癲癇藥物治療

1、關(guān)于癲癇的藥物治療第一張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗癲癇藥抗癲癇藥臨床應(yīng)用苯巴比妥1912年苯妥英鈉1938年撲癇酮1952年乙琥胺1958年卡馬西平1963年丙戊酸鈉1963年氯硝西泮1975年氯巴占1975年新抗癲癇藥氨己烯酸1989年拉莫三嗪1991年非氨酯1993年托吡酯1995年左乙拉西坦1998年第二張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗癲癇藥治療目的完全控制發(fā)作無(wú)藥物不良反應(yīng)提高生活質(zhì)量第三張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗癲癇藥物治療的現(xiàn)狀 第四張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月應(yīng)用抗癲癇藥正規(guī)治療后使80%的病人得以完全控制發(fā)作，其余20

2、%寄希望于新抗癲癇藥或考慮外科治療。第五張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗癲癇藥的藥代動(dòng)力學(xué)第六張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月腦口服或肌注吸收血漿 游離部分 結(jié)合部分組 織代謝產(chǎn)物有活性的 無(wú)活性的肝臟排出第七張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月臨床上以血濃度代表藥代力學(xué)的結(jié)果第八張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗癲癇藥口服后血濃度達(dá)到峰值時(shí)間 藥物 達(dá)峰時(shí)間苯巴比妥 1-3h(個(gè)體間變化較大)苯妥英 8-12h撲癇酮 3h乙琥胺 4h卡馬西平 4-8h丙戊酸 1-8h氯硝西泮 1-4h氯巴占 1-4h氨己稀酸 2h拉莫三嗪 1-3h托吡酯 2h左乙拉西坦

3、 0.6-1.3h非氨酯 1-4h加巴噴丁 2-4h奧卡西平 4-5h噻加賓 1h第九張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗癲癇藥半衰期藥物半衰期苯巴比妥75120h苯妥英鈉742h（與濃度相關(guān)）撲癇酮58h（代謝物：苯巴比妥75120h）乙琥胺3060h卡馬西平526h（個(gè)體間差異大）丙戊酸412h氯硝西泮2080h氯巴占1050h，（代謝物：N-去甲基氯巴占50h)氨已烯酸47h拉莫三嗪30h，與肝酶誘導(dǎo)劑合用15h，與丙戊酸合用60h托吡酯1823h左乙拉西坦68h非氨酯20h(1330h，與肝酶誘導(dǎo)劑合用時(shí)下降）加巴噴丁59h奧卡西平810h（代謝產(chǎn)物：?jiǎn)瘟u衍化物MHD）噻加賓3

4、.84.9h第十張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月5半衰期 穩(wěn)態(tài)血濃度第十一張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗癲癇藥目標(biāo)(有效)血濃度藥物目標(biāo)濃度（mg/L）苯巴比妥1540苯妥英鈉1020撲癇酮512（代謝物苯巴比妥1540）乙琥胺40100卡馬西平412丙戊酸40120拉莫三嗪220托吡酯912非氨酯200460奧卡西平1035氯巴占氯硝西泮2080ng/ml加巴噴丁左乙拉西坦噻加賓氨己烯酸第十二張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月一、癲癇藥物治療的指征癲癇的患病率為78左右，一般人群中3.5一生中有一次驚厥發(fā)作。驚厥發(fā)作癲癇癲癇是反復(fù)固定形式發(fā)作的腦病。如可以確診

5、為癲癇，應(yīng)早期治療。第十三張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月首次癲癇發(fā)作的治療第十四張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第十五張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月積極治療病因盡一切可能去除誘因第十六張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)英國(guó)前瞻性研究564例首次發(fā)作后復(fù)發(fā)率復(fù)發(fā)的可能隨觀察時(shí)間延長(zhǎng)而增加。觀察至182周，78復(fù)發(fā)；6個(gè)月無(wú)發(fā)作為44，12個(gè)月無(wú)發(fā)作為32；18個(gè)月無(wú)發(fā)作為17。第十七張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月病因不同復(fù)發(fā)的可能性不同第十八張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月首次非熱性發(fā)作后5080有第二次或更多次發(fā)作第十九

6、張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月開(kāi)始用藥前應(yīng)向病人及其家屬說(shuō)明：1. 抗癲癇藥物治療僅抑制發(fā)作而非治“本”。2. 開(kāi)始用藥不可能使發(fā)作立即消失，需要有調(diào)整劑量或改換其他藥物的時(shí)間。3. 至少應(yīng)有5倍平均發(fā)作間隔的時(shí)間才能判定效果。4. 同時(shí)應(yīng)用其他藥物時(shí)即使是非抗癲癇藥也應(yīng)注意其相互影響。5.應(yīng)強(qiáng)調(diào)與誘發(fā)發(fā)作有關(guān)的因素：應(yīng)避免飲酒，應(yīng)睡眠充足，不可過(guò)度激動(dòng)。6. 應(yīng)遵從醫(yī)囑按時(shí)服藥，如果希望變動(dòng)藥物劑量或品種應(yīng)與醫(yī)生討論。第二十張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二 選擇抗癲癇藥應(yīng)考慮的因素 頻度療效不良反應(yīng)（特異性/過(guò)敏，急性與劑量相關(guān)，慢性對(duì)組織器官、代謝、認(rèn)知不良反應(yīng)，致

7、畸性）藥代動(dòng)力學(xué)特性藥物間相互作用易于應(yīng)用患者的情況價(jià)格第二十一張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月理想AED的性質(zhì)選擇標(biāo)準(zhǔn)理想性質(zhì)療效新的作用機(jī)理抗發(fā)作譜廣可與其他AED合用可長(zhǎng)期使用治療指數(shù)增加不良反應(yīng)無(wú)嚴(yán)重或慢性不良反應(yīng)無(wú)致畸性藥物學(xué)多種劑型多種給藥途徑藥代動(dòng)力學(xué)線性藥代動(dòng)力學(xué)不與血漿蛋白結(jié)合不被代謝不誘導(dǎo)肝代謝酶不抑制其它藥物代謝與其它AED或其它藥物無(wú)相互間作用第二十二張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月傳統(tǒng)一線抗癲癇藥苯巴比妥 Phenobarbital PB （魯米那Luminal）撲咪酮 Primidne PRM (去氧苯巴比妥Desoxyphenobarbital

8、 麥蘇林)苯妥英 Phenytoin PHT (大侖丁Dilantin)酰胺咪嗪 Carbamazepine CBZ (痛可定Tegretal、痛痙寧、卡馬西平)乙琥胺 Ethosuximide (柴倫丁 Zarontin)苯二氮卓類 氯硝西泮 Clonazepam CZP丙戊酸 Valproic VPA 鈉鹽（抗癲靈Depakine）、鎂鹽 . 丙頡草酰胺 Valpramide(癲健安)第二十三張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第二十四張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗癲癇藥的選擇發(fā)作類型首選單藥治療其他對(duì)此型發(fā)作有效的藥物*全面性 強(qiáng)直陣攣 VPA、 PHT、 CBZCL

9、B、 GBP、 LTG、 PB、 PRM、 TGM、 TPM、 VGB 失神VPA、 ESM AZM、 CLB、 FBM、 LTG 、TPM 肌陣攣VPAAZM、 CLB、 CBZ、 FBM、 LTG、 TPM 失張力VPACLB、 FBM、 LTG、 TPM部分性 單純、復(fù)雜CBZ、 VPA、 PHTCLB、 GBP、 LTG、 PB、 PRM 有/無(wú)繼發(fā)全面性TGB、 TPM、 VGB綜合征 良性外側(cè)裂癲癇VPACBZ、 CLB、 GBP、 PHT JMEVPACLB、 LTG、 TBM LGSVPACLB、 CZP、 FBM、 LTG、 TPM、 VGB WESTACTH 、VPA、 T

10、PMCLB、 CZP、 LTG、 VGB *按字母順序排列，JME：青少年肌陣攣癲癇，LGS：LENNOX-GASTAUT綜合征，WEST：嬰兒痙攣，ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素，AZM：乙酰唑胺，CBZ：卡馬西平，CLB：氯巴占，CZP：氯硝西泮，ESM：乙琥胺，F(xiàn)BM：非胺酯，GBP：加巴噴丁，LTG：拉莫三嗪，PB：苯巴比妥，PHT：苯妥英，PRM：撲米酮，TGB：噻加賓，TPM：托比酯，VGB：氨己烯酸，VPA：丙戊酸。第二十五張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三 單藥治療及合理的多藥治療 首先應(yīng)單藥治療不良反應(yīng)少無(wú)藥物間相互作用依從性好費(fèi)用少療效優(yōu)于不合理多藥治療第二十六張，P

11、PT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月從小量開(kāi)始逐漸增加至最大容許劑量或出現(xiàn)不良反應(yīng)減少不良反應(yīng)達(dá)到個(gè)體最佳劑量第二十七張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月成年人抗癲癇藥的起始劑量、增加方法及維持量抗癲癇藥起始劑量（mg）增加劑量（mg/日）增量間隔（周）平均維持劑量（mg/日）每日服用次數(shù)苯巴比妥3030602308012苯妥英鈉10020050100210030012撲癇酮1252502500150012乙琥胺2502502750200023卡馬西平1001002002400120023丙戊酸4006004002500240023拉莫三嗪25*501002100400*2托吡酯2525

12、12004002非氨酯12006001200212003600*34奧卡西平600300290024002氯巴占10102103012氯硝西泮0.50.520.5412加巴噴丁3003009001900360023左乙拉西坦10005001100030002噻加賓205230453氨己烯酸10005002100030002*視合并的藥物而定 與肝酶誘導(dǎo)劑合用200700，單用200600第二十八張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月合理的多藥治療不同機(jī)理藥物藥物動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)（CBZ可以提高氯巴占濃度，VPA可提高CBZ10,11-環(huán)氧化合物濃度）相互抵消不良反應(yīng)（VPA使體重增加，TPM

13、使體重下降）藥效學(xué)的相互作用第二十九張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月四 單次發(fā)作的治療人口中3.5%一生中有一次驚厥發(fā)作，癲癇的患病率為78單次發(fā)作后2年復(fù)發(fā)率為25%-52%，中位數(shù)為38%腦電圖異常者復(fù)發(fā)率為正常者的1.5-3倍第三十張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月單次非誘發(fā)性發(fā)作后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)復(fù)發(fā)高危復(fù)發(fā)低危年齡+性別家族史（一級(jí)親屬）+發(fā)作類型（部分性）+/癲癇狀態(tài)+/腦電圖癲癇樣異常+ +病因已知+ +睡眠中發(fā)作+以前有誘發(fā)發(fā)作+發(fā)作后隨訪時(shí)間+神經(jīng)系統(tǒng)檢查T(mén)odd癱瘓+藥物治療+ +注： ：無(wú)關(guān)，+/：相關(guān)性尚待研究， +：相關(guān)性弱，+ +：相關(guān)性強(qiáng)或肯定。引自

14、Hause第三十一張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月單次發(fā)作后何種情況下應(yīng)用抗癲癇藥肯定治療 有結(jié)構(gòu)病變 腦腫瘤：如腦膜瘤、膠質(zhì)瘤等 動(dòng)靜脈畸形 感染：如腦膿腫、單純皰疹腦炎 無(wú)結(jié)構(gòu)性病變 兄弟（而非父母）有癲癇史 腦電圖有明確癲癇樣發(fā)放 過(guò)去曾有原因的發(fā)作（如發(fā)作于其他疾病中或兒童熱性驚厥） 首次即為癲癇持續(xù)狀態(tài)可考慮治療 無(wú)以上危險(xiǎn)因素，為無(wú)誘因的發(fā)作 年齡15-60歲 從事危險(xiǎn)工作（如高空作業(yè)、重型機(jī)械、水上作業(yè)等） 無(wú)干擾藥物代謝的疾病考慮不治療（雖然可以短期治療） 年齡60歲 腦電圖正常 誘發(fā)性發(fā)作 睡眠中或覺(jué)醒前發(fā)作 妊娠 有血液、肝、腎疾病 酒精戒斷 藥物成癮 急性疾病中

15、發(fā)作（如高熱、脫水、低血糖） 沖擊后發(fā)作（頭部受打擊后即刻單次發(fā)作） 兒童良性癲癇 綜合自Leppik及Beghi第三十二張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月單次發(fā)作后何種情況下應(yīng)用抗癲癇藥考慮不治療（雖然可以短期治療） 年齡60歲 腦電圖正常 誘發(fā)性發(fā)作 睡眠中或覺(jué)醒前發(fā)作 妊娠 有血液、肝、腎疾病 酒精戒斷 藥物成癮 急性疾病中發(fā)作（如高熱、脫水、低血糖） 沖擊后發(fā)作（頭部受打擊后即刻單次發(fā)作） 兒童良性癲癇 肯定治療 有結(jié)構(gòu)病變 腦腫瘤：如腦膜瘤、膠質(zhì)瘤等 動(dòng)靜脈畸形 感染：如腦膿腫、單純皰疹腦炎 無(wú)結(jié)構(gòu)性病變 兄弟（而非父母）有癲癇史 腦電圖有明確癲癇樣發(fā)放 過(guò)去曾有原因的發(fā)作（

16、如發(fā)作于其他疾病中或兒童熱性驚厥） 首次即為癲癇持續(xù)狀態(tài)可考慮治療 無(wú)以上危險(xiǎn)因素，為無(wú)誘因的發(fā)作 年齡15-60歲 從事危險(xiǎn)工作（如高空作業(yè)、重型機(jī)械、水上作業(yè)等） 無(wú)干擾藥物代謝的疾病第三十三張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月五 抗癲癇藥治療的維持、換用及終止5 平均發(fā)作間隔 判斷是否有效如發(fā)作控制至少維持原劑量3-5年換其他抗癲癇藥 先加新藥，原藥不動(dòng) 兩者合用一段時(shí)間 逐漸停用原用藥第三十四張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月迅速換藥準(zhǔn)備手術(shù)病人術(shù)前定位出現(xiàn)急性不良反應(yīng)或中毒發(fā)作明顯增多，迅速換藥使發(fā)作得到控制第三十五張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月停藥發(fā)作控制

17、3-5年停藥后復(fù)發(fā)率20%-40%影響復(fù)發(fā)的因素 起病年齡：嬰幼兒復(fù)發(fā)率高，兒童期低，青少年起病復(fù)發(fā)率為兒童的1.8倍 腦電圖：異常者易復(fù)發(fā) 有癲癇持續(xù)狀態(tài) 發(fā)作頻繁 復(fù)發(fā)率高 活動(dòng)癲癇時(shí)間長(zhǎng) 多藥治療第三十六張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月六 抗癲癇藥物治療中的監(jiān)測(cè)肝功能 全血象腦電圖 每6-12月一次 至少每三個(gè)月一次第三十七張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗癲癇藥血濃度監(jiān)測(cè)并非所有的病人均應(yīng)定期監(jiān)測(cè)藥物血濃度。下列情況為監(jiān)測(cè)血濃度的指征：在治療開(kāi)始后估計(jì)應(yīng)到達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度時(shí)測(cè)血濃度作為基礎(chǔ)確定依從性確定劑量相關(guān)的不良反應(yīng)，應(yīng)測(cè)峰濃度加用或停用多藥治療中可能有相互作用的藥

18、物時(shí)未控制或發(fā)作增多的病人病人有可能存在使藥物血濃度改變的情況時(shí)，如低蛋白血癥、妊娠、尿毒癥、肝功能衰竭、胃腸道疾病等 第三十八張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 藥物血濃度高于有效濃度的上限，最常見(jiàn)的原因?yàn)榉庍^(guò)量。低于下限時(shí)可能有以下原因：劑量不適當(dāng)，偏小依從性差峰谷濃度差別大遺傳性高代謝率，苯妥英，卡馬西平，丙戊酸，苯巴比妥及乙琥胺均有報(bào)告同時(shí)服肝酶誘導(dǎo)劑，包括酒精吸收不良，如合并胃腸疾病，服用抗酸劑廣州協(xié)佳癲癇病醫(yī)院 / 第三十九張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 理論上游離濃度與療效相關(guān)，但測(cè)定游離濃度需用特殊方法如微過(guò)濾法（ultrafiltration）及平衡透析

19、法（equilibrium dialysis）。難以廣泛用于臨床。下列情況測(cè)藥物游離濃度最理想：低蛋白血癥老年人妊娠期尿毒癥多藥合用而在蛋白結(jié)合位點(diǎn)上有競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合時(shí)第四十張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月七 兒童癲癇的治療新生兒 蛋白結(jié)合率低，未結(jié)合部分升高兒童 清除率高不良反應(yīng)高于成人第四十一張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月八 老年人癲癇的治療肝臟代謝率下降腎臟清除率低半衰期延長(zhǎng)第四十二張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月九 妊娠期癲癇的治療25%的癲癇病人是生育年齡的婦女0.3%-0.4%的兒童生自癲癇的母親妊婦而有癲癇者13%發(fā)作始于妊娠期8%46% 發(fā)作增加 4

20、%24% 發(fā)作減少第四十三張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月妊娠時(shí)抗癲癇藥的藥代動(dòng)力學(xué)妊期AEDs血濃度下降胃張力低及運(yùn)動(dòng)減少，排空延遲，還有惡心，嘔吐。AEDs吸收下降，尤其在妊期前三個(gè)月，生物利用度下降妊期血漿容積增加50%，心搏出量增加30%，血管內(nèi)及細(xì)胞外液體增加，AEDs血濃度下降 妊期白蛋白濃度下降，AEDs蛋白結(jié)合率下降妊期游離酸濃度增高，AEDs在蛋白結(jié)合部位游離妊期血漿清除率及腎清除率增高妊期肝臟活性增加第四十四張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月妊娠期如必需用抗癲癇藥應(yīng)遵循以下原則根據(jù)發(fā)作類型或綜合征正確選用合適的一種抗癇藥應(yīng)用小劑量，較低濃度的單藥治療。目的是控制強(qiáng)直陣攣發(fā)作。其他類型發(fā)作不必強(qiáng)求控制發(fā)