巢式病例對照研究和現(xiàn)代流行病學研究方法nestedcase－controlstudy

1、1巢式病例對照研究和現(xiàn)代流行病學研究方法nested case control study2 巢式病例對照研究 單純病例研究 病例時間對照設計 病例-隊列研究病例交叉研究3又稱套疊式病例對照研究或稱隊列內病例對照研究（ case control study nested in a cohort）4 巢式病例對照研究是將傳統(tǒng)的病例對照研究和隊列研究進行組合后形成的一種研究方法，也就是在對一個事先確定好的隊列進行隨訪觀察的基礎上，再應用病例對照研究（主要是匹配病例對照研究）的設計思路進行研究分析。5時間病例組對照組研究開始暴露暴露非暴露非暴露調查方向圖5-1 病例對照研究示意圖（Greenberg

2、 2002）注：陰影區(qū)域代表暴露于所研究的危險因素的研究對象病例對照研究示意圖6隊列(cohort) 有共同經歷或有共同暴露特征的一群人7N目標人群代表性樣本YE隊列研究的結構示意圖暴露結局YN8 巢式病例對照研究（nested ） 基本原理 按隊列研究方式進行 選擇一隊列，收集基線資料，采集所研究的生物學標志的組織或體液標本儲存?zhèn)溆?隨 訪 隨訪到出現(xiàn)能滿足病例對照研究樣本量的病例數(shù)為止9匹配 按病例進入隊列的時間、疾病出現(xiàn)時間與性別、年齡等匹配條件，從同一隊列選擇1個或數(shù)個非病例作對照，抽取病例與對照的基線資料并檢測收集的標本資料處理 按匹配病例對照研究方法處理資料10危險集抽樣（發(fā)病密度

3、抽樣）：指的是對研究人群的人時經歷進行隨機抽樣或匹配的方法來選擇對照。1112巢式病例對照研究的設計原理示意圖13 1992年Ross用巢式病例對照研究: 上海地區(qū)肝癌與尿中黃曲霉素生物學標志關系 18244名中年男性隊列中發(fā)現(xiàn)22例肝癌 每例配5或10個對照 檢測研究開始時的尿樣： 發(fā)現(xiàn)黃曲霉素B1及其代謝產物和DNA加成物的OR值經 調整混雜因素后，為12.2)。 黃曲霉素作為肝癌致病因素最直接的證據第二節(jié) 研究類型14巢式病例對照研究的類型根據對照的選擇方式不同分為： 匹配巢式病例對照研究（matched nested case-control study） 用匹配的方式選擇對照，也就是

4、每當隊列內發(fā)生一個新病例的同時，在該隊列內部按年齡、性別等因素選擇條件相同或相近的、當時尚未發(fā)生相同疾病的一個或幾個對象作為該病例的對照，每個病例可選擇110個匹配對照（但最常用的是45個） 不匹配巢式病例對照研究（ unmatched nested case-control study ） 選擇對照時不要求任何條件的匹配，只要求在病例發(fā)病時該對象尚未患所研究的疾病即可。15巢式病例對照研究的特點與傳統(tǒng)的病例對照研究相比 1.病例和對照來自同一隊列（降低了選擇偏倚且可比性好） 2.暴露與疾病的時間順序明確（回憶偏倚小或可以避免） 3.統(tǒng)計效率和檢驗效率高且可以計算疾病頻率16巢式病例對照研究的

5、特點與傳統(tǒng)的隊列研究相比 1.節(jié)省了大量的人力、物力和財力 2.可用于罕見病的研究17巢式病例對照研究的設計步驟研究目的研究隊列 一般人群 職業(yè)人群 特殊人群（例如患某種疾?。颖玖康墓烙?考慮能否收集足夠的病例 首先根據病例對照研究的樣本量估計公式計算 再用病例組的估計例數(shù)除以發(fā)病率計算確定觀察期限 根據所研究疾病的特征和研究實施過程中的實際情況收集資料和生物標本 基礎資料（姓名、年齡、性別、職業(yè)、文化程度、民族等） 相關暴露資料 協(xié)變量資料（吸煙、飲酒、流產史、社會階層、飲食習慣、 家族史等） 生物標本（血清標本、白細胞或其他組織標本）并妥善保存以備將來檢查所用。隨訪并確定病例組 18巢式

6、病例對照研究的設計步驟對照的確定 有2種方法 一是從研究隊列中未發(fā)病的人中間隨機抽取 二是在每個病例發(fā)病時立即在該隊列中選擇一定數(shù)量的到該病例發(fā)病時尚未發(fā)展為該病病例的人，按年齡、性別等與該病例進行匹配，從而確立對照。抽出兩組成員的有關資料和生物標本資料的分析和討論19巢式病例對照研究的資料分析匹配巢式病例對照研究的資料分析率的計算 1.累計發(fā)病率 CI=觀察期內的所有新發(fā)病例人數(shù)整個隊列的全部人數(shù)20巢式病例對照研究的資料分析2.發(fā)病密度發(fā)病密度 = 觀察期內的所有新發(fā)病例人數(shù)整個隊列的暴露人年數(shù)21巢式病例對照研究的資料分析3.標化比（standardized incidence rati

7、o,SIR) SIR=觀察期內的所有新發(fā)病例人數(shù)研究隊列的總人數(shù)全人群發(fā)病率22巢式病例對照研究的資料分析疾病與暴露的關聯(lián)程度分析 巢式病例對照研究整理分析表 病例 對照中的暴露數(shù)m(m=0,1,M)0 1 2 M 暴露 n1.0 n1.1 n1.2 n1.M 非暴露n0.0 n0.1 n0.2 n0.M23計算OR值 （ M-m）n1，m-1 OR= （m n0，m）24顯著性檢驗 （ M-m）n1，m-1- （m n0，m）22= Tm m （ M-m） Tm= n1，m-1+ n0，m OR的95%可信區(qū)間估計 25匹配巢式病例對照研究的多因素分析 常用條件logistic回歸模型進行2

8、6不匹配巢式病例對照研究的分析率的計算同前述的匹配巢式病例對照研究疾病與暴露的關聯(lián)強度分析步驟與傳統(tǒng)的不匹配病例對 照研究相同。不匹配巢式病例對照研究的多因素分析可采用非條件 logistic回歸模型進行27 巢式病例對照研究的應用實例 銀屑病及其治療與癌癥發(fā)生之間關系 的巢式病例對照研究28研究目的 欲研究銀屑病病人發(fā)生癌癥的相關危險性，及不同的銀屑病治療方法與癌癥發(fā)生的關系。研究隊列 將1973年4月從芬蘭醫(yī)院出院記錄處獲得的5687名銀屑病病人作為觀察隊列確定觀察期限 研究從19731995年共22年 29資料收集 對研究隊列內的每個成員都記錄其一般情況，銀屑病的有關情況（發(fā)病過程、病情

9、、治療過程、治療方法等）及其他有用的信息隨訪發(fā)現(xiàn)癌癥病人 研究隊列中自1973年至1995年共發(fā)生癌癥病人533例，有何杰金病、鱗狀細胞皮膚癌、非何杰金淋巴肉瘤和喉癌等。用匹配的方法選擇對照 每當發(fā)生一個癌癥病人時，即從該隊列中選擇幾名同性別，年齡相差不超過兩歲的未發(fā)生癌癥的銀屑病病人作為對照。30資料分析 病例組與對照組確定后，分別抽出兩組有關資料進行分析 1.計算率 (1)累計發(fā)病率=533/5687=9.37% (2)發(fā)病密度=593/77578人年萬人年 (3)總的標化癌癥發(fā)病比（SIR）=533/410=1.3 (4)鱗狀細胞皮膚癌的SIR =3.2 (5)喉癌的 (6)非何杰金淋巴

10、肉瘤的SIR =2.2 (7)何杰病的31資料分析 2.癌癥與銀屑病的治療之間的關系分析 (1)用PUVA療法治療銀屑病對發(fā)生鱗狀細胞皮膚癌的OR值為，P (2)用阿維A酯與阿維A治療銀屑病時發(fā)生鱗狀細胞皮膚癌的OR值為，P結論 銀屑病病人的癌癥發(fā)生率高與一般人群（總SIR為， P0.05 ），銀屑病的某些治療與癌癥的發(fā)生有關。HBsAg陽性孕婦HBV圍生期傳播水平及影響因素的巢式病例對照研究目的 探討乙型肝炎表面抗原陽性孕婦乙肝病毒圍生期傳播的影響因素，為防制乙肝圍生期傳播提供科學依據。方法（1）: 選擇2005年10月01日至2006年9月31日期間，經中南大學湘雅醫(yī)院、中南大學湘雅二醫(yī)院

11、、益陽市中心醫(yī)院、益陽婦幼保健院共四家醫(yī)院篩檢的580名HBsAg陽性孕婦為研究隊列，追蹤觀察至分娩，收集孕婦的臨床及流行病學資料，并收集其新生兒的出生資料。 方法（2）: 對研究對象進行問卷調查，內容包括:孕婦的一般情況、孕婦既往HBV感染史、孕婦既往孕產史、孕期并發(fā)征史、孕產期其它危險因素暴露史及新生兒圍生期情況等。 同時收集孕婦肘部靜脈血，新生兒免疫前的股靜脈血，檢測與研究有關的各項指標。 方法（3）: 以診斷為乙肝感染的新生兒作為病例，按照新生兒性別相同，年齡相差一個月以內進行匹配，選擇同期在同一所醫(yī)院出生的無乙肝感染的新生兒作為對照，共匹配141對。結 果乙型肝炎表面抗原陽性孕婦的新

12、生兒圍生期感染率為24.3%。乙型肝炎表面抗原陽性孕婦乙肝病毒圍生期傳播的影響因素包括一級家族史、接種乙肝免疫球蛋白、系統(tǒng)治療、及妊娠肝內膽汁淤積癥。我國研究生論文大腸癌危險因素的巢式病例對照研究 云南育齡婦女宮內節(jié)育器失敗有關服務質量的巢式病例對照研究HBsAg陽性孕婦HBV圍生期傳播水平及影響因素的巢式病例對照研究 38病例-隊列研究case-cohort study39 病例-隊列研究（case-cohort study）基本原理 研究開始時，在隊列中隨機選取一組樣本作為對照組觀察結束時，隊列中出現(xiàn)被研究疾病所有病例作病例組與隨機對照組進行比較 這種研究模式，可同時研究幾種疾病，不同疾病

13、有不同病例組，但對照組都是同一組隨機樣本40第四節(jié) 研究設計與實施41病例隊列研究的設計原理示意圖42病例隊列研究的設計步驟研究目的研究全隊列 全隊列樣本量的估計 考慮能否收集足夠的病例 首先根據病例對照研究的樣本量估計公式計算 再用病例組的估計例數(shù)除以發(fā)病率計算確定對照組 利用隨機抽樣的方法從全隊列中抽取一部分有代表性的樣本 作為對照組。如果要求對照組中非病例的數(shù)量與全隊列中的病例的總 數(shù)相等，那么子隊列的人數(shù)至少為： 1 病例總數(shù) 1-該病發(fā)病率確定觀察期限 根據所研究疾病的特征和研究實施過程中的實際情況收集資料和生物標本 基礎資料（姓名、年齡、性別、職業(yè)、文化程度、民族等） 相關暴露資料

14、 協(xié)變量資料（吸煙、飲酒、流產史、社會階層、飲食習慣、 家族史等） 生物標本（血清標本、白細胞或其他組織標本）并妥善保存以備將來檢查所用。隨訪觀察確定病例組選擇合適的方法進行統(tǒng)計分析 43病例隊列研究的資料分析率的計算 1.累計發(fā)病率 CI=隨訪期內的所有新發(fā)病例人數(shù)全隊列的總人數(shù)44病例隊列研究的資料分析2.發(fā)病密度發(fā)病密度 = 隨訪期內的所有新發(fā)病例人數(shù)隨訪期內全隊列的暴露人年數(shù)45病例隊列研究的資料分析3.標化比（standardized incidence ratio,SIR) SIR=研究隊列的實際發(fā)病數(shù)全隊列的總人數(shù)一般人群發(fā)病率46病例隊列研究的資料分析OR值和OR95%CI的計

15、算 先將病例組和對照組的資料整理成如下表OR=ad/bc OR95%CI為：47病例隊列研究的資料分析RR估計值及RR95%CI的計算 Pseudo-risk1=A1/B1（暴露組的虛擬危險度） Pseudo-risk0=A0/B0（非暴露組的虛擬危險度） A1和A0分別表示子隊列中有暴露史的人中的發(fā)病人數(shù)和無暴露史的人中的發(fā)病人數(shù)，B1和B0分別表示有暴露史的對照人數(shù)和無暴露史的對照人數(shù)。 Pseudo-risk1 A1/B1 RR估= = Pseudo-risk0 A0/B0 OR95%CI為：48病例隊列研究的資料分析Cox比例風險模型 在實際應用過程中主要用Cox比例風險模型來進行分析

16、。 49病例隊列研究與巢式病例對照研究的區(qū)別對照是隨機選取，不與病例進行匹配對照是在病例發(fā)生之前就已經選定，而巢式病例對照研究，選擇對照是在病例發(fā)生之后進行1個隨機對照組可以同時和幾個病例組比較分析第二節(jié) 研究類型50病例隊列研究與巢式病例對照研究的優(yōu)點 因果關系清楚 資料可靠 論證強度高 省時省力省錢 適合于分子流行病學研究第二節(jié) 研究類型51 病例隊列研究的應用實例血清硒水平與上消化道癌癥關聯(lián)性 的病例隊列研究52研究目的 探索血清硒水平的高低與上消化道癌癥的關系研究隊列（全隊列） 以中國林縣4個鄉(xiāng)鎮(zhèn)的年齡位于40 69歲之間的所有對象共29584人作為研究隊列確定對照組 采用分層整群隨機

17、的方法，抽取1062人作為對照組確定觀察期限 研究從19851991年 53資料收集 對研究隊列內的每個成員都記錄其一般情況，體檢及其他有用的信息，并抽取10ml血樣隨訪并確診上消化道癌癥病人 在隨訪期內共發(fā)現(xiàn)全隊列中各種上消化道癌癥1179例，其中食道癌640例、胃賁門癌435例、其它胃癌104例。排除其中血樣不夠或不合格者100例，剩余1079例作為病例組（包括食道癌590例、胃賁門癌402例、其它胃癌87例）。54資料分析 病例組與對照組確定后，分別抽出兩組有關資料進行分析 1.計算率 (1)總上消化道癌癥累計發(fā)病率 (2)食道癌累計發(fā)病率 (3)胃賁門癌累計發(fā)病率=435/29584=

18、14.70 (4)其它胃癌累計發(fā)病率=104/29584=3.52 55資料分析 2.計算RR和RR的95%CI 用Cox比例風險模型計算，以低硒組的RR為1，其它組與低硒組進行比較，結果見表56結論 血清硒水平的高低與食道癌和胃賁門癌發(fā)生呈負相關，硒水平越高，該兩種癌癥的發(fā)病率越低，提示硒對食道癌和胃賁門癌可能有預防作用。57病例-病例研究case-only study58背 景1994年Piegorsch、Begs等提出 遺傳與環(huán)境的關系 交互作用 病例對照研究和隊列研究的效率費用 病例病例研究（case-case study） 應用前提條件 在正常人群中基因型與環(huán)境暴露各自獨立發(fā)生 所研

19、究疾病為罕見病(此時可用OR來估計RR值)59基本原理60單純病例研究示意圖單純病例研究環(huán)境暴露基因型病人+-+-+-61 OR=ad/bc當ORge1時, 有正相乘模型交互作用當ORge=1時, 無相乘模型交互作用當ORge1時, 有負相乘模型交互作用E+E-G-G+badc表5-1 環(huán)境暴露與基因型 62單純病例研究特點屬于遺傳流行病學范疇僅設立病例組，無需正常對照組宏觀與微觀相結合調查方向是縱向的、回顧的63單純病例研究的設計步驟研究目的 主要用于估計遺傳與環(huán)境暴露交互作用。研究對象 所研究疾病的病人。病例的選擇遵循病例對照研究中病例選擇的主要原則。 確定研究變量 變量的選擇首先應符合其假設前提，即所研究的基因型和環(huán)境暴露在正 常人群中各自獨立發(fā)生，二者不應存在關聯(lián)，否則整個研究前功盡棄。 對被研究的基因型要有深入了解，對所研究的環(huán)境暴露要有