藥理學教案第29章作用于血液及造血器官的藥物

1、.藥理學教案 第29章作用于血液及造血器官的藥物第二十九章作用于血液及造血器官的藥物血液不凝固，是凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)對立統(tǒng)一處于平衡狀態(tài)，一旦失去平衡，就可能發(fā)生凝血或出血。第一節(jié)抗凝血藥抗凝血藥主要是抑制凝血酶、凝血因子、血小板功能?；虼龠M纖溶系統(tǒng) 功能而發(fā)揮作用。肝素（heparin ）來源及性質最初來自肝臟，但前用的來自動物腸粘膜及肺臟。為D-葡萄糖胺-L- 艾杜糖醛酸-D葡萄糖醛酸交替連接而成的粘多糖的硫酸酯。分子量為5千-3萬（道爾頓）帶有很多-OH基，具有強酸性；含有大量硫酸根，帶大量陰電荷。體內過程口服不吸收，在體內按零級動力學代謝。藥理作用1.抗凝血 與抗凝血酶田結合，激活或催

2、化 ATM （使其發(fā)生構型改變，活性部位暴露）使ATHI的精氨酸殘基與凝血因子* U a、IX a、X a、XI a、XU a的絲氨酸殘基結合并使之滅活。（肝素必須同時與ATM及凝血因子結合）。抑制血小板的粘附和聚集。特點： po無效,ivd 或sc（皮下）作用快10 內凝血 酶及凝血酶原時間明顯延長、強。 體內、體外都抗凝血。2. 其他 抑制血管平滑肌及內膜細胞增生。 降血酯-促進血管內皮細胞釋放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及極低密度脂蛋白而降血脂。抑 制炎癥介質和炎癥細胞活動-抗炎作用臨床應用血栓栓塞性疾病防治深部靜脈、肺、周圍動脈血栓形成及栓塞彌散性血管內凝血（DIC）早期-防止纖維蛋白原及

3、凝血因子消耗而出血。.防治心肌梗死、腦梗死、心血管手術后血栓形成。預防大面 積前壁心肌梗死病人發(fā)生動脈栓塞。.體外抗凝血心血管手術體外循環(huán)、心導管檢查、血液透析等。用法1小劑量： 預防血栓形成一腹部皮下注射 5000U/次 8-12h 一次。.中劑量： 急性血栓形成、DIC、心肌梗死2-3.5 萬U/d .分4-6次靜注或用5%G解釋后ivd.大劑量：大面積肺栓塞、急性 DIC。3.5-7萬U/d用5%G解釋后持續(xù)ivd 。 24-48h后減量。不良反應1.自發(fā)性出血一粘膜、關節(jié)腔、傷口出血。-魚精蛋白解救（帶正電荷）一次用量小于 50mg （1-1.5mg中和100U的肝素）過敏反應哮喘、尊

4、麻診、結膜炎、藥熱。其他久用一骨質疏松-骨折血小板減少、嚴重者可發(fā)生動靜脈血栓（肝素促使血小板釋放血小板因子4,并與之結合；具復合物與IgG抗體結合 形成免疫復合物引起）禁忌癥過敏者、有出血傾向者如：血友病、血小板J、紫瘢、潰瘍、 顱內出血、產后、外傷及術后、孕婦、先兆流產、嚴重高血壓、活動性肺結核、 肝腎功不全低分子量肝素（LMWH子量小于6500DO）常用有：伊諾肝素、 替地肝素、弗希肝素、洛吉肝素、洛英肝素等特點：選擇性抗Xa的活性，作用較肝素強、持久。Iv維持12h皮下1次/日ti/2長，F高較少血小板減少，鈣 流失 促t-PA釋放，利于溶栓不良反應1. 出血、血小板減少、 解救同肝素

5、2.低醛固酮一高血鉀血癥、過敏反應、皮膚壞死、轉氨酶升高。香豆素類（口服抗凝血藥）常用有：雙香豆素-吸收慢不規(guī)則，BPC時90-99% 肝代謝11/2- -40h華法林（平丙酮香豆素）、-吸收快而完全，BPC時99.4%顯.效快12-24h、1-3d達高峰、持效2-5d 肝代謝t但-40h新抗凝（醋硝香豆素）大部分原形經腎排泄。作用短 1.5-2d作用機制 維生素K參與凝血因子H、叩、IX、X、抗凝血蛋白C及S的位的竣化加竣反應，使其轉化為有活性的凝血因子-而維生素K則發(fā)生 氧化；氧化的維生素K在肝臟中再還原為氧化型后可以循環(huán)錄用。香豆素類抑制維生素K在肝臟中的還原，而影響凝血因子的活化。作用

6、特點：慢而持久、只在體內抗凝血臨床應用1.血栓栓塞性疾病2.預防術后血栓形成不良反應1.自發(fā)性 出血一用維生素K解救凝血酶原正常為12秒，藥后控制在18-24 秒。.胎兒畸形（軟骨、鼻骨、心、肝、脾、胃腸道、中樞 神經，后期應用可引起流產、死胎）-華發(fā)林.偶見皮膚和軟組織壞死（多發(fā)生在皮下脂肪豐富部位） 可引起死亡藥物相互作用.競爭血漿結合蛋白阿司匹林、保泰松、口服避孕藥可增強抗凝血作用。廣譜抗生素，減少腸道維生素 K的合成。肝藥酶誘導劑，加速代謝，降低其作用。肝藥酶抑制劑及肝病時其作用增強。第二節(jié)纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥一、纖維蛋白溶解藥鏈激酶 由 溶血性鏈球菌產生的蛋白酶t 1/

7、2= 23特點： 有抗原性 能滲透進血栓內部發(fā)揮較強的溶栓作 用。對24h內心形成的血栓溶栓效果好。被2抗纖溶酶滅活。藥理作用鏈激酶與纖溶酶原結合并促使其轉化為纖溶酶，迅速水解 血栓中的纖維蛋白、纖溶酶原，發(fā)揮溶栓作用。臨床應用1.急性血栓栓塞性疾病如：急性肺血栓、深部靜脈血栓、 冠脈梗阻2.急性心肌梗塞早期等不良反應1.自發(fā)性出血 用抑制纖維蛋白溶解的 氨甲苯酸 解救.過敏反應 皮疹、藥熱、過敏性休克。.室速、低血壓禁忌癥同肝素。一、工，一尿激酶(urokinase) t 1/2= 15特點：直接激活纖溶酶原，作用較弱、無抗原性、價格貴。其他同鏈 激酶。阿尼普酶(anistreplase)

8、t 1/2=90 -105I是鏈激酶與人的賴氨酸-纖溶酶原按1: 1形成的復合物，使纖溶酶 原的活性中心被一個酰基可逆性封閉。暫時失去活性。藥理作用:在體內水解去掉?；l(fā)揮溶栓作用。特點：顯效慢、不被2抗纖溶酶滅活。 較易進入血塊內發(fā)揮作 用。用于：急性心肌梗塞早期、其他血栓性疾病。不良反應出血常發(fā)生在注射部位、胃腸道。一過性低血壓、或敏反 應。重組葡激酶系從金黃色葡萄球菌分離的一種特異性溶解血栓的酶。作用、作用機理、用途、不良反應同鏈激酶，但抗原性強。人體內有兩種 尿激酶、和組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）組織型纖溶酶原激活劑：是血管內皮細胞合成，與纖維蛋白有很強的親和力。t 1/2= 5屬

9、于第二代溶栓藥機理：通過其賴氨酸殘疾與纖維蛋白結合， 使與纖維蛋白結合的纖溶 酶原轉化為纖溶酶。此作用較循環(huán)中纖溶酶快幾百倍。作用快、強、不易發(fā)生出血、不良反應少。用于肺栓塞、急性心肌梗塞，血栓栓塞得再通率較鏈激酶 Mi。二、纖維蛋白溶解抑制藥-止血藥氨甲苯酸 （PAMBA 對竣基甲胺）特點：促凝血強、持久、排泄慢。機理：抑制纖溶酶原激活因子，使纖溶酶原不能轉化為纖溶酶一 抑制纖維蛋白降解。應用：1.原發(fā)性纖維蛋白溶解癥。. DIC后期的出血.內臟手術后的出血（肝、胰、肺、子宮、前列腺、甲狀腺、 腎上腺；產后、上消化道出血等。不良反應：過量血栓形成、誘發(fā)心肌梗死。-溶栓藥治療。禁忌癥；心、肝、

10、腎功能不全、上泌尿道出血。第三節(jié)抗血小板藥目前在預防及治療心、腦急性缺血、梗塞，及外周血管血栓拴塞性疾病 中，抗血小板藥物是一類有效的藥物。分類：一、抑制血小板代謝的藥物（一）環(huán)氧酶抑制藥阿司匹林：.抑制TXA合成酶作用強而持久，抑制前列環(huán)素合成酶的作用弱 而短暫.抑制纖維蛋白溶解誘發(fā)的血小板激活，及 t-PA的釋放。70-325mg/次，可是90坊氧酶被抑制，因血小板無核，不能合成 此酶，需7天新的血小板產生進入外周血液，才能恢復環(huán)氧酶的活性。故 40mg/d可 使TXA的濃度降低95% 而且低劑量下不影響內皮細胞 PG2的合成。應用：1.心絞痛及慢性穩(wěn)定性心絞痛，暫時性腦缺血、減少心更的發(fā)

11、生率及死.亡率。不穩(wěn)定性心絞痛應用也減少梗塞發(fā)生率及降低死亡率。心肌、腦血管梗塞與t-PA和用促進溶栓、防止再拴塞。妊娠引起高血壓，多在20周發(fā)生、發(fā)生率為5-20%,可引起胎兒死亡。原因：與PGI2/TXA2平衡失調有關，早期應用可預防蛋白尿、 胎兒生長遲緩(二)TXA2合成酶抑制藥和TXA受體阻斷藥。利多格雷 (ridogrel )作用：抑制TXA合成酶作用強，拮抗TXA受體作用較弱。應用：同阿司匹林，但對急性心梗者，預防心更、心絞痛的復發(fā)、缺 血腦中風的發(fā)生較阿司匹林作用強不良反應輕輕度胃腸反應、病人易耐受(三)磷酸二酯酶抑制藥雙口密達莫(dipyridamole )潘生丁(persan

12、tin) po吸收好、作用持續(xù)6-8h.作用機理：1. 抑制PDE -細胞內cAMPT2. 增強PGb的合成。3.抑制腺甘攝取，激活血小板腺甘酸環(huán)化酶cAMP T4. 抑制血小板TXA的合成。應用：1.預防止腦中風、心肌梗死、；手術中體外循環(huán)、延緩動脈硬 化發(fā)展速度。2.原發(fā)性血小板增多癥，4-6周后疼痛及壞疽(ju )消退。二、阻礙ADP介導的血小板活化的藥物曝氯匹噬(ticlopidine)機理：1.抑制AD吩導血小板活化、血小板顆粒的分泌，2.干擾血小板膜糖蛋白受體(GPU b/ma)用途：引起不可逆的血小板功能障礙。不影響PGb合成。特點：po 24-48h顯效、5-7d 達最大作用。

13、t 1/2為86h 持效久、停藥可維持10d不宜用于需快速抑制血小板功能的疾病。應用：預防腦卒中較阿司匹林好，不良反應：粒細胞減少、血小板減少，腹瀉法生率20%過敏反應。每周查血象三、凝血酶抑制藥阿加曲班(argatroban )機理：與凝血酶的催化部位結合，抑制凝血酶的蛋白水解作用；使1.抑制纖維蛋白生成及錢鏈，促進纖維蛋白溶解、血凝塊 不能形成。.某些凝血因子不能活化。.抑制凝血酶誘導的血小板聚集和分泌作用。作用特點：注射劑5mg/ml治療安全范圍小，過量出血，無特異性解救藥物注意；檢測(APT)部分凝血酶時間延長1.6倍的劑量、使之保持在55-85秒應用：與阿司匹林合用，用量控制在使凝血

14、酶時間，不引起出血時間延長水蛭素能與凝血酶的催化部位及陰離子外位點結合，抑制纖維蛋白生成、 抑制凝血酶誘導的血小板聚集和分泌，抑制血栓形成。應用：預防術后血栓形成、。血液透析、體外循環(huán)的抗凝血。四、血小板膜糖蛋白-受體(GPU b/IHa-R)阻斷藥可與GP b/IHa-R結合的有：膠原、纖溶酶原、血管血友病因子、內 皮誘導因子、纖維結合蛋白、凝血酶敏感蛋白、玻璃體結合蛋白。這些蛋白上都有(RGD-精 aa-甘aa-天冬aa序列)與GFPI b/ ma-R結合的位點粘附一內皮細胞損傷-暴露出皮下膠原、凝血酶等，激活血小板并 粘附于內皮聚集一當受到凝血酶、AD端誘導劑作用時，血小板即發(fā)生收縮變構

15、， 而引起其顆粒釋放ADP 5-HT、PGs TXA,同時血小板膜受體(GPH b/IHa-R)變化引起聚集阿西單抗-是血小板受體(GPU b/IHa-R)的人-鼠嵌合單克隆抗體, 含有與血小板結合的RGS點。能與纖維蛋白等 競爭性與(GFPI b/IHa-R)結合，抑制血小板聚集。臨床應用：急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、急性血栓拴塞、血管成形術后的梗塞。不良反應：過量出血、血小板減少癥。故應依據血小板數量增減劑量。第四節(jié)促凝血藥維生素K來源Ki K2 一為天然品、脂溶性、需膽汁協(xié)助吸收,K 3 K4人工合 山、水溶性藥理作用還原型維生素K在肝內參與凝血因子H、叩、IX、X、抗凝 血蛋白G S

16、末端谷氨酸殘基 位的加竣反應，加竣后的因子與 Cf結合并于血小板膜磷 脂錢鏈參與凝血過程。臨床應用維生素K缺乏引起的出血(吸收不良、合成減少、Vk對抗劑引起)凝血酶原過低的出血平滑肌痙攣不良反應胃腸道反應溶血性貧血Ki ivd 過快可引起血壓下降，胸悶、面部潮紅等。凝血酶(thrombin )由牛、豬血提取促進纖維蛋白原轉化為纖維蛋白發(fā)揮止血作用。Po用生理鹽水.溶解后用。第五節(jié)抗貧血藥及造血細胞生長因子一、抗貧血藥貧血：單位體積內紅細胞數量、壓積、血紅蛋白量減少。鐵劑體內含量4g :分布：Hb-65%.脾骨網狀內皮細胞25%肌紅蛋白3%酶7%人體需要：每日男-1mg, 女1-1.5mg.體內

17、過程：吸收：po Fe3+ -Fe2+ 一部分與鐵蛋白結合貯存于腸粘膜， 其余進入血液。轉運及分布：Fe2+ - Fe3+ +血漿鐵蛋白 一進入肝、脾、骨 去掉鐵蛋白參與Hb Mb合成。排泄：粘膜、皮膚細胞脫落，少量由尿、膽汁、汗腺排泄。影響鐵吸收的因素：防礙吸收的因素：胃酸缺乏、抗酸藥、糅酸、牛奶及奶制品（高Cf、P）濃茶等促進吸收的因素：胃酸或稀鹽酸、維生素 G果糖、果糖、半胱氨 酸。應用缺鐵性貧血；失鐵過多、需鐵量增加、吸收障礙不良反1胃腸道反應、藥熱、過敏性休克。2.急性中毒 小兒1g以上，2g引起死亡，表現為：壞死性腸炎、吐瀉、痛、昏睡、呼吸困難、代謝性酸中毒 -死亡。解救-去鐵胺灌

18、胃、im葉酸(folic acid)存在于動植物中，每天食物中 50-200mg,妊娠期需要300-400mg/日藥理作用.參入喋吟核甘酸和脫氧胸腺核甘酸的合成參入氨基酸的互相轉化參與喋吟、喀噬、RNA DNA輔酶I、H、ATP的合成。臨床應用.巨幼紅細胞性貧血惡性貧血 只改善血象預防神經管畸形甲酰四氫葉酸鈣應用：1.巨幼紅細胞性貧血及白細胞減少癥。2.葉酸拮抗劑引起的葉酸缺乏- 必須用甲酰四氫葉酸鈣維生素B12藥用：性質穩(wěn)定的氟鉆胺、羥鉆胺。體內有活性的是甲鉆胺、5 脫氧腺甘鉆胺存在于肝、牛奶、蛋黃，體內在肝中貯存 3-5mg，每日需耍1 g, 食物中有 1 - 2 g ,。體內過程必需由胃

19、壁細胞分泌的內因子協(xié)助吸收。經腎排泄。藥理作用如圖29-5 p304.使同型半胱氨酸-甲硫氨酸-促進膽堿合成、保持酶的活性、 葉酸循環(huán)利用.使甲基丙二酰CA一琥珀酰CA參與神經髓鞘脂質合成，維持有 髓鞘神經纖維的功能應用惡性貧血、巨幼紅細胞性貧血、神經炎及神經萎縮。不良反應： 過敏性休克。二、造血細胞生長因子重組人紅細胞生成素 (erythropoietin EPO )體內過程由腎皮質近曲小管管周細胞分泌，由166aa組成糖蛋白，分子量34kDa藥理作用與紅系干細胞表面的受體結合-促進細胞內磷酸化。使 C1增 加。促進紅系干細胞的增殖、分化、和成熟，促使網織紅細胞從骨 髓釋放入血使紅細胞和血紅蛋白增多、穩(wěn)定紅細胞膜。應用1.慢性腎衰竭性貧血多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生、骨癌及結締組織疾病所致的貧血不良反應血壓升高、偶可誘發(fā)腦血管意外或癲癇、凝血增強。非格司亭（重組人粒細胞集落刺激因子G-CSF）175aa組成的糖蛋白。體內