醫(yī)學專題藥品安全性回顧與典型案例的分析

1、藥品安全性回顧與 典型案例的分析REVIEW THE SAFETY OF DRUG-USE AND ANALSIS OF TYPICAL CASE2021/7/20 星期二1 組成部分 一.有關藥品不良反應和藥品不良事件的若干界定二.溫故知新，國內外典型藥品安全性范例剖析三.近期藥品不良反應的信息通報2021/7/20 星期二2藥品的概述 凡事均具有兩面性，即“福為禍所系”，藥品更是如此。藥品是把雙刃劍，療效與不良反應并存，藥品除治療作用外，也存在危害性，它能損傷患者，造成殘疾，甚至死亡。其盤根錯節(jié)、利弊相依，潛伏隱蔽，出沒無常。藥品和食品的安全性已成為全球性的嚴重問題！ 對藥品要一分為二，既

2、要看到有利的一面，又要看到不利的一面，大多數藥品均有或多或少的不良反應。由于基因、性別、年齡、體質、疾病的不同，個體對藥物的療效、不良反應的表現都不相同。因此，人們須從本質上認識藥品,既不恐懼,也不麻痹，要熟悉藥品有效性和安全性，時刻保持高度警惕,細微觀察，規(guī)避和減少藥品對人類的危害。2021/7/20 星期二3 藥品的概述 藥物性損害現已成為主要致死疾病之一，排序于心血管病、腫瘤、慢阻肺、腦卒中之后，位居第5。據報道，美國醫(yī)院患者發(fā)生藥物性損害而死亡的病例每年約為10萬例；據我國ADR監(jiān)測中心2005年報告：我國每年發(fā)生ADR者約250萬人次，由此而住院者100萬多人次，其中死亡50萬人，從

3、而增加醫(yī)藥費40億元。藥物性損害現已對人類健康構成威脅，成為一個全球性的問題，引起人們的廣泛關注。依據聯合國的公報，除正常和疾病致死外，2005年全球人類主要的非正常死因排序為:2021/7/20 星期二4 全球人口主要死因分析表全球人口非正常死因排序和人數排序 非正常死因 死亡總數(萬人次) 1 藥品不良反應和不良事件 201.02 工傷 110.03 自殺 101.04道路交通事故 99.95 暴力沖突與事件 56.36 戰(zhàn)爭 50.27 艾滋病 31.28 職業(yè)事故 21.02021/7/20 星期二5另據中國新華社2005年數據顯示： 全國因交通事故死亡10.7萬人，工傷事故死亡2.9

4、7萬人,包括礦井事故(瓦斯、透井、冒水)6027人。 由藥品不良反應和事件所致死近50萬人,是上述諸多因素的4倍 誰是最大的殺手？藥品安全性問題成為首慮！2021/7/20 星期二6藥品不良反應引起法律糾紛 依據權威數據統計：2005年我國各級法院受理的醫(yī)療訴訟案件為170萬例，其中涉及藥物糾紛的63萬例，占糾紛總數的37%。2021/7/20 星期二7一.藥品不良反應和事件定義 2004年3月4日由國家衛(wèi)生部與國家食品藥品監(jiān)督管理局共同頒部的藥品不良反應報告和監(jiān)督管理辦法明確界定：藥品不良反應(Advers Drug Reactions，ADR)是指合格藥品,在正常用法用量(適應證、劑量、給

5、藥途徑、療程、相互作用)下,出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應，即為藥品不良反應。 2021/7/20 星期二8藥品不良反應定義根據國際醫(yī)學科學組織委員會(CIOMS)推薦：分為十分常見、常見、少見、偶見等6級：發(fā)生率大于10者為十分常見發(fā)生率在210%之間者為常見發(fā)生率在12間者為少見發(fā)生率在0.11間者為偶見發(fā)生率在0.010.1之間者為罕見發(fā)生率小于0.01者為十分罕見2021/7/20 星期二9 何為藥品不良事件？ 藥品不良事件(Adverse Drug Event，ADE)定義與ADR不盡相同。國際協調會議(ICH)的定義為患者在用藥時出現的不利臨床事件，不一定與該藥有因果關系。

6、 FDA的定義為患者在應用任何劑量的藥物、醫(yī)療器械、特殊營養(yǎng)品時出現的可疑不良后果。 WHO國際藥物監(jiān)測合作中心的定義是患者在用藥時所出現的不利臨床事件。2021/7/20 星期二10藥品不良反應與事件的關系表藥品不良反應和不良事件的主要區(qū)別 藥品不良事件 藥品不良反應 ADE ADR因果關系：未必一定有 肯定有原因： 不限定于藥品 僅限定于藥品樣本量： 近期、突發(fā)、群體 遷延、散發(fā)、個體性質： 假劣藥、超適應證、超劑量、療程 潛在的、正常的影響： 極大 較小 責任： 有 無 可預知性 可預警 可防范 2021/7/20 星期二11 藥品不良反應報告 醫(yī)療機構是藥品使用單位，是發(fā)現和監(jiān)測ADR

7、主要場所和ADR報告主要來源，醫(yī)藥護都有責任報告。 衛(wèi)生部2004年頒布藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法中重申：對ADR實行逐級、定期報告制度，必要時可越級報告。醫(yī)、護、藥等醫(yī)務人員一旦發(fā)現可疑的ADR或相互作用應立即報告。填寫醫(yī)院藥品不良反應速報表并送醫(yī)院臨床藥學室，藥師在收到ADR速報表或電話后，在24小時內前往相關病房或患者處調查、詳細記錄、分析因果關系、填寫“藥品不良反應報告表”。 2021/7/20 星期二12建立藥品不良反應賠償體系 藥品不良反應造成的身心傷害和經濟損失，該由誰來承擔責任？在目前這是一個被忽略的問題！每一個人在生病用藥的時候,一旦遭遇ADR，他們所遭受的身心傷害和經濟

8、損失,該由誰來埋單？又該向誰提出索賠？這是人們普遍關心的問題。目前，尚在法規(guī)上屬于空白。藥品不良反應與不良事件的區(qū)別在哪里?先請看案例：2021/7/20 星期二13范例1 氨基糖苷類抗生素致耳毒性 1例旅行者腹瀉兒童在由煙臺返京的路途中，中途下車應用慶大霉素8萬IU肌內注射，第4日出現蛋白尿、血清尿素氮和尿肌酐升高、急性腎小管內膜損傷、并出現耳聾。 我國7歲以下兒童因為不合理使用抗生素而造成耳聾者多達30萬例，占總體聾啞兒童比例高達30%40%，而一些發(fā)達國家僅有0.9%。2004年春晚，在轟動全球的著名舞蹈千首觀音中，21位演員中有17位是由注射慶大霉素等氨基糖苷類抗生素而致聾的。2021

9、/7/20 星期二14范例2 唑類抗真菌藥引起肝損傷 北京某醫(yī)院為一女性甲癬患者，服用酮康唑而致急性肝萎縮、黃疸、壞死而死，引起糾紛。目前，已有46例肝損傷患者死亡，初始表現胃納不佳、惡心、類傳染性肝炎癥狀。 咪唑類抗真菌藥(酮康唑、氟康唑、伊曲康唑)有致肝功能異常、中毒性肝炎、肝衰竭等癥狀的報告；灰黃霉素也有肝衰竭的報道。2021/7/20 星期二15范例3氟喹諾酮類抗菌藥誘發(fā)精神病 北京郵電大學校醫(yī)院為一大三男性感冒患者，在診斷有繼發(fā)感染下開具環(huán)丙沙星0.25g，bid，服用3日而致急性精神失常、休學而被索賠。目前，已有數百例導致精神異常的報道。 西安交大第一醫(yī)院對老年糖尿病合并足感染者靜

10、滴左氧氟沙星0.2g(100ml)，當滴入30ml時，突然出現煩躁、抽搐、呼吸急促、心率130次/min，立即停藥、糾正心衰、對抗過敏，2小時后出現房顫、血壓降低、呼吸停止而死。 氟喹諾酮類如環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依諾沙星等可引起過敏、過敏性休克、精神錯亂、抑郁等，培氟沙星可引起神經系統功能失調、頭痛、失眠。2021/7/20 星期二16范例4 靜滴萬古霉素出現“紅人綜合征”和嚴重白細胞計數減少 成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院治療一肺炎伴咳嗽、少量胸腔積液患者，痰培養(yǎng)有中間葡萄球菌，給予萬古霉素0.5g，bid，連續(xù)4日，出現高熱、畏寒、昏迷，白細胞計數為0.9109/L，緊急停藥，輸

11、血、給予粒細胞集落刺激因子，經3日治療后恢復，白細胞計數為7.09109/L。分析與藥物直接抑制骨髓有關。 另外，萬古霉素靜注過快，可見心臟停搏、變態(tài)、紅人或紅頸綜合征(Red man syndrome)，表現為藥物熱、皮疹、蕁麻疹、瘙癢，面、頸、胸、背、上身、上肢皮膚潮紅或血壓下降、針刺感、疼痛、肌痙攣、心動過速。注射有關的發(fā)紅由組胺釋放所引起的。2021/7/20 星期二17范例5 靜滴頭孢哌酮出現“失血性休克和低凝血酶原血癥 河南省一人民醫(yī)院為例63歲女性膽石癥患者在圍手術期預防感染,術中應用頭孢哌酮2g，bid,靜滴,于術后3h出現牙齦出血、手術創(chuàng)面滲血，醫(yī)師認為是正常手術后出血和牙結

12、石出血，繼續(xù)靜滴，結果于術后5h出現失血性休克(血紅蛋白5.7g/dl、血壓30/20mmHg)，經搶救無效死亡。 頭孢菌素中的頭孢孟多、頭孢唑林、頭孢孟多酯、頭孢特侖匹酯、頭孢泊肟匹酯、頭孢布烯、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢甲肟、頭孢唑肟、頭孢克肟、頭孢美唑、頭孢米諾、拉氧頭孢、美羅培南可抑制腸道正常菌群，減少維生素K合成，導致維K依賴性凝血因子合成減少；并減弱凝血功能(低凝血酶原血癥)而致出血。2021/7/20 星期二18藥品不良反應損害賠償現行法律中無依據藥品不良反應發(fā)生的前提條件是:(1)藥品必須是合格的；(2)藥品的使用(適應證、用法、用量、療程、聯合用藥、無禁忌證)必須正確。(3)對

13、潛在的、重要的ADR有所提示,簽署知情同意書。即是說在ADR發(fā)生時，藥品生產企業(yè)、流通企業(yè)、醫(yī)院、藥店、醫(yī)師、藥師和藥品使用者各方都應是無過錯的，不應予賠償。但我國有關法規(guī)尚不健全，現行糾紛處理中依據公平、公正的原則有些是給予索賠的！2021/7/20 星期二19藥品不良反應損害賠償現行法律中無依據1.根據侵權法理論，對侵權行為的歸責往往存在兩種：過錯責任和無過錯責任原則。無過錯責任原則的法律適用必須以全國人大的立法為前提，而ADR案件的歸責原則在民法通則中找不到依據。2.我國現有的行政規(guī)章也是不支持單純以ADR提起醫(yī)療訴訟的。藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法中規(guī)定，ADR反報告的內容和統計是加

14、強藥品監(jiān)督管理、指導合理用藥的依據，不作為醫(yī)療事故、醫(yī)療訴訟和處理藥品質量事故的依據。2021/7/20 星期二20藥品不良反應損害賠償現行法律中無依據3.ADR排除了產品質量法的適用。由于ADR并非由藥品質量不合格造成的，相反，發(fā)生ADR的藥品須是合格藥品，而產品質量法調整的是存在缺陷的藥品，就是說生產經營者只要無過錯，就不必承擔法律責任。 4.ADR也不適用醫(yī)療事故處理條例。醫(yī)療事故以過失為其主觀過錯要件，而ADR是各方無過錯的，所以不屬于醫(yī)療事故。并且醫(yī)療事故處理條例規(guī)定，“在醫(yī)療活動中由于患者病情異常或者患者體質特殊而發(fā)生醫(yī)療以外的”和“在現有醫(yī)學科學技術條件下，發(fā)生無法預料或者不能防

15、范的不良后果的”不是醫(yī)療事故。2021/7/20 星期二21藥品不良反應損害賠償現行法律中無依據 需要強調的是在實踐中，并非所有嚴重ADR和ADE的發(fā)生都與醫(yī)療機構或醫(yī)務人員無關!我國臨床不合理用藥狀況不容樂觀！如在用藥中，醫(yī)務人員出現過錯或低級錯誤，包括不對癥(坦洛新用于降壓)、超適應證(二甲雙胍用于減肥)、錯用藥(腸球菌感染應用克林霉素)、使用過期藥、超劑量和療程用藥、用法錯誤(大觀霉素靜注)、有禁忌證(司來吉蘭用于尿潴留、前列腺增生者)等，或患者發(fā)生ADR后，醫(yī)務人員救治不當或搶救不及時而致患者出現嚴重后果的，則要承擔法律責任。這種過錯行為與前面幾種情況有著本質的不同，則轉變?yōu)锳DE。2

16、021/7/20 星期二22范例6濫用頭孢類抗生素致二重感染 北京一著名以創(chuàng)傷、燒傷的綜合醫(yī)院脊柱骨科為一老人實施腰椎間盤突出矯正術，為預防感染術前3日靜滴頭孢哌酮/舒巴坦(鈴蘭欣)3g, bid，而術后繼續(xù)應用13日(曾出現腹瀉先兆)，發(fā)生嚴重球、桿菌比例失調，抗生素相關性腹瀉(antibiotic associated diarrhea,AAD)俗稱偽膜性腸炎或二重感染而死，分析為大量、長期濫用抗生素而引起。后由于無法舉證預防感染應用大量、長期、超廣譜抗生素的證據，而敗訴被索賠。2021/7/20 星期二23范例6濫用頭孢類抗生素致二重感染 AAD發(fā)病率因人群及抗生素差異而不同，一般在5%

17、25% 發(fā)病原因:(1)抗生素造成腸道菌群失調，使腸道生理性細菌明顯減少，多糖發(fā)酵成短鏈脂肪酸減少，未經發(fā)酵的多糖、有機酸、陽離子滯留腸道引起滲透性腹瀉。 (2)抗生素直接作用引起腸黏膜損害，腸上皮纖毛萎縮及細胞內酶活性降低，或與腸內膽汁結合使脂肪吸收減少，導致吸收障礙性腹瀉。 (3)抗生素抑制腸道正常菌群，使主要致病菌艱難梭狀芽孢桿菌產生腸毒素（毒素A）和細胞毒素（毒素B），毒素A破壞黏膜上皮細胞的cAMP系統使水和鹽分泌增加導致分泌性腹瀉，毒素B直接損傷腸壁細胞，引起炎癥、滲出性腹瀉。 (4)某些抗生素如紅霉素是胃動素受體的激動劑，可刺激胃竇和十二指腸收縮，引起腸蠕動改變，導致腹瀉、腸痙攣

18、。氨基糖苷類、多粘菌素、四環(huán)素、新霉素、桿菌肽等抗生素可直接引起腸黏膜損害、腸上皮纖毛萎縮、細胞內酶活性降低，導致吸收不良性腹瀉。2021/7/20 星期二24范例6濫用頭孢類抗生素致二重感染 研究顯示：第3代頭孢菌素+-內酰胺酶抑制劑與2代頭孢比較有顯著性差異。應用抗生素級別越高，AAD出現時間越早 為老年人選用抗生素：依據感染，能應用窄譜低級盡量不用高級、超廣譜；能不加-內酰胺酶不選加酶；能單一用藥盡量不聯合用藥；在用藥45天后注意大便性狀，必要時做便球/桿比例、大便涂片查找真菌。 AAD發(fā)生后抗真菌治療以口服足療程為主，但真菌腸炎同時合并尿路真菌感染者，建議靜滴治療。較長程用藥或聯合用藥

19、時，如泌尿或膽系感染、甚至混合感染，可同服腸道益生菌，利于腸黏膜屏障修復，保證腸道菌群的平衡，延遲或減少AAD的發(fā)生。 吳迪,沈可欣.中華醫(yī)院感染學雜志. 2007,17(5) :587. 周雪艷. 中國微生態(tài)學雜志, 2004,16(6) :376-377. Mcfarland LV.antibiotic-assciated diarrhea Dig dis,1998, 16 :292-307. 2021/7/20 星期二25范例7濫用抗凝血藥而引起下肢截癱北京一著名行業(yè)醫(yī)院骨科實施膝關節(jié)置換術，行腰部穿刺麻醉，術后2日發(fā)生下肢截癱，檢查手術、麻醉均未有問題，但腰椎L3-5有大量出血性血栓，

20、反復分析由于術前1周為預防手術血栓而靜滴肝素鈉導致凝血機制異常而致。后由無法舉證術前應用和說明書有提示謹慎應用，鑒定為醫(yī)療事故敗訴被索賠。 肝素鈉尚可引起血小板減少癥(HIT)，并可由HIT發(fā)展為血栓，甚至可在停藥后數周發(fā)生。美國FDA已于2006年12月提出警示。2021/7/20 星期二26范例8濫用坦洛新引起糾紛 北京一著名三甲醫(yī)院的心內科醫(yī)師，為降壓而應用坦洛新(坦索羅辛)治療高血壓病，結果引起糾紛，說明書提示其適應證為良性前列腺增生。女性患者無前列腺更非前列腺增生，發(fā)生投訴而無法舉證而敗訴。 坦洛新為選擇性腎上腺素能1受體阻斷劑，其中1受體又分為1A、1B、1C受體，1A受體主要分布

21、于前列腺、膀胱頸、尿道平滑肌，而1B主要分布于血管平滑肌，坦洛新主要選擇性阻斷泌尿道平滑肌上的1A受體，改善尿頻、殘尿和排尿困難等癥狀，而非降低血壓。醫(yī)生單憑經驗開藥而出現失誤。2021/7/20 星期二27案例9頭孢哌酮出現雙硫侖樣反應章丘市一醫(yī)院在治療肺炎中應用頭孢哌酮靜滴，出現嚴重面部潮紅、胸痛、腹痛、頭痛、四肢痙攣等“醉酒樣”反應，經搶救幸免致死。檢查原因發(fā)現在治療同時給予氫化可的松，分析由于氫化可的松注射液中含有乙醇，頭孢哌酮可抑制乙醛脫氫酶，使乙醇在體內經腎氫酶1氧化為乙醛后，不能繼續(xù)氧化分解，造成乙醛在體內蓄積而致“雙硫侖樣”反應。醫(yī)生對有害的相互作用不知曉。 2021/7/20

22、 星期二28案例9頭孢哌酮出現雙硫侖樣反應 進入體內的酒精需被代謝而排出，90%98%的乙醇在肝臟被氧化代謝，其過程約分為3步：(1)接受由腎臟輔酶、肝醇脫氫酶、乙醇脫氫酶的作用氧化為乙醛；(2)其后，乙醛在乙醛脫氫酶代謝繼續(xù)氧化為乙酸；(3)乙酸繼續(xù)氧化為二氧化碳和水。 但有些藥可抑制乙醛脫氫酶(Acetaldehyde dehydrogenase)活性，使乙醛代謝路徑受阻，導致中毒。在體內蓄積，出現眩暈、嗜睡、幻覺、全身潮紅、頭痛、嘔吐、血壓下降、呼吸抑制、驚厥、心功異常，甚至休克和死亡。稱為“戒酒硫樣反應”或“雙硫侖樣反應”，多在酒后1小時出現癥狀2021/7/20 星期二29案例9頭孢

23、哌酮出現雙硫侖樣反應 屬于乙醛脫氫酶抑制劑的藥品有許多：包括胰島素、華法林、硝酸甘油、氯丙嗪、苯海拉明、硝酸異山梨酯、甲苯磺丁脲；抗菌藥物有甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮、氯霉素、灰黃霉素、及具有甲硫四氮唑側鏈結構的頭孢哌酮、頭孢替安、頭孢替坦、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢米諾、頭孢孟多、頭孢呋辛、拉氧頭孢等抗生素，為避免雙硫侖樣反應，宜告戒患者在應用上述藥品時及停藥5日內禁酒。同時對含乙醇的注射劑如氫化可的松、氯霉素等也禁忌應用。 2021/7/20 星期二30案例10濫用脂肪乳導致死亡 2006年6月，四川省樂山醫(yī)院為一急性胰腺炎伴腫瘤患者為改善營養(yǎng)和提供熱量，靜滴脂肪乳，一次2

24、50ml(25g)，連續(xù)5日。導致脂肪代謝嚴重紊亂，而死亡。藥品說明書明確提示：對嚴重急性肝損傷、急性胰腺炎、脂質腎病、腦卒中、高脂血癥者禁用。 而醫(yī)師忽視提示：胰腺炎的發(fā)病與膽管阻塞、感染、高脂血癥有關，禁忌脂肪；其次，在說明書有禁忌證指標下應用，導致患者于術前死亡，被起訴。2021/7/20 星期二31在法治社會里，國家和社會如何對無辜受害者提供救濟補償？ 我國應立法建立藥品不良反應補償救濟制度，為降低ADR給當事人帶來的經濟損失或風險，我國亟待建立ADR研發(fā)與救濟機制。設立“中國藥品不良反應研發(fā)和救濟基金會”，由政府、制藥企業(yè)、福利單位合理的交納一定比例，且通過人大立法來確立我國的ADR

25、補償救濟制度才是治本之策。ADR補償救濟制度在迅速補償損害，降低各方無過錯當事人的經濟損失和風險。2021/7/20 星期二32為什么總是在上市很久才發(fā)現有嚴重的不良反應？ 1.在上市前的臨床研究中的病例太少 由于時間、經費或試驗樣本的要求，上市前的臨床研究(13期)樣本量僅為5001000例(1期2050例、2期100200例、3期300500例)，而偶見的低至1以下，罕見的甚至低至0.01以下，不良反應在小量人群中不會被發(fā)現。2.入選的病例太輕，有人為的條件,用藥時間又短。3.合并用藥少，合并用藥后的相互作用又變幻莫測-酶代謝。 西伐他汀+吉非羅齊，出現肌無力的致死性橫紋肌溶解的不良反應。

26、美國已有31例患者在服用后死亡，其中有12例報告中聯合使用了吉非羅齊。2001年8月8日德國拜耳公司公司緊急通知在全球范圍內暫停銷售所有劑量產品。4.研究不規(guī)范，報喜不報憂！如美國抗抑郁藥的毒性2021/7/20 星期二33為什么總是在上市很久才發(fā)現有嚴重的不良反應？表欲發(fā)現13例ADR需觀察的病例數(95%把握度)百分率 1例 2例 3例1/100 300 480 6501/1000 3000 4800 65001/2000 6000 9600 130001/10000 30000 48000 650002021/7/20 星期二34為什么總是在上市很久才發(fā)現有嚴重的不良反應？2021/7/

27、20 星期二35為什么總是在上市很久才發(fā)現有嚴重不良反應有致死的聯合用藥1.伊曲康唑+特非那定+紅霉素 17.地高辛+依曲康唑2.卡馬西平+地爾硫卓 18.地高辛+奎尼丁3.克拉霉素+麥角胺 19.布洛芬+鋰鹽4.環(huán)磷酰胺+吲哚美辛 20.甲氨蝶呤+復方磺胺甲惡唑5.依那普利+別嘌醇 21.美托洛爾+氟西汀6.洛伐他丁+吉非貝齊 22.硝苯地平+鎂鹽7.甲氨喋呤+萘普生 23.諾氟沙星+茶堿8.對乙酰氨基酚+華法林鈉 24.苯妥英鈉+胺碘酮9.胺碘酮+地高辛 25.苯妥英鈉+氯霉素10.卡馬西平+紅霉素 26.普萘洛爾+氟西汀11.西咪替丁+美沙酮 27.羅紅霉素+地高辛12.環(huán)丙沙星+茶堿

28、28.索他洛爾+地爾硫卓13.雷尼替丁+麻醉椒(Kava) 29.苯妥英鈉+西咪替丁14.環(huán)孢素+地爾硫卓 30.鏈霉素+泮庫溴銨15.地高辛+阿普唑侖 31.布洛芬+芬太尼16.地高辛+紅霉素 32.咪噠唑侖+舒芬太尼2021/7/20 星期二36發(fā)現有嚴重不良反應需要時間！需要代價！ 藥品有遲發(fā)反應，遲發(fā)反應常發(fā)生于用藥數月、數年乃至數十年后！甚至隔代。 如藥物的致畸、致癌、致基因突變作用。在上市后大量人群和長時間的應用(幾十年)后，才會被報道或發(fā)現副作用和不良反應，這種時滯現象是不足為奇的！ 非那西丁于1887年上市，至1959年才證實其有嚴重血液毒性，對其實施管制已在1974年，前后間

29、隔87年之久； 已烯雌酚可致女性陰道癌的危險性也經歷60年； 苯丙醇胺(PPA)復方制劑(康泰克)于1961年上市，時至2000年由美國耶魯大學進行的一項歷時5年有2千多例人群的大樣本、對照研究發(fā)現，其可使感冒者發(fā)生中風的幾率增加50；對用來減肥者可患中風危險的幾率增加了316倍。2021/7/20 星期二37為什么總是在上市很久才發(fā)現有嚴重的不良反應基因多態(tài) 基因組學為研究生物基因組和如何利用基因的一門科學，可以解決醫(yī)學、藥學、生物學和工業(yè)等領域的重大問題。 其中，遺傳因素、酶學、人類種族和個體差異對用藥有著重大的影響。近期研究表明,人類基因組中大約平均每300個堿基對中就有1個發(fā)生變異。人

30、類基因組中30億堿基對存在著大量的變異體, 這些變異體與藥物作用、療效和不良反應密切相關!2021/7/20 星期二38為什么總是在上市很久才發(fā)現有嚴重的不良反應基因多態(tài)2021/7/20 星期二39為什么總是在上市很久才發(fā)現有嚴重的不良反應基因多態(tài)2021/7/20 星期二40為什么總是在上市很久才發(fā)現有嚴重的不良反應基因多態(tài) 肝臟細胞色素P450(CYP)的基因(遺傳)多態(tài)性(Genetic polymorphisms)使藥物代謝存在著種族和個體差異，尤其是CYP2C19和2D6。目前分為四種表型：正常代謝型(extensive metabolizer， EM,占75-85%)活性缺乏型(

31、poor metabolizer, PM,占5-10%)超速代謝型(Ultrarapid metabolizer, UM,占1-10%)中間代謝型(Intermediate metabolizer ,IM,占10-15%)(此型介于EM與PM之間) 。 人群中有1%人群發(fā)生基因變異即可稱為基因多態(tài)性, 1%人群發(fā)生基因變異即為自然變異。2021/7/20 星期二41為什么總是在上市很久才發(fā)現有嚴重的不良反應基因多態(tài)2021/7/20 星期二42為什么總是在上市很久才發(fā)現有嚴重的不良反應基因多態(tài)1.缺乏乙?；D移酶-2缺乏代謝型(PM)者,異煙肼肝中毒增加2.CYP2D6的超代謝(UM)者,服用

32、可待因致嗎啡中毒而危及生命3.奧美拉唑在CYP2C19正常代謝型(EM)與PM患者的療效相差20%4.R-或S-華法林因代謝不同,既可能無效也可能致嚴重出血。5.阿司匹林在歐美國家兒童服用可出現雷椰綜合征(瑞氏綜合征)，表現為腦水腫，伴隨多器官的脂肪沉積，常在有感冒前軀癥狀210日后，突發(fā)頻繁嘔吐、頭痛、肝功能受損、意識障礙、甚至死亡。但國內兒童大量服用卻少見，仍作為退熱的一線用藥，有明顯的種族差異。6.中樞性鎮(zhèn)咳藥可待因須有CYP2D6參與，將其代謝成嗎啡才能發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，而510的高加索種白人缺乏此酶，因此，口服可待因對其無鎮(zhèn)痛作用。2021/7/20 星期二43為什么總是在上市很久才發(fā)現

33、有嚴重的不良反應基因多態(tài)2021/7/20 星期二44二.重大藥品不良事件歷史回顧國外部分：美國磺胺-二甘醇制劑 1937年 美國田納西洲公司一私人藥廠應用帶有甜味的二甘醇替代糖和乙醇以幫助磺胺溶解，當年就有大量腎功能衰竭的患者出現。二甘醇在體內氧化代謝為草酸，草酸分子中由兩個羧基直接相連，其酸性比其他二元酸都強,具有強腎毒性，造成草酸鈣結石、腎損傷和腎衰竭，導致358人發(fā)生腎功能衰竭，其中107例死亡。結果工廠倒閉，私人廠主自殺。史稱“磺胺酏”事件。2021/7/20 星期二45重大藥品不良事件歷史回顧沙利度胺 1963年 1957年德國梅瑞公司購買的格郁能藥廠研制專利藥沙利度胺，作為鎮(zhèn)靜藥

34、治療妊娠初期的惡心、嘔吐等，以商品名稱“反應?！?Kevodon)作為非處方藥銷售，先后有20多個國家應用。但以后陸續(xù)出現畸胎兒，在使用“反應停”前，德國“海豹胎”出生幾率為1/10萬，到了1961年，出生幾率已升至1/500，增加200倍。全球“海豹胎”總計有10016例，而致出生前死亡的約有7000例。史稱“反應?！笔录?。 梅瑞公司在上市7個月后在美國FDA申請注冊，負責審評專家是凱爾西醫(yī)生，她認為人為的證據多于試驗研究，要求提供對妊娠婦女無害證據(3代生殖毒性)。但公司未做動物試驗而未獲批準。如在美國上市，據專家保守估計還會有10000多例“海豹胎”出現！2021/7/20 星期二46

35、重大藥品不良事件歷史回顧己烯雌酚 1969年 1938年，英國Dodds公司合成了第一個非動物雌激素己烯雌酚，在19401970年為保胎和治療不孕癥而廣泛應用，僅在美國即有近1000萬例妊娠期婦女服用。1966年美國波士頓市婦科醫(yī)院在短時間內診斷8例患陰道癌1421歲的少女，比同世紀以來報道總數還多，其他醫(yī)院陸續(xù)也在5年間報道91例825歲少女陰道癌，其中49例明確母親在妊娠期為保胎服用過己烯雌酚，研究發(fā)現己烯雌酚可致子代女性陰道癌的危險比空白組增加132倍，時間經歷60年；1971年禁用于孕婦。但至今糾紛未盡仍在索賠中。最近，1例加拿大47歲婦女獲得索賠270萬歐元。2021/7/20 星期

36、二47重大藥品不良事件歷史回顧小柴胡湯 1972年 70年代初，日本津村天堂公司制成“津村小柴胡”顆粒，治療慢性肝炎，成為暢銷藥，在短短幾年內津村天堂公司成為世界矚目的制藥企業(yè)，財富積累走向顛峰，約占漢方藥銷售總額的25。在19901994年,日本厚生省對小柴胡湯改善肝功能障礙的作用給予認可，并納入國家藥局方，出現百萬患者爭先應用的盛況！但以后陸續(xù)有引起肺炎的報道，自1994年1月至1999年12月,總計報告發(fā)生188例間質性肺炎，其中22例死亡，1997年公司破產，2000年社長津村昭被判處有期徒刑年。 2021/7/20 星期二48 重大藥品不良事件歷史回顧青霉素/苯甲醇 1984年 鑒于

37、為減緩青霉素鉀鹽肌內注射所致的劇痛，添加苯甲醇作為溶媒以緩解疼痛，但多年后，全國發(fā)生注射部位臀大肌萎縮者約有1000萬例，無法恢復。與四環(huán)素族抗生素導致牙齒黃染一樣成為一帶人群的標記。2021/7/20 星期二49 重大藥品不良事件歷史回顧左旋咪唑/四咪唑 1986年 20世紀70年代末，病因未確腦炎病例急劇增加，直至1986年全國報道20000多例，估計受害人數超過上百萬例，成為神經內科的主要疾病，僅次于腦卒中。后歷經十余年系列流行病學研究，確定致病因素為左旋咪唑/四咪唑。2021/7/20 星期二50 重大藥品不良事件歷史回顧乙雙嗎啉 2002年 可導致骨髓造血細胞抑制，潛伏期長，一般為3

38、個月至15年，我國自1984年1992年 有相關性的白血病140例?；颊咭?050歲最多。其早在1985年被WHO禁用，2001年1月才被列為國家不良反應監(jiān)測中心第一期通報名單，2002年被停用。2021/7/20 星期二51 重大藥品不良事件歷史回顧關木通 2003年 龍膽瀉肝丸中的關木通含有馬兜鈴酸, 北京大學第一醫(yī)院、中日醫(yī)院收集治療國內第1例導致腎損傷者，其后陸續(xù)有100多例腎損傷患者入院治療。2003年3月新華網發(fā)布“龍膽瀉肝丸有導致尿毒癥”信息。4月SFDA取消關木通的藥用標準，以木通替代；8月又取消廣防己、青木香的藥用標準。其實最早報道為1964年；1993年比利時發(fā)現首例腎損傷

39、，部分婦女服用含廣防己的減肥藥“苗條丸”后出現腎功衰竭，稱為“中草藥腎病”，但未引起有關部門的重視。1999年、2000年6月，英美相繼停止含馬兜鈴酸的原料和成品，有70多種中藥被列入名單。2021/7/20 星期二52 重大藥品不良事件歷史回顧 亮菌甲素 2005年 齊二藥公司在68年后重蹈美國人所犯的錯誤,以一噸二甘醇(7000元/噸)替代丙二醇(14200元/噸)作助劑生產亮菌甲素注射劑，以次充好，圖財害命，重蹈美國磺胺-二甘醇事件后轍。導致廣州中山醫(yī)院感染科病人14例死亡，多人腎功能衰竭，工廠倒閉，投資人等18名人員被拘留，其中6位主要責任人被判處47年有期徒刑。 2021/7/20

40、星期二53 重大藥品不良事件歷史回顧2021/7/20 星期二54 重大藥品不良事件歷史回顧克林霉素磷酸酯 2006年 安徽華源制藥公司未經嚴格驗證擅自增加滅菌柜裝載量，由5層增至7層，滅菌溫度由10530分鐘降至1005分鐘、99.54分鐘、1044分鐘或1分鐘不等，導致染菌。導致生產出的不合格產品所致全國16個省市93例嚴重反應和11例死亡的藥品不良事件;結果公司倒閉，400多人圍聚大院。 “欣弗事件”涉及全國16個省市，2006年10月31日夜，因事件被免職的公司法人前總經理裘祖貽在公司大院里心事重重俳徊14天后，隨“欣弗”而去！2021/7/20 星期二55 重大藥品不良事件歷史回顧人

41、免疫白蛋白 2007年 廣東佰易公司利用有問題血漿制造假人免疫球白蛋白，并非法收集40噸有染丙種肝炎病毒的血漿。 吉林省18家醫(yī)院使用冒充為北京天壇生物制品有限公司和德國貝林格海姆公司生產的人血白蛋白，在36次抽樣檢查中，7個批次出問題，經鑒定7個贗本中白蛋白含量為零。分析樣品中含有聚山梨醇80(吐溫80)，黃色外觀中與蛋白相似。2021/7/20 星期二56 重大藥品不良事件歷史回顧甲氨蝶呤 2007年6月 5月7日以來，對急性白血病和干細胞移植者應用甲氨蝶呤+地塞米松磷酸鈉+阿糖胞苷注射進行排異，陸續(xù)出現下肢疼痛、下肢麻木、大小便失禁，脊髓馬尾神經以下癱瘓, 在北京、廣東、上海、河北的人民

42、、協和、中日友好、道培醫(yī)院等出現23例患者，已證實生產線污染了長春新堿，懷疑為生產線未徹底沖洗？后者的主要毒性在神經系統，表現為腰痛、四肢麻木、跟腱反應消失、腦神經麻痹等。且不能鞘內注射！上海十二藥廠已被吊銷生產許可證，3人被拘留，每例索賠3060萬元，索賠總計大約2億元人民幣。2021/7/20 星期二57 重大藥品不良事件歷史回顧 肝素鈉注射劑 2008年3月 2月11日，國家藥監(jiān)局接到美國FDA通報，稱美國百特公司生產的“肝素鈉”引起過敏性休克和患者死亡，其原料源于江蘇常州凱普生化有限公司。據查此公司系由美國SPL公司和常州天普公司于1999年組建的外商投資企業(yè)，屬于非藥品生產企業(yè)不受S

43、FDA監(jiān)管，法人為美國人。常州凱普公司肝素鈉的生產工藝源于美國SPL公司，產品標準按照美國藥典及美國百特公司要求執(zhí)行。肝素鈉原料直供美國SPL公司，并由SPL公司提供給美國百特公司，用于生產肝素鈉注射液。 美國FDA于2004年8月確認常州凱普公司為美國SPL公司肝素鈉原料生產廠，為美國百特公司生產肝素鈉注射液供應原料。但目前查出原料混有多硫酸軟骨素(類肝素)！2021/7/20 星期二58重大藥品不良事件歷史回顧 據美國FDA統計,自2007年12月至2008年2月,發(fā)生近期群體高發(fā)的過敏事件785例報告,91例死亡(60%為過敏性休克)，其中與肝素相關的死亡46例,直接相關死亡19例。 F

44、DA同時發(fā)現，自2008年2月25日召回“肝素鈉”后，全國因應用肝素鈉而致死的病例又降至2007年的水平。 美國檢測多硫酸軟骨素的含量為0.3%；多硫酸軟骨素(硫酸化多糖)為非天然產物；多硫酸軟骨素直接活化血漿接觸系統，出現心動過速、面部水腫、低血壓、超敏反應。2021/7/20 星期二59重大藥品不良事件歷史回顧人免疫球蛋白注射劑 2008年6月 6月1日，江西南昌大學第二附屬醫(yī)院報告：稱江西博雅生物制藥有限公司(屬國泰君安集團)生產的5%人免疫球蛋白注射劑(博雅,生產批號20070514，每支2.5g)，于5月2227日在就診患者靜脈注射應用后發(fā)生例死亡，多數未患有嚴重和危重疾病。經查此批

45、號總計有9575支，使用3192支，封存6383支。引起國家藥監(jiān)局高度重視，目前，原因在調查中，發(fā)現樣品異常,公安部正介入調查。2021/7/20 星期二60重大藥品不良事件歷史回顧 刺五加注射劑 2008年10月 2008年10月6日，國家食品藥品監(jiān)督管理局接到云南省食品藥品監(jiān)督管理局報告，云南省紅河州6例患者使用標示為黑龍江省完達山制藥廠生產的兩批刺五加注射液(批號：2007122721、2007121511，規(guī)格：100ml/瓶)出現嚴重不良反應，其中有3例死亡。為保障公眾健康，衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)督管理局聯合發(fā)出緊急通知，暫停銷售使用標示為黑龍江省完達山制藥廠(黑龍江省完達山藥業(yè)股份

46、有限公司)生產的刺五加注射液。 茵梔黃注射液封存。2021/7/20 星期二61 治病的藥品怎么了？近10年來藥源性事件不斷,引起公眾、新聞媒體極大關注:1998年西沙必利(普瑞博思)事件-扭轉型心律失常2000年苯丙醇胺(PPA)事件-中風2001年西伐他汀(拜斯亭)事件-橫紋肌溶解和死亡 2001年馬兜鈴酸(關木通等)事件-腎毒性2004年羅非昔布(萬絡)事件-心血管事件2005年雌激素(口服避孕藥)事件-子宮、宮頸腫瘤2006年加替沙星(天坤)事件-血糖異常、糖尿病 2006年亮菌甲素注射液事件-助劑中毒死亡2006年魚腥草素(鈉)注射液事件-過敏反應2006年克林霉素磷酸酯注射液 (欣

47、弗)事件-染菌2006年鹽酸曲馬多事件-藥品依賴性2021/7/20 星期二62 治病的藥品怎么了？2007年甲氨蝶呤召回事件馬尾神經以下癱瘓2007年培高利特(協良行)召回事件心臟瓣膜病2007年替加色羅(澤馬可)召回事件心血管不良事件(中風)2007年含釓造影劑(馬格維顯)問題腎源性纖維化皮膚病(NFD)2007年美國14種小兒抗感冒止咳藥撤市死亡事件2007年硫酸普羅寧(凱西萊)事件過敏2007年胸腺肽注射液事件過敏2008年美國百特公司肝素鈉注射劑召回事件過敏性休克和死亡2008年江西人免疫球蛋白事件例死亡2008年海南刺五加注射液事件3例死亡2008年福建發(fā)生浙江巨能葡萄糖注射液12

48、例兒童發(fā)熱寒戰(zhàn) 尚有N個未知ADE在威脅！2021/7/20 星期二63 治病的藥品怎么了？主管部門不作為，藥物上市后的再評價工作薄弱,迄今沒有ADE預警機制，大規(guī)模、多中心臨床評價太少;新藥在我國上市晚;仿制多，使用少;種族差異醫(yī)務人員對藥品不良反應觀察不認真,尤其是新藥;生產、經營企業(yè)及使用單位,對不良反應認識不足;某些單位還存在著壓制不報現象,尤對重大事件;迄今,在國家藥品不良反應數據庫中,缺乏新的或嚴重事例,故難以提出全球性的警示。2021/7/20 星期二64 當代藥品不良反應事件的特點 發(fā)生率越來越多, 受害人越來越廣, 淘汰率越來越高, 機制越來越復雜, 損失越來越嚴重。2021

49、/7/20 星期二65 三.近期藥品不良事件通報羅格列酮與2型糖尿病女性骨折危險相關 美國FDA和葛蘭素史克公司(GSK)通報了一項隨機、雙盲、平行分組的臨床研究(ADOPT)的結果。研究納入4360例近期診斷為2型糖尿病者,這些患者接受46年的隨訪,主要終點是比較羅格列酮相對二甲雙胍及格列本脲的血糖控制效果。 研究結果表明羅格列酮的有效性顯著高于二甲雙胍或格列本脲,但接受羅格列酮治療的女性患者中,肱骨(羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲組的每100患者/年的發(fā)生率分別為0.23、0、0例)、手(發(fā)生率分別為0.37、0.21、0.06例)或足(發(fā)生率分別為1.01、0.36、0.25例)骨折的發(fā)生

50、率顯著高于二甲雙胍組或格列本脲組。2021/7/20 星期二66 近期藥品不良事件通報 羅格列酮的安全性受到警告 2007年5月21日N Engl J Med在線發(fā)表了美國Cleveland Clinic的Nissen教授等的“羅格列酮(文迪雅)可增加心肌梗死和心血管死亡的危險性” Meta分析重要文章;共納入42個RCT15560例平均年齡56歲、隨訪至少24周口服羅格列酮的MD患者;對照組12283例服用安慰劑或其他口服降糖藥; 結果用藥組發(fā)生心梗86例,心源性死亡39例;對照組分別為72例和22例,心梗OR比為1.43;心源性死亡OR比為1.64。2021/7/20 星期二67 近期藥品

51、不良事件通報 第三代口服避孕藥的致血栓危險 美國消費者協會呼吁美國FDA立即禁止含孕激素第3代口服避孕藥的使用,這些藥物使用者每10萬/年中發(fā)生30例靜脈血栓,較第2代口服避孕藥每10萬人/年中發(fā)生15例,增加了1倍(另一統計為1.52.4倍),所有第3代口服避孕藥均含有去氧孕烯;而第2代口服避孕藥所含孕激素為炔諾孕酮、左炔諾孕酮或屈螺酮;(美國僅2005,112006,10,就有750萬張?zhí)幏?; 消費者協會另一警告性報告指出,新西蘭婦女服用含左炔諾孕酮口服避孕藥發(fā)生肺栓塞者,與不用藥者之比為5.1:1,而服用含去氧孕烯口服避孕藥者與不用藥者發(fā)生肺栓塞死亡危險性之比為14.9:1; 此外,含

52、炔雌醇與屈螺酮的口服避孕藥可能升高血鉀;而含炔雌醇與諾孕曲明透皮避孕藥也有增加血栓的危險,故也列入消協禁用名單。 2021/7/20 星期二68 近期藥品不良事件通報 米非司酮引起生殖器官破裂 據美國FDA和The Ammals of Pharmacothrapy(2006年)報告，對收集4年607例應用米非司酮所致的不良反應進行分析：包括出血、菌血癥、膿毒癥、敗血癥引起的死亡，其他有嚴重出血、感染、流產失敗、流產失敗后出生的胎兒畸形等。 國內中國婦幼保健(2005年)報告的185例ADR中，排序前3位的是出血(141例，76.2%)、子宮損傷(輸卵管妊娠破裂、子宮損傷、后穹窿破裂、子宮不全破

53、裂、子宮粘連等19例，10.2%)、過敏(14例，7.5%)。 其他的不良反應有腹瀉、惡心、嘔吐、眩暈、疲乏、腹痛、精神狂躁、抽搐、心律失常、肝病、急性腎小球腎炎、輸卵管膿腫、高熱、手足麻木、尿失禁等。2021/7/20 星期二69 近期藥品不良事件通報 米非司酮引起生殖器官破裂 其中出血最長時間為52日，與變化性壞死和絨毛滋養(yǎng)細胞或腦黏膜組織存在有關。此外，米非司酮通過CYP3A4代謝，與利福平、腎上腺皮質激素、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、灰黃霉素、非甾體抗炎藥不宜聯合應用。 最新的報告指出，使用米非司酮進行藥物流產后有膿血癥和血液感染的風險。4例死亡病例中有2例與梭狀芽胞桿菌感染相關，這

54、是一種在分娩或藥物流產后極為罕見的可產生致命毒素的細菌。2021/7/20 星期二70 近期藥品不良事件通報加替沙星導致血糖異常而被撤出市場 最近加拿大衛(wèi)生部門也向糖尿病患者提出忠告：避免使用加替沙星。迄今為止，已有至少388例血糖失去控制的報道，其中159例因此而住院，20例死亡。2006年5月，美國BMS公司宣布停止生產，并從美國和加拿大撤市。 一項研究在6年來，共收集到環(huán)丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星和莫西沙星4種喹諾酮藥有關血糖異常的報告568例，其中80與使用加替沙星有關，而加替沙星的處方量僅為6.6，即每1000萬張加替沙星的處方中有477例發(fā)生血糖異常，而其他三種氟喹諾酮類藥物每1

55、000萬張?zhí)幏街胁庞?例。研究人員發(fā)現，這些發(fā)生低血糖的患者大多為服用口服降糖藥的老年糖尿病患者，而發(fā)生高血糖的患者也是老年人，但均不是糖尿病患者。 2021/7/20 星期二71 近期藥品不良事件通報加替沙星導致血糖異常而被撤出市場 第2個報告共470例,平均77歲, 服用加替沙星和其他抗菌藥物, 療程30天,結果加替沙星組發(fā)生高血糖的調整后相對危險性RR為16.7(95%CI為10.426.8),即加替沙星組因致高血糖需緊急診治或住院者,是頭孢菌素、大環(huán)內酯類抗生素的1317倍。2021/7/20 星期二72 近期藥品不良事件通報 氟喹諾酮類抗菌藥物導致跟腱斷裂 部分喹諾酮類藥等可致跟腱炎

56、癥和跟腱斷裂，約半數為雙側，如聯合應用腎上腺皮質激素更為危險因素，嚴重者可致跟腱斷裂。其可能與肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死有關。止于1998年，法國藥品監(jiān)察局已報道了近千例氟喹諾酮類藥所致的跟腱炎。2021/7/20 星期二73 近期藥品不良事件通報氟喹諾酮類抗菌藥物導致跟腱斷裂 最近英國Van der Linden等以人群為基礎的病例對照方法研究1988 1998年至少有18個月病史的、首次跟腱斷裂的患者,隨機對照5000例,結果,確定為跟腱斷裂者1367例,修正后的危險性如下: 用藥時間:最近應用者(01月)的OR為4.3(CI 2.47.8);較近期用者(26月)OR為2.4 (CI1

57、.53.7);曾經用過者 OR為1.4 (CI 0.92.1); 年齡:患者組6079歲OR為6.4 (CI3.013.7);80歲OR為20.4 (CI 6 90.1); 60歲OR為1.8 (CI為1.03.5); 并用藥物:與同服皮質激素并用者OR為17.518.4 ; 結論:6079歲的人群危險性為2.2%;80歲人群危險性為6.3%Arch intern Med 2003;163:180118072021/7/20 星期二74 近期藥品不良事件通報 抗震顫麻痹藥培高利特致心臟瓣膜病 2007年3月29日美國FDA發(fā)表公告：同意將美國禮萊公司的代理商Valant申請將培高利特撤市。截止

58、于2006年12月31日，全球總計發(fā)生心臟瓣膜病(VHD)272例。另依據澳大利亞藥品不良反應公報2004年第4期報告，應用培高利特(Pergolide,協良行)治療可引起VHD。 培高利特是一種多巴胺D2受體激動劑和麥角衍生物，作為帕金森病的輔助藥。最近，臨床證據顯示，在應用培高利特治療的78例帕金森病者中，26例(33)發(fā)生VHD，而未接受此藥治療的18例病人中無例發(fā)生。培高利特組病人平均累積用藥量為3000g，平均用藥時間為18個月。2021/7/20 星期二75 近期藥品不良事件通報抗震顫麻痹藥培高利特致心臟瓣膜病 趨勢分析發(fā)現：最常受累的瓣膜為二尖瓣，主動脈瓣和三尖瓣較少受累。瓣膜受

59、累程度與累積用量相關。培高利特組病人的平均收縮期肺動脈壓亦顯著高于對照組(P=0.02)。相關性VHD主要表現為心臟瓣膜的纖維限制性損害，致瓣膜反流。其實，早在1999年，比利時就曾有過VHD報道。相關性心瓣膜病和麥角衍生物(包括培高利特)相關性VHD，均歸因于-羥色胺水平的增高。 澳大利亞藥物不良反應委員會(ADRAC)認為，在應用培高利特前應告知病人存在致VHD的危險，對病人進行包括病史在內的臨床心血管檢查。在用藥過程中，應定期隨訪病人，若在心前區(qū)聞及雜音，應行超聲心動。 目前，世界各國對此反應不一，我國、美國、韓國、以色列、巴林已經撤市；加拿大、澳大利亞正修改說明書；英國、歐盟審議中。2

60、021/7/20 星期二76 近期藥品不良事件通報促紅素致純紅再障 人促紅素(EPO)在慢性腎病和非腎病所致貧血的治療中起重要作用。但由其引起的純紅細胞再生障礙性貧血(PRCA，純紅再障)的報道有所增加。需長期輸血維持。所以要警惕促紅素發(fā)生純紅再障的可能。 1993年報道首例促紅素引起純紅再障后，促紅素引起純紅再障的病例報道逐漸增加，2002年2月新英格蘭醫(yī)學雜志、路透社都對促紅素引起純紅再障情況進行報道。從發(fā)生的地域來看，促紅素引起純紅再障多數發(fā)生在歐洲，在美國出現較少。從純紅再障事件發(fā)生時間上來看，1998年前僅4例，1998年后至2002年5月已增至108例,2007年FDA已報道506