用方法是微量沉淀法。組合技術(shù)通過(guò)將預(yù)處理步驟和粒徑減小步驟 相結(jié)合來(lái)制備藥物晶體，多個(gè)技術(shù)的協(xié)同使用在一定程度上能夠改善藥物的粒 徑減小效果，并減少能耗。 本文從“Top-down”技術(shù)、“Bottom -up”技術(shù)以及 組合技術(shù)三個(gè)方面系統(tǒng)介紹納米晶的新型制備技術(shù)。Top-down 技術(shù)1.1介質(zhì)碾磨法介質(zhì)研磨法是指將以一定比例混合的藥物、

4、穩(wěn)定劑和水，加入裝有研磨介質(zhì)的 封閉研磨腔內(nèi)，在高速轉(zhuǎn)動(dòng)下使藥物粒子之間、藥物粒子與碾磨介質(zhì)及器壁之 間發(fā)生持續(xù)的強(qiáng)烈撞擊和剪切力，從而制得納米晶體粒子的方法。該方法的優(yōu) 點(diǎn)為制備過(guò)程簡(jiǎn)單、操作性強(qiáng)、工藝穩(wěn)定，所制備的納米晶體粒徑分布窄，適 用于水和非水溶劑均不溶的藥物，且因制備過(guò)程可控制溫度而適用于熱不穩(wěn)定 性藥物。1.2高壓均質(zhì)法高壓均質(zhì)法是指先將難溶性藥物經(jīng)微粉化預(yù)處理后制得粗混懸液，然后在高壓勻質(zhì)機(jī)高壓泵的作用下高速通過(guò)勻化閥的狹縫，利用造成的空穴效應(yīng)、撞擊效應(yīng)和剪切效應(yīng)而制得納米晶體混懸劑的方法。該方法制備的納米晶體平均粒徑 較小，粒度分布較窄，且重現(xiàn)性好，適用于水和非水溶劑均難溶的

5、藥物。該法 制備的藥物納米晶體的粒徑主要與均質(zhì)壓力、均質(zhì)循環(huán)次數(shù)、藥物本身的硬度、 藥物的初始粒徑和穩(wěn)定劑類型等因素有關(guān)。1.3激光燒蝕和破碎技術(shù)激光燒蝕和破碎技術(shù)是近幾年出現(xiàn)的新破碎技術(shù)，被越來(lái)越多地應(yīng)用于納米粒的制備。在激光燒蝕中，固體靶受到輻照，被噴射出的物質(zhì)在周圍的液體中形 成納米顆粒，在激光破碎中，微粒的粗懸浮液被輻照后直接破碎成納米顆粒。Bottom-up 技術(shù)2.1微量沉淀法微量沉淀法是指在攪拌條件下將難溶性藥物的良溶劑溶液加入到可混溶的不 良溶劑中，通過(guò)控制析晶條件來(lái)構(gòu)建納米晶體的方法。該方法的優(yōu)點(diǎn)是操作簡(jiǎn) 單，可一步完成，對(duì)儀器的要求不高、成本低，制得的粒子粒徑小、分布窄。晶

6、核形成、成長(zhǎng)是該方法析晶過(guò)程中的兩個(gè)關(guān)鍵步驟，不穩(wěn)定的粒子易發(fā)生重結(jié)晶，導(dǎo)致晶體的聚集、沉降，從而影響藥物的穩(wěn)定性。該方法的缺點(diǎn)是制備 過(guò)程中使用了有機(jī)溶劑，存在有機(jī)溶劑殘留問題，且不適用于既不溶于水又不 溶于非水溶劑的藥物。2.2超臨界流體法超臨界流體法系指將藥物溶解在超臨界液體（如CO2）中，當(dāng)該液體通過(guò)微小孔徑的噴嘴減壓霧化時(shí)，隨著超臨界液體的迅速氣化從而析出納米晶體粒子。 其優(yōu)點(diǎn)在于技術(shù)簡(jiǎn)單，成本較低，使用了對(duì)環(huán)境無(wú)害的溶劑，可制備出高純度 的無(wú)任何有機(jī)溶劑殘留的納米晶體，而其缺點(diǎn)在于超臨界流體消耗大，且不適 用于在超臨界流體中不溶解的藥物。2.3酸堿汽化泡騰輔助沉淀法酸堿汽化泡騰輔助

7、沉淀法是于 2016年提出的一種利用化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生的外部能 量來(lái)減小藥物粒徑的方法。指利用酸堿溶液中和反應(yīng)產(chǎn)生二氧化碳，利用汽化 泡騰作用控制溶液藥物微小晶體的形成而制備藥物納米晶體的方法。首先利用有機(jī)溶劑與有機(jī)酸和穩(wěn)定劑一起溶解難溶于水的藥物，然后將溶液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干 燥得到酸相，最后加入碳酸鹽水溶液，溶液發(fā)生酸堿反應(yīng)快速生成 CO2氣泡， 所生成的CO2氣泡起快速微觀混合作用，而穩(wěn)定劑同時(shí)吸附在藥物的疏水表 面，能夠抑制納米晶的聚集，實(shí)現(xiàn)藥物的納米懸浮。此法不需要任何特殊的能 量輸入設(shè)備，操作簡(jiǎn)單易行。組合技術(shù)組合技術(shù)是指將“Bottom -up”和“Top-down”2種方法聯(lián)用，以其中某一方

8、法作 為預(yù)處理步驟，隨后采用另外一種方法制備納米藥物晶體。1）Nanoedge技術(shù)是由Baxter公司開發(fā)的，是將沉淀法和高壓均質(zhì)法相結(jié)合，制備納米藥物 晶體。該過(guò)程在沉淀法預(yù)處理得到的混懸液中加入高能量（如高剪切力），進(jìn) 一步破碎粒子，以避免沉淀法中粒子的生長(zhǎng)。2）Smart Crystal技術(shù)被認(rèn)為是第2代的納米晶體制備方法。Smart Crystal技術(shù)是由Pharma sol公司開發(fā)的， 2007年歸Abbott公司所有，該技術(shù)是一系列聯(lián)合方法的集合，可作為優(yōu)化納 米晶體制備方法的“工具箱”。例如：H96過(guò)程是將冷凍干燥法與高壓均質(zhì)法相 結(jié)合，對(duì)藥物冷凍干燥可以使原料藥變得易碎；H42是將噴霧干燥與高壓均質(zhì) 技術(shù)聯(lián)用；此外還有介質(zhì)研磨法、Nanopure與高壓均質(zhì)相結(jié)合的方法。納米晶體技術(shù)是使藥物本身納米化，不受載體材料和包封率的限制。該技術(shù)制 備的納米藥物晶體粒徑小，能顯著增加難溶性藥物的飽和溶解度和溶出速